終末期肝病相關并發(fā)癥的管理和規(guī)范診治

臧 紅，辛紹杰

終末期肝病的概念自20世紀80年代提出以來，至今尚無明確定義。有學者認為，終末期肝病是各種慢性肝損傷所導致的肝病晚期階段，大致相當于失代償期肝硬化所致的慢性肝衰竭[1]。其死亡原因主要是各種并發(fā)癥，因此加強終末期肝病相關并發(fā)癥的管理和規(guī)范診治極為重要。腹水是肝硬化最常見的并發(fā)癥，大約50%的代償期肝硬化患者在10年內(nèi)發(fā)生腹水，一旦發(fā)生腹水，1年病死率為15%，5年病死率接近50%[2-3]。本文主要就國內(nèi)外對肝硬化腹水［包括與腹水相關的自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis,SBP）、肝腎綜合征（hepatorenal syndrome,HRS）、稀釋性低鈉血癥和肝性胸腔積液等］的管理和規(guī)范診治進行闡述及探討。

1 腹水的評估

對腹水患者的基本評估包括詳細詢問病史、體格檢查、腹部超聲檢查以及肝功能、腎功能、血尿電解質和腹水的實驗室檢查等。國際腹水組織根據(jù)腹水量及對治療的反應，對腹水進行分級以指導治療。1 級為用超聲才可探及的少量腹水；2 級為患者有腹脹感，可見明顯對稱性腹部膨隆的中量腹水；3 級為腹脹非常明顯，腹部顯著膨隆的大量腹水。對新出現(xiàn)的2、3 級腹水以及因腹水加重或其他并發(fā)癥加重的腹水患者，應當進行診斷性穿刺[4]。常規(guī)實驗室檢查包括腹水細胞計數(shù)和分類以及腹水白蛋白和腹水總蛋白檢測；選擇性檢查包括腹水培養(yǎng)、葡萄糖、乳酸脫氫酶和淀粉酶檢測以及涂片革蘭染色檢查；必要時可進行抗酸菌涂片染色與培養(yǎng)、細胞學檢查以及膽紅素和TG 等檢測；而pH 值、乳酸、膽固醇、纖維連接蛋白、黏多糖等的檢測對診斷和鑒別診斷意義不大，可以不做[2]。為提高腹水培養(yǎng)陽性率，腹水培養(yǎng)應在抗菌藥物應用前床旁接種，同時進行需氧菌和厭氧菌培養(yǎng)。腹水總蛋白和血清/腹水白蛋白梯度（serum ascites albumin gradient,SAAG）測定，對腹水的鑒別診斷及指導治療有一定意義。腹水總蛋白＜25 g/L 時可考慮肝硬化或腎病綜合征，＞25 g/L 時可考慮心臟疾病或甲狀腺疾病，＜15 g/L 時發(fā)生SBP的風險增加。SAAG≥11 g/L 時提示門脈高壓[5-6]。

2 腹水的基本處理

門脈高壓性腹水基礎治療包括原發(fā)病與基礎疾病的治療，應限制鈉的攝入及使用利尿劑。美國學者建議鈉攝入量＜2000 mg/d（88 mmol/d）[2]；而歐洲學者建議80～120 mmol/d，相當于食鹽4.6～6.9 g/d，并指出進一步限鈉可能影響食欲，造成營養(yǎng)不良[4]。利尿劑開始劑量為螺內(nèi)酯100 mg 和呋塞咪40 mg，根據(jù)體質量減輕情況，3～5 d 可按100∶40 的比例增加劑量1 次，最大劑量為螺內(nèi)酯400 mg/d 和呋塞米160 mg/d。晨起單次給藥能提高患者的依從性，減少夜尿次數(shù)。男性因乳腺發(fā)育疼痛不能耐受時，可用阿米洛利（10～60 mg/d）替代[7]。對有外周水腫的患者每天體質量減輕不限，但無外周水腫的患者或外周水腫消失以后，體質量減輕最多不超過0.5 kg/d[2]。除了腎病綜合征以外，SAAG＜11 g/L 的腹水患者對限鈉及利尿劑的使用反應不佳。對血鈉＜120 mmol/L或有癥狀（精神癥狀）的低鈉血癥患者應適當限制液體量。對新出現(xiàn)的大量腹水，可進行單次大量穿刺放液（large volume paracentesis,LVP）、限鈉并使用利尿劑[8]。穿刺放液如果不超過5 L，不會引起明顯的全身及腎臟血液動力學改變；如果超過5 L，應靜脈輸注人血白蛋白（每放腹水1 L 靜脈輸注8 g）[9-10]。對利尿劑敏感的患者不宜連續(xù)進行LVP。動脈壓是肝硬化患者生存率的獨立預測因素，平均動脈壓＞82 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者1年生存率為70%，≤82 mmHg 的患者1年生存率為40%[11]。由于缺乏有效和安全性的數(shù)據(jù)，不推薦應用血管加壓素受體拮抗劑。血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑可導致低血壓甚至腎衰竭，增加病死率，肝硬化患者應當避免使用[12]。有研究顯示頑固性腹水患者使用普萘洛爾會降低生存率，可能是因為增加了穿刺放液引起循環(huán)功能障礙的風險，須根據(jù)患者個體情況權衡利弊[13]。非甾體類抗炎藥物（如阿司匹林等），因存在減少尿鈉排泄和發(fā)生腎衰竭的風險，也應避免使用[14]。

