2型糖尿病與胰腺癌的關(guān)系*

侯麗娜，劉東慧，劉美曉，陳志宏(承德醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室，河北承德 067000)

綜述講座

2型糖尿病與胰腺癌的關(guān)系*

侯麗娜，劉東慧，劉美曉，陳志宏△
(承德醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)教研室，河北承德 067000)

2型糖尿病;胰腺癌;胰島素抵抗

近年來，2型糖尿病和惡性腫瘤的發(fā)病率逐年增加，并且2型糖尿病與惡性腫瘤同時(shí)發(fā)病的人數(shù)也在不斷增加，嚴(yán)重危及患者生命。研究表明，2型糖尿病是惡性腫瘤的高危因素，糖尿病可增加惡性腫瘤的發(fā)病率[1]。糖尿病與人類常見的惡性腫瘤，如結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌等都有一定的關(guān)聯(lián)[2]。糖尿病導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)病率增加的確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，主要認(rèn)為與高血糖本身及胰島素抵抗等有關(guān)，而且多數(shù)研究集中于2型糖尿病與消化系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系[3]。

關(guān)于2型糖尿病與胰腺癌的關(guān)系，目前存在兩種觀點(diǎn):一種是以Fisher等[4]為代表的，認(rèn)為2型糖尿病增加了胰腺癌的患病危險(xiǎn);另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為，糖尿病可能是胰腺癌的首發(fā)癥狀，或是胰腺癌的后果之一。最新研究顯示，胰腺癌自發(fā)生至腫瘤形成需要大約10年的時(shí)間。因此，糖尿病是胰腺癌的危險(xiǎn)因素還是胰腺癌的臨床表現(xiàn)之一，目前尚不清楚。本文對(duì)2型糖尿病與胰腺癌的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 胰腺癌的發(fā)病因素

胰腺癌主要指胰外分泌腺腺癌，是胰腺惡性腫瘤中最常見的一種，約占消化道惡性腫瘤的8%-10%。胰腺癌起病隱匿，病情進(jìn)展快，惡性程度高，5年生存率低于1%，中位生存期6個(gè)月左右[5]。胰腺癌的早期癥狀缺乏非特異性，一旦出現(xiàn)已屬后期，其高危因素包括老年人、慢性胰腺炎、吸煙、糖尿病、高熱量、高膽固醇及肉食攝取者、家族性癌癥綜合征等。

1.1 吸煙 吸煙已明確與胰腺癌有關(guān)，胰腺癌是除肺外與吸煙有關(guān)的第二種最常見的惡性腫瘤。吸煙的人群胰腺癌發(fā)病機(jī)會(huì)比不吸煙者高2-3倍，且與每日吸煙量成正比[6]。其中，尼古丁可能是主要的誘發(fā)因素[7]。

1.2 飲食 胰腺癌的發(fā)生與飲食習(xí)慣有關(guān)，一些以非肉食為主的國(guó)家和地區(qū)，胰腺癌的發(fā)病率低于歐美國(guó)家。飲食中脂肪、油脂、糖、動(dòng)物蛋白含量高的人群胰腺癌的發(fā)生率較高，而飲食中新鮮水果、蔬菜、橄欖油較多的正好相反[8]。肥胖亦與胰腺癌有關(guān)，特別是美國(guó)女性肥胖人群，提示肥胖是胰腺癌潛在的危險(xiǎn)因素[9]。大量飲用咖啡可能增加胰腺癌的發(fā)病率，但研究結(jié)果尚有爭(zhēng)議[6，8，10]。

1.3 慢性胰腺炎 關(guān)于慢性胰腺炎與胰腺癌的關(guān)系，目前的研究發(fā)現(xiàn)尚不一致。多數(shù)人認(rèn)為，慢性胰腺炎是胰腺癌的致病因素，因慢性胰腺炎治療困難且有癌變危險(xiǎn)[11],Etemad等[12]甚至建議對(duì)50歲以上的慢性胰腺炎患者進(jìn)行預(yù)防性胰腺切除術(shù)。但Karlson[13]和Andrén-Sandberg[14]的研究認(rèn)為，已確診10年以上的慢性胰腺炎并不會(huì)增加發(fā)生胰腺癌的幾率。

