嬰幼兒血管瘤的治療進(jìn)展

雍 熙，楊 勤，陳 開

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普外科；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科，四川 南充 637000)

血管瘤是指發(fā)生于血管組織的一種良性腫瘤，是由于血管組織的錯(cuò)構(gòu)，瘤樣增生而形成。血管瘤是血管外科的常見病、多發(fā)病，嬰幼兒發(fā)病率為4%～5%，最新研究顯示新生兒血管瘤的發(fā)病率呈逐年增高趨勢[1]。血管瘤可發(fā)生于身體各個(gè)部位，如長在顏面或四肢暴露部位，可影響容貌。血管瘤較小時(shí)可無癥狀，當(dāng)瘤體較大時(shí)，可不同程度的壓迫、破壞周圍組織器官的功能和形態(tài)，影響人體的生長發(fā)育。部分血管瘤可反復(fù)出血、感染，極少數(shù)會(huì)發(fā)生惡變，甚至危及生命[1]。所以，血管瘤的治療仍是一個(gè)不容忽視的社會(huì)問題，也是臨床和科研的熱點(diǎn)。在研究過去十多年的文獻(xiàn)里不難發(fā)現(xiàn)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)和腫瘤基礎(chǔ)研究的發(fā)展，血管瘤的研究取得了較大進(jìn)展，現(xiàn)就近年來血管瘤的治療研究現(xiàn)狀作一介紹。由于血管瘤的種類繁多，沒有統(tǒng)一的治療方案，現(xiàn)將其主要治療方法作一介紹。

1 隨訪觀察

由于大約有10%的血管瘤有自然消退趨勢，部分國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為對大多數(shù)病例的處理應(yīng)以隨訪觀察為主，盡量避免積極的治療[2]，如前所述，觀察隨訪是大多數(shù)嬰幼兒血管瘤尤其是早期血管瘤的首選。讓時(shí)間來幫助區(qū)分小兒血管瘤與其他類型的血管畸形或其他病灶，可能有助于確定哪些病變會(huì)導(dǎo)致功能不全或畸形，但是患兒家長往往擔(dān)心瘤體迅速生長造成損害，懷疑是否會(huì)自然消退，對隨訪有顧慮。因此需向家長詳細(xì)解釋部分血管瘤有自然消退可能，建立互相信任的關(guān)系，經(jīng)常給予指導(dǎo)幫助，以消除顧慮。推薦在這個(gè)時(shí)期密切跟蹤，以防可能需要早期治療而避免出現(xiàn)一些并發(fā)癥。對于血管瘤到底應(yīng)早期干預(yù)還是繼續(xù)觀察隨訪，取決其增長速度、范圍、位置和并發(fā)癥[3-5]。

血管瘤雖有自行停止生長或退化的可能，但難以預(yù)測是否確能退化，且我們在臨床上發(fā)現(xiàn)真正自行退化者并不多見[6]。目前Tollefson等[7]根據(jù)血管瘤的非線性增長，提出積極治療的“最佳推薦年齡”為血管瘤發(fā)生后第4周，因?yàn)檫@個(gè)時(shí)期的血管瘤增長異常迅速，積極治療方法總結(jié)歸納如下。

2 手術(shù)治療

由于手術(shù)治療不可避免的存在麻醉、出血、局部組織缺損及手術(shù)瘢痕等風(fēng)險(xiǎn)或并發(fā)癥，故現(xiàn)在國內(nèi)外學(xué)者逐漸趨向于嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)癥。在嬰幼兒期，一般不進(jìn)行手術(shù)治療，但某些血管瘤對藥物治療無效，或威脅生命或損害視力時(shí)，可以考慮手術(shù)切除病變。大多數(shù)外科醫(yī)生會(huì)推薦學(xué)齡前處理，因?yàn)榛純阂涯芤庾R(shí)到面部血管瘤造成的畸形等社會(huì)心理因素，進(jìn)行手術(shù)可以最小化社會(huì)影響，手術(shù)主要是矯正局部形態(tài)，即切除因血管瘤增長或退化后的富余皮膚組織[3]。

3 非手術(shù)治療

3.1 冷凍治療

新型超低溫介入冷凍治療設(shè)備—?dú)?氦微創(chuàng)靶向手術(shù)系統(tǒng)，即氬氦刀，將超低溫靶向冷凍和介入熱療有機(jī)的結(jié)合在一起，利用常溫高壓氬氣突然釋放進(jìn)入低壓區(qū)可以產(chǎn)生超低溫的原理[8]，在瞬間將病變組織冷凍至-140 ℃，然后以高壓常溫氦氣為熱媒促使冰凍組織快速升溫，將使病變區(qū)細(xì)胞徹底破裂、解體、死亡。由于其升溫降溫的速度、時(shí)間、溫度、凍球尺寸等完全可以通過計(jì)算機(jī)精確設(shè)定，故與60年代始用于血管瘤治療的手工液氮冷凍法相比，克服了由于冷凍操作難以控制強(qiáng)度和深度，同時(shí)組織對低溫的抵御能力不同，出現(xiàn)治療不徹底，復(fù)發(fā)率較高的缺點(diǎn)[9]。

