肝硬化后脾功能亢進消融治療的研究進展*

陳 晶 綜述，陳錦云 審校

(重慶醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程學院/省部共建超聲醫(yī)學工程國家重點實驗室/超聲醫(yī)學工程重慶市重點實驗室，重慶 400016)

脾功能亢進(簡稱脾亢)指各種原因造成的伴隨脾臟腫大及血細胞過度消耗的臨床綜合征。肝硬化門靜脈高壓癥導致的淤血性脾腫大，是目前臨床最多見的脾亢類型[1-2]，肝硬化后脾亢的發(fā)病率約為30%。由于脾臟體積增大、血細胞毀損功能增強導致紅細胞、白細胞及血小板減少并引發(fā)相應臨床癥狀。目前針對脾腫大的減容治療主要是外科脾切除術(shù)和脾動脈栓塞術(shù)等。但脾切除術(shù)易并發(fā)感染和出血，脾動脈栓塞術(shù)雖具有微創(chuàng)、保留脾臟功能的優(yōu)點，但也存在栓塞面積過小難以達到改善外周血象的理想療效或中遠期復發(fā)脾亢的風險增高[3]，而栓塞面積過大易出現(xiàn)栓塞后綜合征，例如脾膿腫、敗血癥、肝衰竭等并發(fā)癥[4-5]。近年來，通過微創(chuàng)的局部消融法治療脾亢，為降低脾臟功能，緩解其不利影響提供了新的選擇，包括射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)、微波消融(quantitative microwave ablation，MWA)、高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)消融術(shù)。本文就局部物理消融治療在肝硬化后脾亢的臨床研究進展綜述如下。

1 消融定義及分類

1975 年,國際高溫腫瘤學大會在華盛頓召開。自此,消融在全世界范圍內(nèi)被成功應用于肝癌、肺癌、腎癌和骨癌等腫瘤的治療。隨后介入放射學會(society of interventional radiology，SIR)根據(jù)消融技術(shù)的逐步發(fā)展，將消融定義為直接采用化學或熱治療的手段直達靶組織，使其得到根除或破壞，并分為化學消融和熱消融兩大類?；瘜W消融主要指乙醇消融；熱消融是指采用熱源或冷源產(chǎn)生的熱能破壞腫瘤，主要包括RFA、超聲消融、MWA、激光消融、冷凍消融[6]。隨著消融技術(shù)以及影像監(jiān)控設備的發(fā)展，該技術(shù)也逐漸運用于良性疾病，比如：子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜移位癥、脾亢等。

1.1 RFA治療 RFA治療是利用射頻電流(450～500 KHz)使電極周圍離子振蕩、摩擦產(chǎn)熱(>50～110 ℃)造成局部組織凝固性壞死，達到損毀病灶的目的。射頻消融對富血管脾臟作用范圍包括3個逐級放大的區(qū)域[7-8]：首先是即刻形成的中央扇形不規(guī)則的凝固性壞死；其次出現(xiàn)凝固性壞死周圍血栓性低密度梗死區(qū)；最后由于熱能量沉積造成的更為廣泛的皮竇熱損失和彌漫性微血栓。Wood等[9]報道超聲引導下RFA治療脾臟腫瘤，無出血等并發(fā)癥，術(shù)后即刻增強MRI顯示病灶中央凝固性壞死，病灶邊緣可見少許不規(guī)則強化影，術(shù)后增強CT隨訪6個月可見壞死區(qū)域逐漸吸收縮小，且未出現(xiàn)局部病灶復發(fā)和轉(zhuǎn)移。劉全達等[7]在國內(nèi)首先進行了RFA治療脾亢的臨床研究，對初期28例肝硬化、門脈高壓性脾亢患者行開腹RFA治療，平均損毀30.7%(20%～43%)，術(shù)后血小板計數(shù)逐漸升高，術(shù)后14 d達到峰值(158±115)×109/L，經(jīng)過1年的隨訪，外周血細胞減少顯著改善，雖術(shù)后外周血細胞2個月開始出現(xiàn)緩慢下降，但仍顯著高于術(shù)前水平。李曉勇等[10]對14例脾亢患者行RFA治療,其中B超引導下經(jīng)皮脾穿刺RFA 2例、經(jīng)腹腔鏡脾臟RFA 4例、開腹術(shù)中脾臟RFA 8例，RFA損毀范圍占總體積的28%～80%，穿刺脾臟3個部位以上，損毀體積達50%以上，術(shù)后2周隨訪血小板及血細胞較術(shù)前顯著升高，接近正常值，經(jīng)過6個月的隨訪，術(shù)后白細胞及血小板3～6個月開始逐漸緩慢下降，但仍顯著高于術(shù)前水平，術(shù)后死亡1例，皮膚燒傷2例，血尿4例，淤血1例，高熱、左肩背疼痛4例。有學者對RFA與手術(shù)切除治療脾亢進行5年隨訪報道，結(jié)果顯示，RFA術(shù)后脾亢癥狀均得到較好的緩解，但是消融率小于50%的患者術(shù)后6個月復發(fā)率高，而消融率大于70%的患者與脾切除組無明顯差異，且隨著消融體積的增大并發(fā)癥也隨著增多，得出理想的損毀體積為50%～70%。RFA治療脾腫大除了相應手術(shù)入路本身的并發(fā)癥外，主要是術(shù)后凝固性壞死吸收出現(xiàn)的低熱、熱傳導引起的穿刺處皮膚損傷、脾區(qū)疼痛、胸腔積液等?？偟膩碚f，RFA可以通過減少脾臟功能體積，達到治療脾亢的目的，其適用范圍、最佳消融體積尚需更多的循證醫(yī)學證據(jù)。