1.4 糖尿病 近年來的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，血糖代謝異常是胰腺癌的重要病因[15]。尤其是老年胰島素依賴性糖尿病患者，需警惕胰腺癌的發(fā)生。

1.5 遺傳因素 Banke等[16]認(rèn)為，遺傳性胰腺癌(或稱家族性胰腺癌)約占胰腺癌總數(shù)的10%。有些家族性癌癥綜合征可能并發(fā)胰腺癌，如遺傳性非息肉性腸癌(HNPCC)、遺傳性乳房卵巢腫瘤綜合征(BACA2)、遺傳性胰腺炎、Peutzjeghers綜合征、家族性非典型性多發(fā)畸胎瘤(FAMMM)，并有相關(guān)染色體基因證實(shí)[17]。

1.6 其它 (1)環(huán)境因素:長(zhǎng)期接觸化學(xué)品的人易患胰腺癌，如苯化合物、染色劑和相關(guān)汽油產(chǎn)品等[18]。(2)幽門螺旋桿菌:Stolzenberg-Soiomon等[19]認(rèn)為，胰腺癌的發(fā)生可能與幽門螺旋桿菌有關(guān)。(3)雌激素:Kreiger等[20]通過對(duì)女性胰腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，雌激素可能與胰腺癌有關(guān)。

2 2型糖尿病胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制

大約80%的急性肺血栓栓塞癥(APTE)患者存在不同程度的肺動(dòng)脈高壓[2]，其中肺動(dòng)脈收縮壓(pulmonary artery systolic pressure，PASP)常于發(fā)生栓塞后30分鐘內(nèi)急劇增高，于1-2小時(shí)達(dá)到峰值，而肺動(dòng)脈平均壓(mean pulmonary artery pressure,mPAP)增高并不明顯，常為25mmHg-30mmHg(1mmHg=0.133kPa)。其發(fā)生機(jī)制[3-5］主要包括以下三個(gè)方面:①機(jī)械阻塞:肺動(dòng)脈的機(jī)械性阻塞引起解剖學(xué)肺血管床的減少,肺血管阻力增大,是栓塞后發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變最主要、最直接的影響因素，是形成肺動(dòng)脈高壓的基礎(chǔ)。②體液因素:當(dāng)血栓栓子形成并在血管內(nèi)移動(dòng)時(shí)，由于血栓中及其表面吸附的血小板與栓子中的纖維蛋白相互作用，血小板被激活而釋放出血栓素(TXA2)、5羥色胺(5-HT)等血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈產(chǎn)生廣泛而強(qiáng)烈的收縮，致使肺循環(huán)阻力在栓子機(jī)械阻塞的基礎(chǔ)上迅速而強(qiáng)烈地升高，這種作用可能是栓塞早期(1小時(shí)內(nèi))引起患者猝死的主要原因之一。同時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞在血栓所產(chǎn)生的機(jī)械和化學(xué)因子作用下所釋放的、具有強(qiáng)烈縮血管作用的血管內(nèi)皮素也參與肺動(dòng)脈收縮。③神經(jīng)因素:血栓栓子所產(chǎn)生的機(jī)械刺激，作用于肺動(dòng)脈內(nèi)壓力感受器，可引起反射性肺血管收縮。上述因素的綜合作用，最終導(dǎo)致肺血管阻力增大、肺動(dòng)脈壓升高。肺動(dòng)脈壓迅速升高，導(dǎo)致右心室后負(fù)荷突然增加，右心室擴(kuò)張、室壁張力增高和功能紊亂引起右心衰竭。其中右心室擴(kuò)張會(huì)引起室間隔左移，使得左心室舒張末期容積減少和充盈減少，加之肺循環(huán)阻塞，使得血液不能順利通過肺循環(huán)進(jìn)人左心，導(dǎo)致回左心血量減少，引發(fā)左心排出量驟然降低，出現(xiàn)體循環(huán)血壓下降，可導(dǎo)致腦動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈供血不足、心肌缺血，嚴(yán)重者可出現(xiàn)休克、暈厥，甚至死亡。據(jù)統(tǒng)計(jì)，未經(jīng)治療的PTE患者病死率約25%-30%，而APTE患者中約11%死于發(fā)病后1小時(shí)以內(nèi)，活到1小時(shí)以上者達(dá)89%，能得到正確治療的患者中有92%可存活，8%死亡。

