腸淋巴液在腸道缺血再灌注后器官損傷中的作用

楊秀紅綜述，郭繼忠審校

（1.河北省張家口市人口和計(jì)劃生育委員會(huì)辦公室 075000；2.河北省張家口市醫(yī)學(xué)會(huì)技術(shù)站 075000）

腸道是人體最大的細(xì)菌庫。生理狀態(tài)下，完好的腸黏膜屏障以及免疫功能保障了腸道細(xì)菌不會(huì)對機(jī)體產(chǎn)生不良的影響。由于腸道微血管含有非常豐富的腎上腺素能受體，就使得腸道成為繼創(chuàng)傷、燒傷、失血、感染等嚴(yán)重致病因素作用于機(jī)體后首先出現(xiàn)缺血的器官之一，也成為最易發(fā)生缺血性損傷的器官之一。隨著液體復(fù)蘇的實(shí)施以及血管活性藥物的應(yīng)用，腸道的低灌注狀態(tài)得以糾正，但受液體復(fù)蘇時(shí)間與時(shí)機(jī)、復(fù)蘇液體量與質(zhì)等因素的影響，經(jīng)常發(fā)生腸缺血再灌注損傷（intestinal ischemia／reperfusion injury，IIRI）。缺血性損傷以及IIRI就成為腸源性細(xì)菌和內(nèi)毒素移位（bacteria／endotoxin translocation，BET）導(dǎo)致多器官損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1]。

目前的研究表明，腸源性BET的途徑主要涉及門靜脈途徑與腸淋巴途徑。由于微淋巴管開放連接多和吸收大分子物質(zhì)的結(jié)構(gòu)功能特點(diǎn)，決定了腸淋巴液途徑比門靜脈途徑在IIRI引起多器官損傷的發(fā)病學(xué)中具有更為重要的作用，腸淋巴液回流也受到廣泛的關(guān)注[2]。眾多學(xué)者也從失控的炎性反應(yīng)、氧自由基損傷、鈣超載、白細(xì)胞黏附等方面研究了IIRI引起多器官損傷的發(fā)病機(jī)制，為多器官損傷的防治提供了實(shí)驗(yàn)資料[3]。本文重點(diǎn)綜述腸淋巴液回流在IIRI后器官損傷中的作用。

1 腸淋巴管結(jié)扎減輕腸缺血再灌注后器官損傷的實(shí)驗(yàn)研究

大量研究表明，應(yīng)用腸淋巴管結(jié)扎技術(shù)阻斷失血性休克大鼠的腸淋巴液回流至全身，可減少細(xì)菌、內(nèi)毒素經(jīng)腸淋巴途徑的移位[4]，降低炎性反應(yīng)，減少自由基損傷，減輕遠(yuǎn)隔器官肺、腎、心、肝的損傷[5-7]；在這一模型上，既有腸缺血存在，也伴隨著再灌注過程，結(jié)果表明腸淋巴液在失血性休克后的器官損傷中發(fā)揮重要作用。同樣的研究在不同動(dòng)物的腸缺血再灌注模型上得到了證實(shí)。

Cavriani等[8]首先在夾閉大鼠腸系膜上動(dòng)脈45min、開夾再灌注2h的腸缺血再灌注模型上觀察到，淋巴管結(jié)扎顯著降低了中性粒細(xì)胞在肺組織的扣押，降低了微血管通透性，減輕器官損傷，而血清中腫瘤壞死因子（TNF）-α的含量幾乎檢測不到，提示腸淋巴途徑是IIRI導(dǎo)致肺及內(nèi)臟損傷的一個(gè)基本途徑。Badami等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腸淋巴管結(jié)扎可顯著提高腸缺血再灌注大鼠的平均動(dòng)脈血壓，提高24h的存活率，降低了血漿以及肝組織誘生型一氧化氮合酶（iNOS）的水平；Cox等[10]在犬腸缺血1h、再灌注3h模型上的進(jìn)一步的研究表明，腸淋巴管結(jié)扎可降低該模型動(dòng)物的心肌含水量、髓過氧化物酶（MPO）活性、過氧化產(chǎn)物含量，改善心肌收縮功能；何桂珍等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，腸淋巴干結(jié)扎使IIRI大鼠腸源性細(xì)菌移位率從40%降低至20%，同時(shí)減少了血中內(nèi)毒素、D-乳酸與二胺氧化酶水平，但對腸組織形態(tài)無明顯作用；進(jìn)一步的研究表明，腸淋巴干結(jié)扎顯著降低IIRI大鼠Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞凋亡數(shù)量，降低了肺組織MPO活性及一氧化氮（NO）與一氧化氮合酶（NOS）的活性，減輕炎性反應(yīng)[12]。這些研究均表明，在IIRI導(dǎo)致多器官損傷的發(fā)病學(xué)中，腸淋巴機(jī)制值得關(guān)注；也進(jìn)一步揭示，腸道不僅是多器官功能障礙綜合征（MODS）及多器官功能衰竭（MOF）的靶器官，更是啟動(dòng)者[2]。