2.1 頑固性腹水的處理 頑固性腹水是指對限鈉及最大劑量利尿劑治療無反應，或治療性穿刺放液后腹水很快再出現(xiàn)。近20%的肝硬化腹水患者可發(fā)展為頑固性腹水。一旦發(fā)展為頑固性腹水，1年病死率約為50%[15-16]。預防大量腹水復發(fā)，應減少鈉的攝入，使用利尿劑增加尿鈉的排出，每3～5 天逐漸增加劑量，如果體質量減輕不滿意，應檢測尿鈉/鉀比例及24 h 尿鈉?；颊吲判鼓蜮c/鉀比例＞1 或24 h尿鈉＞78 mmol，而體質量仍不減輕，應考慮是否飲食中鈉的攝入超過88 mmol/d，這些患者不屬于利尿劑抵抗，建議進一步限鈉。如果患者體質量不減輕，尿鈉＜78 mmol/d，可以嘗試加大利尿劑劑量[2]。但當出現(xiàn)血鈉＜120 mmol/L 以及進行性腎衰竭和不可控制的肝性腦病或肌痙攣時，應停止使用利尿劑。如果患者對利尿劑抵抗，應停用利尿劑，采用LVP 的方法[8]。LVP 可能導致白蛋白嚴重丟失，加重營養(yǎng)不良。對于頻繁進行LVP 或因分隔性腹水LVP治療無效的患者，可考慮經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS），但目前尚無令人信服的證據(jù)顯示TIPS 能改善肝硬化難治性腹水患者的生存率[17]。目前將聚氟乙烯覆膜內(nèi)支架應用于TIPS 建立直接分流，減少了因TIPS 后分流道的再狹窄或閉塞以及肝性腦病等并發(fā)癥，療效尚可[18]。在我國采用腹水超濾濃縮回輸腹腔術治療頑固性腹水效果較好，不良反應較小，得到廣泛應用[19]。

2.2 腹水并發(fā)SBP 的處理 30%的肝硬化腹水患者并發(fā)SBP，住院期間病死率約為20%[20]。多數(shù)SBP由革蘭陰性腸道菌（如大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等）引起。肝硬化腹水患者入院后應進行診斷性腹水穿刺檢查。SBP 的診斷標準：腹水多形核白細胞（polymorphonuclear leukocyte,PMN）計數(shù)≥250/mm3（0.25×109/L），排除外科繼發(fā)性腹膜炎，腹水培養(yǎng)陽性或陰性。繼發(fā)性腹膜炎分為內(nèi)臟穿孔（如十二指腸潰瘍）和包裹性膿腫（如闌尾周圍膿腫）。如果因穿刺所致腹水混血（＞10 000/mm3），應按1 PMN/250 RBC/mm3予以校正。繼發(fā)性腹膜炎腹水PMN計數(shù)更高，腹水總蛋白遠遠超過10 g/L，葡萄糖＜50 mg/dl，血清LDH 升高。腹水革蘭染色與培養(yǎng)：最常見的病原體包括革蘭陰性菌（通常是大腸桿菌）、革蘭陽性球菌（主要是鏈球菌和腸球菌）和真菌等，此外腹水CEA 升高＞5 ng/ml 和ALP 升高＞240 U/L與內(nèi)臟穿孔有關。治療48 h 復查PMN 計數(shù)，SBP 患者PMN 計數(shù)較治療前降低，而繼發(fā)性腹膜炎（穿孔和非穿孔）患者PMN 計數(shù)較治療前升高[21-22]。