3 血流動(dòng)力學(xué)改變的影響因素

糖尿病是由于胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足引起的以高血糖和多并發(fā)癥為特征的內(nèi)分泌代謝性疾病，其本質(zhì)是胰島素分泌細(xì)胞受損或者胰島素工作效率低下。目前，隨著社會(huì)的進(jìn)步和人民生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率逐年增高，與心血管疾病、惡性腫瘤一起成為威脅人類健康的多發(fā)病，致殘率、致死率較高，并且超過85%為2型糖尿病。2型糖尿病主要以血糖升高、胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能受損等為主要特征。

胰島素抵抗(insulin resistance,IR)是指胰腺分泌的胰島素不能發(fā)揮應(yīng)有的生物學(xué)效應(yīng)，以滿足機(jī)體靶器官(脂肪、肌肉等)對(duì)葡萄糖的攝取和利用，外周組織對(duì)胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低。目前認(rèn)為，IR不僅是2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)，也是高血壓、冠心病、血脂異常、肥胖、非酒精性脂肪肝等心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的共同病理基礎(chǔ)，更是貫穿多種代謝相關(guān)疾病的主線。IR通常出現(xiàn)在2型糖尿病之前，是2型糖尿病臨床過程的早期缺陷，并貫穿于2型糖尿病始終。因此，IR是2型糖尿病慢性高血糖重要的病理機(jī)制之一，但引起IR的病理機(jī)制目前尚不十分清楚，可能與以下因素有關(guān):(1)內(nèi)分泌機(jī)制:目前，已逐漸認(rèn)識(shí)到脂肪組織不僅是能量?jī)?chǔ)存器官，還是一個(gè)內(nèi)分泌器官，可分泌游離脂肪酸(FFA)、瘦素(Leptin)和脂聯(lián)素(Adiponectin)等。近幾年發(fā)現(xiàn)，脂肪組織可自分泌和(或)旁分泌一種因子—SPARc，其具有抑制脂肪形成的作用，為導(dǎo)致IR的重要候選因子之一[21]。(2)炎癥機(jī)制:全身慢性炎癥在肥胖導(dǎo)致IR的過程中起重要作用[22]?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)、臨床觀察和流行病學(xué)調(diào)查均顯示，炎癥在IR和2型糖尿病的發(fā)病中扮演重要角色[23]。(3)其它因素:如細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑異常、氧化應(yīng)激、線粒體功能異常、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ER)等。

胰島素是機(jī)體內(nèi)唯一降低血糖的激素，在機(jī)體物質(zhì)代謝中發(fā)揮重要作用。胰島素與細(xì)胞膜上的胰島素受體結(jié)合后，主要通過兩條信號(hào)通路發(fā)揮生物學(xué)作用，一是磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-Akt(又稱PKB)信號(hào)通路，另一條是Ras-Raf-絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路。多年以來，人們認(rèn)為只在外周靶組織(如肝臟、肌肉、脂肪)中存在胰島素受體，因而強(qiáng)調(diào)外周抵抗[24]。1995年，Harbeck等[25]證實(shí)，胰島β細(xì)胞上也有胰島素受體和IRS mRNA的表達(dá);繼而在β細(xì)胞內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了IR信號(hào)通路，主要為PI3K-Akt信號(hào)通路和鈣通道及其相關(guān)途徑，在調(diào)控胰島素分泌，維持β細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和存活方面具有重要作用[24]。

