Ghrelin與炎癥性疾病的研究進(jìn)展＊

劉 聰 綜述，李 蓉審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)預(yù)防醫(yī)學(xué)院全軍復(fù)合傷研究所／創(chuàng)傷、燒傷與復(fù)合傷國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室／重慶市納米醫(yī)藥工程技術(shù)研究中心 400030）

自Ghrelin在1999年最終被日本科學(xué)家Kojima等用免疫組織化學(xué)的方法從大鼠胃組織中提取出來以來，各國(guó)科學(xué)家對(duì)Ghrelin已進(jìn)行了深入而廣泛的研究，其結(jié)構(gòu)和生理功能得到了更多闡釋并在臨床某些疾病的治療中發(fā)揮了一定作用。如肥胖癥、厭食癥、糖尿病、消化系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)疾病等，其中與炎癥性疾病的關(guān)系最為密切，故本文擬從該角度作一綜述。

1 Ghrelin概述

Ghrelin是一種內(nèi)源性腦腸肽，主要由胃底部X／A樣細(xì)胞分泌，由于可調(diào)節(jié)食欲故又名“胃饑餓素”。成熟的Ghrelin由26～28個(gè)氨基酸組成：在哺乳動(dòng)物中含28個(gè)氨基酸，此類氨基酸序列高度保守并具有多種生物學(xué)功能；而在鳥類、兩棲類及魚類中其長(zhǎng)度稍有不同，但與前者相比有著相似的生理作用［1］。Ghrelin包含去辛?；托刘；瘍煞N結(jié)構(gòu)形式，后者是在?；D(zhuǎn)移酶（ghrelin－O－acyl transferase，GOAT）的作用下于N端第3位絲氨酸殘基上進(jìn)行辛?；纬傻?，是其發(fā)揮眾多生物學(xué)效應(yīng)的主要結(jié)構(gòu)。血循環(huán)中，辛酰化和去辛?；疓hrelin的比例約為10%～20%，且在體內(nèi)某些降解酶類的作用下，二者含量可在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生改變，因此Ghrelin在體內(nèi)發(fā)揮作用的有效半衰期較短，故在Ghrelin作為治療措施時(shí)應(yīng)充分考慮此問題［2］。Ghrelin主要由胃分泌，但也見于十二指腸、空腸、回腸及結(jié)腸，含量依次遞減；部分器官如下丘腦、胰腺等和某些免疫細(xì)胞也可見分泌，因此分布較為廣泛［1－3］。Ghrelin作用的發(fā)揮有賴于與其受體GHSR－1a（growth hormone secreta－gogues receptor－1a）的結(jié)合。GHSR－1a屬于G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于下丘腦、垂體和海馬，也可見于免疫細(xì)胞［3］。辛?；腉hrelin進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并與GHSR－1a結(jié)合除可刺激生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）分泌外，還可調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的活性進(jìn)而發(fā)揮一系列的生物學(xué)作用；而去辛酰化的Ghrelin并不與該類受體結(jié)合，但也有促進(jìn)食欲的作用，其機(jī)制和生理意義有待于更多研究闡明。