對于腹水PMN 計數(shù)≥250/mm3的SBP 疑似患者，應經(jīng)驗性給予抗菌藥物治療。對于無癥狀的細菌性腹水，腹水PMN 計數(shù)＜250/mm3以及腹水培養(yǎng)陽性，可能為細菌短暫定植，無須急于給予抗菌藥物治療，應復查PMN 計數(shù)，并再進行腹水培養(yǎng)。當失代償期肝硬化患者出現(xiàn)發(fā)熱（＞37.8 ℃）、腹痛以及不能解釋的肝性腦病時，提示可能發(fā)生了感染，無論腹水PMN 計數(shù)多少，都應該按照SBP 給予經(jīng)驗性抗菌藥物治療[2，6]。對于明確或疑似的SBP，在獲得藥物敏感性（藥敏）試驗結果前，應選用廣譜類抗菌藥物治療，待獲得藥敏結果后改用窄譜抗菌藥物。具體治療方法：可使用頭孢噻肟2 g，靜脈注射1 次/8h，或使用其他第三代頭孢菌素類藥物，療程5 d[23]。對既往未曾應用喹諾酮類藥物，目前無嘔吐、休克及Ⅱ度以上肝性腦病，CRE 未超過3 mg/dl的SBP 患者，給予口服氧氟沙星400 mg，2 次/d，療程8 d，以替代靜脈注射頭孢噻肟。對青霉素過敏的患者，可靜脈注射環(huán)丙沙星400 mg，2 次/d，或靜脈輸注左氧氟沙星750 mg/d，但對于曾應用喹諾酮類藥物預防SBP 的患者要避免使用。對醫(yī)院感染患者可考慮應用超廣譜抗菌藥物，如碳青霉烯類藥物。隨機對照研究顯示，使用頭孢噻肟治療肝硬化并發(fā)SBP 的同時，靜脈注射人血白蛋白（6 h 內(nèi)1.5 g/kg，第3 天按1.0 g/kg 重復1 次）輔助治療，住院期間病死率低于單獨使用頭孢噻肟治療的患者[24]。有研究顯示，如果患者CRE＞1 mg/dl、BUN＞30 mg/dl 或TBIL＞4 mg/dl，應給予輸注人血白蛋白輔助治療，否則不需要[25]。

研究顯示肝硬化患者的腹水總蛋白＜10 g/L，和（或）血膽紅素＞2.5 mg/dl，會增加發(fā)生腹膜炎的危險[26]。對于無SBP 病史的患者，腹水總蛋白持續(xù)＜15 g/L，同時具有下列2 項者，應給予抗生素預防：CRE≥1.2 mg/dl、BUN≥25 mg/dl、血鈉≤130 mmol/L或Child-Pugh 評分≥9 分并TBIL≥3 mg/dl[2]。肝硬化患者SBP 初次發(fā)作后，1年復發(fā)率約為70%，未接受抗菌藥物預防的患者，1年生存率為30%～50%。對于曾發(fā)生SBP 的肝硬化患者次級抗生素預防能夠將SBP 復發(fā)率從68%降至20%[27]。所以多數(shù)學者主張，對于曾有SBP 發(fā)作或多次發(fā)作的患者，如果腹水仍然存在，應長期每天應用抗生素預防SBP。近年來，因在SBP 發(fā)生高風險患者中廣泛應用喹諾酮類藥物預防SBP，以及患者頻繁住院、廣譜抗菌藥物暴露等原因，引起菌群改變，革蘭陽性菌和產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶腸桿菌增加。多藥耐藥菌感染的風險包括醫(yī)院內(nèi)感染、長期使用諾氟沙星預防、近期多藥耐藥菌感染以及近期β 內(nèi)酰胺抗菌藥物的使用[28-29]。

2.3 腹水并發(fā)HRS 的處理 細菌感染特別是SBP，是發(fā)生HRS 最重要的危險因素。約30%的SBP 會發(fā)生HRS。約20%的住院肝硬化腹水患者并發(fā)不同類型的腎功能不全，約7.6%的肝硬化腹水發(fā)生HRS[30]。Ⅰ型HRS 的特點：腎衰竭進展迅速，2周內(nèi)CRE＞2.5 mg/dl 或最初24 h CRE 清除率減少50%，＜20 ml/min。HRS 常因SBP、尿路感染和血容量不足等誘發(fā)，與低血壓急性循環(huán)功能迅速惡化以及內(nèi)源性血管收縮系統(tǒng)活化有關，預后極差，終末期肝病模型評分高的Ⅰ型HRS 預后更差，平均存活2 周。Ⅱ型HRS 與難治性腹水有關，腎功能逐漸緩慢惡化，CRE 為1.5～2.5 mg/dl，中位生存期為4～6 個月[31]。