4 2型糖尿病與胰腺癌的關(guān)系

2型糖尿病以胰島素抵抗為主，伴胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足[26]。胰腺癌與2型糖尿病常合并發(fā)生，目前，雖然關(guān)于胰腺癌與糖尿病的因果關(guān)系尚不明確，但二者關(guān)系密切。葉任高認(rèn)為，糖尿病是胰腺癌的病因之一，胰腺癌患者與其它疾病患者比較，糖尿病發(fā)生率明顯升高，且5年以上的糖尿病病史可提高胰腺癌的發(fā)生率，特別是無家族史、55歲以上初發(fā)糖尿病患者，3年內(nèi)胰腺癌發(fā)生率較高[4]。原因可能是:⑴長(zhǎng)期高血糖對(duì)胰腺的慢性刺激，可能導(dǎo)致胰腺細(xì)胞癌變[27]。⑵胰島素在體外對(duì)胰腺癌細(xì)胞有直接促生長(zhǎng)作用，并呈量效關(guān)系;此外，血糖和游離脂肪酸也能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[28]。⑶糖尿病患者存在免疫功能調(diào)節(jié)紊亂，因免疫功能受損，免疫監(jiān)視作用減弱，易誘發(fā)惡性腫瘤[29]。有學(xué)者[30]則認(rèn)為，糖尿病既是誘發(fā)胰腺癌的病因之一，又是胰腺癌的早期癥狀。另外，胰腺癌本身也可以通過破壞胰島組織、釋放細(xì)胞因子促進(jìn)糖尿病的發(fā)生發(fā)展，而且胰島素拮抗往往發(fā)生在腫瘤早期，因此，在胰腺癌癥狀出現(xiàn)之前便發(fā)生了糖尿病[31]。

5 小結(jié)

研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤細(xì)胞中與細(xì)胞存活及有絲分裂密切相關(guān)的信號(hào)通路(PI3K-AKT-GSK3a及Ras-MEK1-2-ERK1-2)相關(guān)的蛋白表達(dá)增高，而PI3K-AKT-GSK3a和Ras-MEK1-2-ERK1-2信號(hào)通路也是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的兩條主要通路，它們介導(dǎo)了胰島素調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、抗凋亡的生物效應(yīng)。胰島素信號(hào)通路某些環(huán)節(jié)的過度表達(dá)或基因突變都可能導(dǎo)致細(xì)胞在增殖、凋亡過程中發(fā)生異常，從而導(dǎo)致癌變，這可能是胰島素水平變化后增加胰腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)的原因[32]。該研究結(jié)果可為胰腺癌及糖尿病發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究提供新的方向。

[1]Coughlin SS,Calle EE,Teras LR,et al.Diabetes mellitus as a predictor of cancer mortality in a large cohort of US adults[J].Am J Epidemiol,2004,159(12):1160-1167.

[2]張華，吳曉葵，李冰，等.惡性腫瘤與糖尿病的相互影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2010，30(21):3187-3188.

[3]王愛平,劉超,蔣克春,等.關(guān)于2型糖尿病患者合并惡性腫瘤臨床特點(diǎn)的調(diào)查[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2009,29(1):102-105.

[4]Fisher WE.Diabetes:risk factor for the development of pancreatic cancer or manifestation of the disease?[J].World J Surg,2001,25(4):503-508.

[5]Li D,Xie K,Wolff R,et al.Pancreatic cancer[J].Lancet,2004,363 (9414):1049-1057.

[6]Viiieneuve PJ,Johnson KC,Hanley AJ,et al.Aicohoi,tobacco and coffee consumption and the risk of pancreatic cancer:results from the Canadian Enhanced Surveillance System case-control project[J].Eur J Cancer Prev,2000,9(1):49-58.

[7]Rayford PL.Aicohoi,tobacco (nicotine) and pancreatic pathophysioiogy[J].J Assoc Acad Minor Phys,2001,12(1-2):91-94.

[8]Soler M,Chatenoud L,La Vecchia C,et al.Diet,aicohol,coffee and pancreatic cancer: fi nal results from an Italian study[J].Eur J Cancer Prev,1998,7(6):455-460.

[9]Silverman DT,Swanson CA,Gridley G,et al.Dietary and nutritional factors and pancreatic cancer:a case- control study based on direct interviews[J].J Natl Cancer Inst,1998,90(22): 1710-1719.