2 Ghrelin與炎癥性疾病

2.1 Ghrelin與膿毒癥 膿毒癥可由多種病因引起，主要表現(xiàn)為血液中炎性介質(zhì)的持續(xù)高濃度存在，重者可導(dǎo)致多器官功能衰竭而危及生命。Chang等［4］通過建立大鼠內(nèi)毒素休克模型并使用Ghrelin治療發(fā)現(xiàn)：早期和晚期治療均可顯著提高大鼠血清葡萄糖濃度并降低乳酸鹽濃度，維持血壓穩(wěn)定并降低病死率；其中早期治療避免了心肌中ATP含量的過度降低，從而保護(hù)心功能而抵抗休克。體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素（lipopolysaccharides，LPS）可促進(jìn)胃黏膜分泌Ghrelin，與外源性Ghrelin一起可共同發(fā)揮抗休克作用。此研究與Wu等［5］的研究結(jié)果共同說明了在膿毒癥中Ghrelin可維持心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定，具有治療意義。Ghrelin也可治療由膿毒癥引起的繼發(fā)性腦損傷、肺損傷、胃腸道功能紊亂和急性腎衰，防止多器官功能衰竭的發(fā)生［6－9］。在膿毒癥所致腦病模型中，Ghrelin可上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl－2（B cell lymphoma／leukmia－2）的表達(dá)并降低caspase－3的表達(dá)，提高神經(jīng)細(xì)胞活性而阻礙凋亡，從而改善大腦認(rèn)知功能；在急性肺損傷中，Ghrelin可減輕肺水腫、肺血管充血、肺間隔增厚及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可能與其抑制了核苷酸結(jié)合寡聚域（nucleotide－binding oligomerization domain 2，NOD2）mRNA的表達(dá)及其下游 NF－κB（nuclear factor kappa B，NF－κB）的激活，從而降低肺組織中炎性介質(zhì)TNF－α、IL－6的水平有關(guān)；膿毒癥可導(dǎo)致腸道功能受損，腸道通透性增加，菌群移位增加。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）可增加腸道通透性，而Ghrelin可抑制LPS所致腸功能損傷中HMGB1的過度釋放，抑制通透性過度增加，減少菌群移位。此外有研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin還具有提高細(xì)菌清除率和殺菌的作用，因此Ghrelin可能還是一種抗菌肽，這對(duì)膿毒癥的控制非常有利［10］；在急性腎損傷中，Ghrelin不僅可降低血液中NO及誘導(dǎo)NO合酶（iNOS）水平，還可防止腎小球?yàn)V過率和腎血流量下降而不影響平均動(dòng)脈壓。其次可抑制LPS所致腎組織中TNF－α的過度表達(dá)，從而發(fā)揮腎保護(hù)作用。當(dāng)然，Ghrelin對(duì)器官最基本的保護(hù)作用是增加器官組織血流灌注。Wu等［11］通過盲腸穿刺結(jié)扎（cecal ligation and puncture，CLP）建立了LPS所致大鼠膿毒癥模型，并于5h后靜脈持續(xù)15h輸注Ghrelin進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)：血循環(huán)總外周阻力降低，心搏量、心輸出量增加，肝、腎及小腸等器官血流灌注量增加。其機(jī)制可能是與 Ghrelin下調(diào)內(nèi)皮素－1（endothelin－1，ET－1），抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)NF－κB激活而減少促炎介質(zhì)的分泌有關(guān)。

Ghrelin在膿毒癥中的治療作用最基本也是最重要的分子機(jī)制是對(duì)炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)。辛?；腉hrelin可與外周效應(yīng)細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞）上的相應(yīng)受體（GHSR－1a）結(jié)合，部分減少促炎介質(zhì)表達(dá)，但抗炎作用非常有限。在正常情況下，辛?；腉hrelin只有極少量能夠透過血腦屏障并與存在于下丘腦等處的受體結(jié)合，主要調(diào)節(jié)食欲；而在膿毒癥所致血腦屏障受損的情況下，Ghrelin的透過量可大大增加。此時(shí)使用Ghrelin治療可明顯影響植物神經(jīng)系統(tǒng)興奮性：抑制由膿毒癥所導(dǎo)致的交感神經(jīng)的過度活化（應(yīng)激）和提高迷走神經(jīng)的興奮性，進(jìn)而減少糖皮質(zhì)激素及兒茶酚胺的過度釋放，促進(jìn)乙酰膽堿釋放（保證迷走神經(jīng)完整性的前提下），最終發(fā)揮抗炎作用和保護(hù)機(jī)體的功能［12］。該機(jī)制可概括為中樞性調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng)功能的再平衡。

2.2 Ghrelin與消化系統(tǒng)炎性疾病 Ghrelin大部分起源于胃腸道，胃腸道疾病可降低Ghrelin在組織和循環(huán)中的水平，而反過來Ghrelin也可對(duì)某些胃腸道疾病，如胃腸動(dòng)力障礙、腸易激綜合征和胃腸道腫瘤等具有診斷或治療價(jià)值［13］。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）感染是慢性活動(dòng)性胃炎及一系列胃及十二指腸疾病的重要病因。Gokcel等［14］通過對(duì)39例HP陽性感染者和陰性感染者血漿中Ghrelin水平進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，HP感染對(duì)血漿Ghrelin水平并沒有影響。在對(duì)胃部炎癥的研究中，Choi等［15］發(fā)現(xiàn)Ghrelin和瘦素可對(duì)胃部炎癥產(chǎn)生影響；血漿高清蛋白水平可減少Ghrelin表達(dá)，反之則表達(dá)增加，該調(diào)節(jié)作用在HP感染后消失。比較重要的是，Choi還發(fā)現(xiàn)Ghrelin可使HP感染后細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal－regulated kinase，ERK）不被激活和 NF－κB的 DNA結(jié)合能力下降，從而減輕HP的炎性刺激，賦予胃抵御外來損傷的能力而發(fā)揮胃保護(hù)作用。