HRS 的診斷標準：①肝硬化腹水患者；②CRE＞1.5 mg/dl；③經(jīng)過停用利尿劑2 d 以上以及應用人血白蛋白擴容［劑量1 g/(kg·d)、最大劑量100 g/d］等處理后，CRE 無改善（降低或低于1.5 mg/d）；④無休克；⑤無目前及近期應用腎臟毒性藥物病史；⑥排除腎實質性病變，即尿蛋白＞500 mg/d，鏡下血尿（每高倍視野RBC＞50 個）和（或）腎臟超聲檢查異常[32]。尿中性粒細胞明膠酶相關脂質轉運蛋白有助于對肝硬化患者氮質血癥的鑒別診斷[33]。

處理HRS 應積極治療基礎疾病和誘因、腎衰竭及全身炎癥反應綜合征。應保持有效循環(huán)血量，停用利尿劑，應用血管收縮劑，改善腎臟灌注，治療目標是將平均動脈壓增加15 mmHg[32]。目前一線治療方案特利加壓素聯(lián)合輸注人血白蛋白對60%～70%的Ⅱ型HRS 和30%的Ⅰ型HRS 有效[34]。也可用米多君替代特利加壓素聯(lián)合奧曲肽和人血白蛋白治療。米多君開始劑量為5.0～7.5 mg，口服，3 次/d，逐漸增加至15 mg，3 次/d；奧曲肽開始劑量為100 μg，3 次/d，逐漸增加至200 μg，3 次/d；人血白蛋白劑量為40 g/d。去甲腎上腺素對Ⅰ型HRS 有效，且費用低。Ⅱ型HRS 的治療重點是頑固性腹水的處理，例如行TIPS 增加腎臟血流灌注以改善腎功能。對于HRS 最好的治療方法仍是肝移植，有些患者需要腎臟替代治療過渡至肝移植，若腎臟替代治療超過12 周，應考慮肝腎聯(lián)合移植。

2.4 肝性胸腔積液 5%～10%的肝硬化腹水患者可并發(fā)肝性胸腔積液[35]。發(fā)生機制為隔肌缺損，胸腔積液1～2 L 時出現(xiàn)癥狀。治療主要依賴于控制腹水的形成、飲食限鈉以及使用利尿劑，呼吸困難時可進行胸腔穿刺放液。因胸腔導管可致大量液體丟失（發(fā)生率＞90%），病死率高，應避免[36]。多數(shù)肝性胸腔積液患者亦不建議行胸膜黏連術，因為胸腔積液復發(fā)快。對于頑固性胸腔積液可進行反復胸腔穿刺放液，同時控制腹水，防止胸腔積液再次快速出現(xiàn)，也可考慮TIPS，但半數(shù)以上的患者并不適合TIPS[17]。肝性胸腔積液患者可發(fā)生自發(fā)性胸膜炎，無SBP 的患者也可發(fā)生自發(fā)性胸膜炎，可選擇適當?shù)目咕幬镏委?。其他治療方法（如胸腔鏡修補隔肌缺損和胸膜黏連固定、組織硬化劑填充等）經(jīng)驗有限。

2.5 稀釋性低鈉血癥 肝硬化患者因血管舒張激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，抗利尿激素分泌增加/鈉水潴留，導致稀釋性低血鈉，50%的肝硬化腹水患者血鈉＜135 mmol/L，但僅有1%的患者血鈉＜120 mmol/L[36]。血鈉＜120 mmol/L 或因低血鈉出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)時，應限制液體量（1000～1500 ml/d），停用利尿劑。應用高滲鹽水快速糾正低鈉血癥可能會引起比低鈉血癥本身更多的并發(fā)癥[24]。Tolvaptan 能夠改善肝硬化患者的低鈉血癥，但由于它潛在的肝臟毒性，2013年5月美國食品藥品監(jiān)督管理局限制了它在肝硬化患者中的應用，在非肝硬化患者中的應用也限制在30 d 以內(nèi)。

3 結 語

綜上所述，近年來肝硬化腹水的診治成為我國終末期肝病的研究熱點，診治方案與歐洲和美國的相應指南有一定差異，因此須對國外指南推薦的意見作出客觀合理的評價，在臨床實踐中不斷總結經(jīng)驗，并且應對相關問題的闡述及建議更加清晰、具體，在一定程度上進行量化，提出適合我國特色的診治指南，這對今后的臨床工作將具有重要的指導意義。

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