[10]Michaud DS,Giovannucci E,Willett WC,et al.Coffee and alcohol consumption and the risk of pancreatic cancer in two prospective United States cohorts[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2001,10(5):429-437.

[11]Talamini G,Falconi M,Bassi C,et al.Incidence of cancer in the course of chronic pancreatitis [J].Am J Gastroenterol,1999,94(5): 1253-1260.

[12]Etemad B,Whitcomb DC.Chronic pancreatitis:diagnosis,classi fi c ation,and new genetic developments[J].Gastroenteroiogy,2001, 120(3):682-707.

[13]Karlson BM,Ekbom A,Josefsson S,et al.The risk of pancreatic cancer following pancreatitis: an association due to confounding? [J].Gastroenterology,1997,113(2):587-592.

[14]Andrén-Sandberg A.Unreliable pancreatitis epidemiology captures the wrong population[J]. Gastroenterology,1998,114(4): 860-861.

[15]Gapstur SM,Gann PH,Lowe W,et al.Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality[J].JAMA,2000,283 (19):2552-2558.

[16]Banke MG,Mulvihill JJ,Aston CE.Inheritance of pancreatic cancer in pancreatic cancer-prone families[J].Med Clin North Am,2000,84(3):677-690.

[17]Lowenfels AB,Maisonneuve P,DiMagno EP,et al.Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer.International Hereditary Pancreatitis Study Group[J].J Natl Cancer Inst, 1997,89(6):442-446.

[18]Ojaj?rvi IA,Partanen TJ,Ahlbom A,et al.Occupational exposures and pancreatic cancer:a meta-anaiysis[J].Occup Environ Med,2000,57(5):316-324.

[19]Stolzenberg-Soiomon RZ,Biaser MJ,Limburg PJ,et al.Helicobacter pylori seropositivity as a risk factor for pancreatic cancer[J].J Natl Cancer Inst,2001,93(12):937-941.

[20]Kreiger N,Lacroix J,Sloan M.Hormonal factors and pancreatic cancer in women[J].Ann Epidemiol, 2001,11(8):563-567.

[21]Nie J,Sage EH.SPARC functions as an inhibitor of adipogenesis[J]. J Cell Commun Signal,2009, 3(3-4):247-254.

[22]Wellen KE,Hotamisligil GS.In fl ammation,stress,and diabetes[J].J Clin Invest,2005,115(5): 1111-1119.

[23]Shoelson SE,Lee J,Goldfine AB.Inflammation and insulin resistance[J].J Clin Invest,2006, 116(7):1793-1801.

[24]Kang G,Chepurny OG,Rindler MJ,et al.A cAMP and Ca2+coincidence detector in support of Ca2+-induced Ca2+release in mouse pancreatic beta cells[J].J Physiol,2005,566(Pt 1):173-188.

[25]Harbeck MC,Rothenberg PL.A technique for isolating single cells for analysis by reverse transcription polymerase chain reaction[J]. Anal Biochem,1995,230(1):193-196.

[26]葉任高.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2003.798-800.

[27]Ishikawa O,Ohhigashi A,Wada A,et al.Morphologic characteristics of pancreatic carcinoma with diabetes mellitus[J].Cancer,1989,64 (5):1107-1112.

[28]Yalniz M,Pour PM.Diabetes mellitus: a risk factor for pancreatic cancer?[J].Langenbecks Arch Surg,2005,390(1):66-72.

[29]Zhang YH,Yin Y,Zhang HZ,et al.Study of mensurtion of immune function of macrophages and lymphocytes and erythrocytes in malignant tumors[J].Chin J Clin Oncol,2003,30(7):501-503.

[30]Teich N.Pancreatic cancer: cause and result of diabetes mellitus[J]. Gastroenterology,2008, 134(1):344-345.

[31]王慧,張豐林.2型糖尿病合并胰腺癌1例[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2012,25(23):2904-2905.

[32]Yang XL,Chan JC.Diabetes,insulin and cancer risk[J].World Journal of Diabetes,2012,3(4): 60-64.

R587.1

A

1004-6879(2014)06-512-04

* 河北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(H2013406096)

△ 通訊作者

2014-09-27)