Ghrelin也有望用于炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的治療。IBD主要表現(xiàn)為腸道黏膜的暴露損傷和局部炎癥的遷延不愈，影響腸道的消化吸收等功能。目前，臨床治療集中于使用類固醇激素、免疫調(diào)節(jié)劑及飲食調(diào)節(jié)等方法來控制炎癥發(fā)展和補(bǔ)充機(jī)體能量。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Ghrelin可改善IBD炎癥狀態(tài)，并促進(jìn)病變上皮的修復(fù)，其機(jī)制可能是［16－17］：（1）減輕局部炎癥和系統(tǒng)性炎癥；（2）促進(jìn)生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）及胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin－like growth factor－1，IGF－1）釋放，使進(jìn)食量增加；（3）促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)；（4）增加 NO和PGE2（prostaglandin E2）釋放，腸道供血增多。但其具體機(jī)制如何還需要更多研究證實(shí)。

肝損傷可引起肝臟的炎癥及纖維化。在CCl4所致大鼠急性肝損傷模型中，采取Ghrelin預(yù)防治療可降低肝組織丙二醛（malondialdehyde，MDA）和血漿NO水平，并提高肝組織中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathion peroxidase，GPx）含量。故在發(fā)揮抗氧化作用的同時(shí)減輕肝組織的病理損傷，防止肝臟發(fā)生炎性損傷［18］。此外在膽管結(jié)扎所致肝臟慢性損傷及炎癥的大鼠模型中，Ghrelin可減少肝細(xì)胞凋亡并降低促炎因子水平，阻礙肝纖維化；在慢性丙型肝炎患者中，Ghrelin基因多態(tài)性會(huì)干擾肝纖維化進(jìn)展，因此有望用于肝臟的抗纖維化治療［19］。Ghrelin對(duì)急性胰腺炎也具有治療作用。Ghrelin通過抑制胰腺組織中NF－κB的表達(dá)，從而降低急性胰腺炎動(dòng)物血清中炎性介質(zhì) TNF－α，IL－1β和IL－6水平，還可通過增加胰腺供血、促進(jìn)胰腺細(xì)胞增殖來共同減輕胰腺的病理損傷［20－21］；Ghrelin也可減輕由其引起的肝、肺急性損傷，主要機(jī)制是降低NF－κB活性、減少中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和P物質(zhì)（substance P）釋放［20－22］。

2.3 Ghrelin與呼吸、泌尿系統(tǒng)炎性疾病 慢性呼吸道感染的主要特征是呼吸道中性粒細(xì)胞的持續(xù)性浸潤(rùn)，這與其引起的炎癥與肺功能的惡化密切相關(guān)。Tsuyoshi等［23］對(duì)7例合并有慢性呼吸道感染的惡病質(zhì)患者進(jìn)行了為期3周的Ghrelin治療，結(jié)果患者痰中中性粒細(xì)胞密度、去甲腎上腺素和炎性介質(zhì)濃度得到降低，血清蛋白、體質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量均有所增加，并指出Ghrelin可用于合并有慢性呼吸道感染的肺部疾病的支持治療。對(duì)于急性肺損傷，Yoshifumi等［24］建立了由博來霉素誘導(dǎo)的小鼠急性肺損傷模型，并采取Ghrelin進(jìn)行治療。通過研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin救治組與對(duì)照組相比，前者食欲增強(qiáng)、體質(zhì)量增加，總病死率下降；肺泡腔中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)減少，肺血管通透性降低，支氣管肺泡灌洗液中炎性因子減少；同時(shí)肺泡上皮細(xì)胞凋亡減少、肺纖維化程度降低；病理切片證實(shí)肺組織損傷程度明顯減輕。因此，Ghrelin可遏制急性肺損傷病情惡化。鑒于上述Ghrelin在肺部疾病中的治療作用，Ghrelin也有可能對(duì)以慢性肺部感染、惡病質(zhì)為主要特征的慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）起效［25］。