2 腸淋巴再灌注加重腸缺血再灌注后器官損傷的實(shí)驗(yàn)研究

由于腸淋巴管與腸系膜上動(dòng)脈并行，且二者非常接近，加之腸淋巴管幾乎透明，所以在以往有關(guān)腸缺血再灌注模型的研究中，經(jīng)常忽略關(guān)注腸淋巴管的作用。張春暉等[13]的研究以“腸缺血-再灌注”概念為基礎(chǔ)，把“夾閉腸系膜淋巴管阻斷淋巴液回流1h，再行淋巴液灌注”稱為“腸系膜淋巴再灌注”或“腸淋巴再灌注”（mesenteric lymph reperfusion，MLR），提出了MLR的新概念，并進(jìn)一步觀察了MLR在IIRI后器官損傷中的作用。

研究發(fā)現(xiàn)，同時(shí)夾閉腸系膜上動(dòng)脈及腸淋巴管1h、血液及淋巴液再灌注2h的大鼠，血壓降低程度、反映器官功能的血清生化指標(biāo)（AST、ALT、BUN、Cre、LDH-1和CK-MB）增高程度及肺、肝、心、腎、腦組織結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)損傷諸方面，均較單純夾閉腸系膜上動(dòng)脈1h后再灌注的大鼠嚴(yán)重，而單純夾閉腸淋巴管1h、開夾后再灌注2h以及假手術(shù)組大鼠的肺、肝、心、腎、腦組織結(jié)構(gòu)基本正常，研究結(jié)果提示，MLR可促進(jìn)IIRI及各重要器官功能障礙[13-14]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，MLR加重IIRI大鼠器官損傷的作用機(jī)制涉及NO合成釋放增多帶來的炎性反應(yīng)增強(qiáng)、自由基損傷、組織細(xì)胞膜泵活性降低、細(xì)胞間黏附分子（ICAM）以及晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）增多等因素有關(guān)[15-17]。近期，楊麗娜等[18]應(yīng)用鱟試劑動(dòng)態(tài)濁度法檢測血漿及組織內(nèi)毒素的含量，發(fā)現(xiàn)MLR加劇IIRI后器官損傷的作用機(jī)制與內(nèi)毒素經(jīng)腸淋巴途徑移位、激活內(nèi)毒素增敏系統(tǒng)脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）／脂多糖受體（CD14）、促進(jìn)炎癥介質(zhì)TNF-α釋放從而加重炎性反應(yīng)有關(guān)。這部分研究結(jié)果進(jìn)一步表明，腸淋巴液回流在IIRI導(dǎo)致的器官損傷中具有重要作用；同時(shí)，也提示在防治腸缺血再灌注的臨床實(shí)踐中，要充分考慮腸淋巴液的作用，在臨床可能引起IIRI的諸多治療中，要防止淋巴管擠壓及其隨后的再灌注，對預(yù)防IIRI導(dǎo)致遠(yuǎn)隔器官的損傷、提高治愈率可能是有效途徑之一。

3 腸缺血再灌注后腸淋巴液成分分析的實(shí)驗(yàn)研究

上述研究表明，腸淋巴液在IIRI導(dǎo)致的器官損傷中發(fā)揮重要作用，但其中發(fā)揮具體作用的成分如何？值得關(guān)注。何桂珍的課題組應(yīng)用多種技術(shù)檢測了引流至體外的腸淋巴液（時(shí)間為夾閉腸系膜上動(dòng)脈60min后復(fù)灌120min，共計(jì)180min）中的一系列物質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸缺血再灌注組大鼠腸淋巴液中內(nèi)毒素、趨化因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2（MIP-2）、高遷移率族蛋白1（HMGB1）、TNF-α、IL-1β、IL-6、可溶性ICAM-1以及Toll樣受體4（TLR4）均顯著高于對照組大鼠，同時(shí)血清也有相同變化[19-20]。這些結(jié)果表明，腸淋巴液中高濃度的內(nèi)毒素以及這一系列炎癥介質(zhì)可能是IIRI導(dǎo)致遠(yuǎn)隔器官損傷的重要機(jī)制；這也從另一側(cè)面證實(shí)了腸淋巴管結(jié)扎減輕IIRI后器官損傷的機(jī)制與減少腸淋巴液中這些毒性物質(zhì)以及炎癥介質(zhì)的回流有關(guān)，具體精確的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，腸淋巴液回流是IIRI導(dǎo)致多器官損傷的重要促進(jìn)因素，其發(fā)病機(jī)制涉及炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、中性粒細(xì)胞等多種因素以及通過腸淋巴液轉(zhuǎn)運(yùn)的毒性物質(zhì)，詳細(xì)的機(jī)制有待進(jìn)一步闡明，這對于IIRI后器官損傷的防治具有重要的實(shí)踐意義。目前，針對腸淋巴液回流進(jìn)行危重病干預(yù)的措施主要有腸淋巴管結(jié)扎、腸淋巴液引流等技術(shù)，但這些技術(shù)在臨床上應(yīng)用尚有一定的局限性，因此，應(yīng)進(jìn)一步探尋更為方便、有效的干預(yù)措施，以便研究成果盡快轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床。

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