1.2 MWA治療 MWA治療將微波電極插入病灶內(nèi)，由微波誘導超高速(2 450 MHz)的交變電場，引起水分子的旋轉(zhuǎn)，產(chǎn)生高溫致組織凝固性壞死。高飛等[11]利用MWA損毀活體豬脾的實驗研究中得出：MWA術(shù)后即刻與1周的病理均可見大片凝固性壞死區(qū)域，其范圍與消融時間、功率、部位相關(guān)，并與消融時間、功率成正比，在相同時間、功率情況下，遠離脾門區(qū)比靠近脾門區(qū)消融范圍大。蔣貽洲等[12]分析肝硬化合并脾亢開腹行微波脾臟消融的5例患者，損毀體積為7.04%～28.60%，術(shù)后血小板、白細胞均較術(shù)前有所升高，隨訪6個月后稍下降但仍較術(shù)前高，脾亢癥狀消失。段雅琦等[13]研究顯示，微波部分熱凝固固化脾臟治療后，患者的總T細胞CD3+，輔助性T細胞CD4+與治療前相比均明顯升高；B淋巴細胞水平與治療前相比也明顯升高，脾臟局部熱凝固治療可以提高患者的免疫水平，同時從患者耐受性、安全性等方面考慮得出一次凝固范圍最大達到40%時對外周淋巴細胞的提升及維持效果最好，同時并發(fā)癥發(fā)生的概率最低。Duan等[14]研究也表明，脾亢行MWA后外周淋巴細胞(CD3+、CD4+、NK、CD4+/CD8+)較術(shù)前明顯升高，同時指出消融體積為20%～40%的患者外周淋巴細胞升高較消融體積為20%的患者明顯，且術(shù)后3個月復查前者也明顯高于后者。研究證實：MWA治療脾亢在保留脾臟組織的同時，還能維持甚至提升免疫功能，達到抗腫瘤的目的。它與RFA的原理及操作類似，但與RFA相比，微波有效產(chǎn)熱區(qū)域范圍大，在體內(nèi)的傳輸不受到體內(nèi)的組織電阻率和炭化的影響[15]。因此，微波能夠達到更高的瘤內(nèi)溫度，能夠在短時間內(nèi)產(chǎn)生較大的消融區(qū)域，且受組織的灌注影響小，消融的形態(tài)更加規(guī)則。

1.3 HIFU消融 HIFU通過一定的聚焦方式，將超聲功率源發(fā)出的超聲能量聚焦于人體組織,使焦點處產(chǎn)生的瞬態(tài)高溫能在大約1 s內(nèi)將靶區(qū)組織溫度驟升至60 ℃以上，從而使靶組織迅速出現(xiàn)凝固性壞死，失去增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移的能力，而壞死的病灶最終被機體溶解吸收[16]。HIFU消融治療已廣泛用于肝癌、子宮肌瘤、骨腫瘤、軟組織腫瘤等實體腫瘤的治療。賈林等[17]在HIFU及其非癌適應證拓展中大膽提出設想：HIFU為無創(chuàng)治療，可選擇性固化脾臟的任何部分(主要為紅髓部分)和固化面積，且不受患者自身情況的限制，并建議試行“HIFU無創(chuàng)脾臟減容法”。國內(nèi)有研究建立脾亢動物模型，并行開腹HIFU脾臟消融治療，結(jié)果顯示HIFU消融區(qū)域可見凝固性壞死，血管閉塞，血栓形成，壞死能逐漸吸收、纖維化或包裹機化，無脾膿腫、脾破裂等并發(fā)癥出現(xiàn)，消融后脾臟體積明顯縮小，外周血紅細胞、血小板逐漸恢復正常[18-19]。動物實驗表明，HIFU消融脾臟治療實驗性脾腫大和脾亢是可行和有效的。