由于慢性感染是慢性腎臟疾?。╟hronic kidney diseases，CKD）的重要病因，而CKD的主要表現(xiàn)之一是惡病質(zhì)，基于Ghrelin的抗炎和代謝調(diào)節(jié)作用，其在此類疾病的治療中也占有一席之地。

2.4 Ghrelin與其他系統(tǒng)炎性疾病 Gonzalez－Rey等［26］在探索Ghrelin對(duì)結(jié)腸炎小鼠的治療作用中指出，Ghrelin可通過調(diào)節(jié)一系列的炎性介質(zhì)來下調(diào)Th1細(xì)胞起源的自身免疫反應(yīng)而起到治療效果，因此Ghrelin可用于腦脊髓多發(fā)性硬化和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。在小鼠自身免疫性腦脊髓炎模型（多發(fā)性硬化的典型模型）中，Ghrelin治療（5μg·kg－1·d－1，連續(xù)皮下注射35d）可減輕該病的嚴(yán)重程度，其主要機(jī)制是降低了腦脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞中炎性介質(zhì) TNF－α、IL－6及IL－1βmRNA 的表達(dá)；而且在體外Ghrelin也可抑制由LPS處理的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分泌過多的炎性介質(zhì)，因此Ghrelin對(duì)該病的治療作用依賴其與該類細(xì)胞上GHSR－1a受體相結(jié)合，而可能與其神經(jīng)調(diào)節(jié)作用無關(guān)［27］。慢性關(guān)節(jié)炎主要表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)的浸潤(rùn)性炎癥和關(guān)節(jié)畸形。有研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin受體激動(dòng)劑（growth hormone－releasing peptide－2，GHRP－2）可減少關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)炎評(píng)分和足趾體積，下調(diào)血清中IL－6水平，從而減輕關(guān)節(jié)炎癥狀。其機(jī)制也可能與GHRP－2作用于相關(guān)免疫細(xì)胞從而實(shí)現(xiàn)其抗炎作用有關(guān)。關(guān)節(jié)炎可引起的另外一個(gè)病征是關(guān)節(jié)畸形，由關(guān)節(jié)周圍骨骼肌病變引起。有學(xué)者指出關(guān)節(jié)炎可導(dǎo)致周圍骨骼肌中 MuRF1（muscle－specific ubiquitin ligases muscle ringfinger 1）、MAFbx（muscle atrophy F－box）、TNF－α、IGF－Ⅰ和IGFBP－5（IGF－binding protein－5）mRNA 表達(dá)增加，從而促進(jìn)骨骼肌通過“泛素－蛋白酶體水解途徑”而實(shí)現(xiàn)分解代謝。而GHRP－2可抑制 MuRF1、MAFbx、TNF－α和IGFBP－5mRNA增加，因此GHRP－2可阻礙關(guān)節(jié)炎時(shí)骨骼肌的分解代謝，減輕關(guān)節(jié)炎癥狀。Ghrelin在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）中含量較低，尤其在合并有關(guān)節(jié)炎或血液系統(tǒng)異常的情況下，說明其在SLE中的作用非常重要，是否對(duì)SLE有治療效果還需大量臨床研究證實(shí)。

3 結(jié) 語

Ghrelin治療作用的發(fā)揮有賴于與其受體相結(jié)合。因該受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周器官組織，故其作用亦非常廣泛：抗炎作用的發(fā)揮一是作用于中樞交感／迷走神經(jīng)系統(tǒng)并調(diào)節(jié)其興奮性，二是作用于外周靶細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞等）并調(diào)節(jié)相關(guān)炎性介質(zhì)水平，進(jìn)而影響疾病進(jìn)程。目前關(guān)于Ghrelin的研究大都限于動(dòng)物水平，對(duì)其發(fā)揮作用的某些機(jī)制也未完全認(rèn)識(shí)清楚，甚至存在分歧，而且在各類疾病中其最佳給藥劑量、途徑和時(shí)間等尚待明確，但鑒于Ghrelin安全、方便、有效的特點(diǎn)，有望在臨床得到更多研究和廣泛應(yīng)用。

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