焦玉冰等[20]針對18例門脈高壓性脾亢進行了HIFU治療，治療中B超顯示脾臟治療區(qū)域回聲增強，血流提示明顯下降或消失，治療體積約為20%～30%；隨訪術(shù)后2周及1個月血象提示，與治療前相比血小板、白細胞顯著升高，紅細胞變化不明顯，隨訪3個月，門靜脈及脾靜脈內(nèi)徑無明顯變化，術(shù)中出現(xiàn)1例發(fā)熱，體溫37.8 ℃。劉妮娜等[21]回顧性分析2003～2007年HIFU治療30例脾亢患者，其中29例患者脾臟體積顯著縮小，外周血象恢復，癥狀緩解。1例脾亢患者因不能耐受治療劑量，較治療前無改變，30例患者中僅1例出現(xiàn)治療區(qū)皮膚發(fā)紅，予以冷敷后好轉(zhuǎn)。葉欣等[22]對3例脾亢患者行HIFU治療，近期隨訪結(jié)果表明：(1)術(shù)后CT隨訪3個月，脾臟較術(shù)前縮小約27%～48%。(2)外周血象明顯改善，在治療后2周血象開始改善。隨著脾臟的縮小血象改善越來越明顯，尤其是血小板數(shù)量增加十分突出，3例患者在治療后2個月血小板均增加了1倍以上。(3)3例患者治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，特別是出血情況基本消失。(4)3例治療前、后肝功能無明顯變化，術(shù)中、術(shù)后均未發(fā)生嚴重的并發(fā)癥。初步臨床研究表明，HIFU為治療肝硬化后脾亢安全的微創(chuàng)方法，保留脾臟功能的同時近期療效顯著，并發(fā)癥少。為尋求HIFU治療肝硬化后脾亢療效的最佳評估方法，朱婧等[23]分析15例肝硬化性脾亢HIFU治療的患者，消融體積為19.5%～38.7%，在隨后的1年B超隨訪中，消融區(qū)域逐漸減小，壞死脾臟組織被纖維組織所取代，脾臟體積縮小，治療前、后2周行同一參數(shù)、序列的MRI平掃和增強，觀察、記錄HIFU后脾臟消融區(qū)的大小、形態(tài)、信號、及其內(nèi)部和周邊的強度變化等指標后，發(fā)現(xiàn)T2WI對HIFU消融脾亢的凝固性壞死有較高的特異性；動態(tài)掃描可以敏感的反映HIFU消融靶區(qū)的血供情況和強化特征。

國外首先將HIFU用于脾臟破裂止血的動物研究，Noble等[24-25]在HIFU脾臟止血的研究中觀察到，HIFU除了直接損傷靶區(qū)組織外，其對靶區(qū)外微血管、毛細血管網(wǎng)的破壞亦可使局部組織血流灌注障礙，通過HIFU對脾臟進行高溫消融，使脾臟部分實質(zhì)壞死、脾臟體積縮小，在一定程度上緩解脾亢,且脾臟是一實質(zhì)臟器，熱效應可使局部組織凝固壞死，組織凝固壞死可使脾臟對細胞的破壞減少，脾臟分泌的造血抑制激素減少，從而使外周血象中下降的血細胞數(shù)量有所回升，同時也保留了部分脾組織，使脾臟的免疫功能得到保留。

2 消融治療脾亢存在的問題及展望

雖然目前動物實驗及初步臨床研究已基本證實了消融治療脾亢的安全性及有效性，但消融治療脾亢的臨床應用仍存在很多問題有待解決：(1)脾臟消融治療的最佳體積；(2)脾臟消融治療的最佳位置；(3)脾臟消融治療適應證的篩選；(4)脾臟消融后癥狀的復發(fā)率及復發(fā)時間；(5)脾臟消融術(shù)后血象長期的變化規(guī)律；(6)有關(guān)消融在脾亢的臨床研究中，存在樣本量小、缺乏隨機對照及長期隨訪等。同時也需要多中心、大樣本的隨機臨床試驗對照研究來明確消融治療脾亢的療效與手術(shù)、藥物、PSE療效的對比，相信隨著監(jiān)控技術(shù)的不斷發(fā)展、臨床研究的不斷深入，消融治療脾亢方面會突顯出越來越重要的作用。

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