3.2 激光治療

激光的優(yōu)點(diǎn)是具有選擇性，其藍(lán)綠光能被瘤內(nèi)和正常真皮內(nèi)的血管腔內(nèi)紅細(xì)胞吸收，吸收的光能轉(zhuǎn)化為熱能，損傷或凝固瘤腔。凝固深度局限在1 mm，皮膚表面冷敷后再行激光照射可減輕皮膚損害，如延長照射時(shí)間其凝固深度可達(dá)3.5 mm。但該法可造成真皮的損傷，引起血管瘤表面潰瘍，最后形成瘢痕?，F(xiàn)用于治療血管瘤的激光有：氬離子激光[10]、Nd：YAG激光器、磷酸鈦氧鉀(potassium titanyl phosphate，KTP)激光、CO2激光、閃光燈泵脈沖燃料激光等。

3.3 放射與放射性核素治療

放射治療中最常見的是用同位素32P，有瘤體注射和敷貼兩種方法。用放射治療血管瘤在上世紀(jì)30年代達(dá)到全盛時(shí)期，但隨訪發(fā)現(xiàn)放療容易造成皮膚改變?nèi)缥s、攣縮、色素沉著、血管擴(kuò)張等影響美容及骨骼生長發(fā)育[11]。隨訪小劑量放療20～30年后的病例中，肉瘤、甲狀腺癌、甲狀旁腺功能低下、腮腺瘤、乳房發(fā)育不良、頸內(nèi)動(dòng)脈閉塞等疾患的發(fā)病率明顯增高。因此放療的選擇需更加慎重[1]。

3.4 注射治療

3.4.1 平陽霉素局部注射 鹽酸平陽霉素為廣譜抗癌抗生素，由平陽鏈霉菌產(chǎn)生，主要成分是博萊霉素A5，能抑制胸腺嘧啶核苷進(jìn)入DNA，并使之分解破壞，從而抑制DNA合成和切斷DNA鏈，影響細(xì)胞代謝功能，促進(jìn)細(xì)胞變性、壞死，且為細(xì)胞周期非特異性藥物，對造血和免疫功能無明顯影響，可靜脈、肌注、腫瘤內(nèi)注射，不良反應(yīng)小[6，12-14]。國內(nèi)外學(xué)者用平陽霉素局部注射治療血管瘤，取得滿意療效。采用平陽霉素8 mg + 0.5%利多卡因3～6 mL溶解后注射，一次未愈，間隔1～4周重復(fù)給藥，5次為一療程，總量不超過80 mg。一般每次用藥不超過8 mg，避免一次性給太大劑量，以免出現(xiàn)血管瘤和局部組織壞死等并發(fā)癥。小面積表淺血管瘤可直接用5號(hào)皮試針頭注射，至瘤體表面變蒼白腫脹為止；瘤體較大者可采用分次或分點(diǎn)注射法。注射后局部可有腫脹，一般3 d 后開始消退，1 周左右完全消退。平陽霉素注入后可迅速抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生，促使血管瘤消退。研究表明平陽霉素注射治療血管瘤的最大優(yōu)點(diǎn)是療效確切、注射后不留瘢痕或瘢痕小、外觀滿意[12]。纖維蛋白膠復(fù)合平陽霉素[15]等新技術(shù)由于纖維蛋白膠具有凝血作用，進(jìn)入瘤腔后立刻凝固成膠凍狀，使其可以最大限度地保持在瘤腔內(nèi)，從而使該傳統(tǒng)治療方法的療效得到了進(jìn)一步完善和提高。但應(yīng)注意，平陽霉素可發(fā)生過敏反應(yīng)、肺炎樣變及肺纖維化等嚴(yán)重并發(fā)癥，盡管臨床小劑量應(yīng)用時(shí)罕見。

3.4.2 硬化劑注射法 硬化劑注射法分瘤腔內(nèi)注射和瘤體間質(zhì)注射。瘤腔內(nèi)注射是利用刺激性液體破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞及血液中有形成分，形成栓塞以閉塞瘤腔[16]。常用的硬化劑有無水乙醇[17-18]、魚肝油酸鈉、明礬、高滲鹽水、尿素、碳酸氫鈉、沸水、消痔靈等，但此法因閉塞血管易造成局部皮膚壞死形成潰瘍，而適用于治療深部血管瘤及海綿狀血管瘤，以阻止血管瘤進(jìn)一步發(fā)展；另一種方法是將硬化劑注射于瘤體間質(zhì)內(nèi)或周邊組織間隙中，以誘發(fā)血管內(nèi)膜炎，導(dǎo)致血栓形成，纖維組織增生，使管腔閉塞，最終使血管瘤發(fā)生萎縮變小，該法宜“多點(diǎn)少量”注射，不可注射過淺，以免皮膚壞死。

3.4.3 干擾素 1992年有學(xué)者試用a2a干擾素治療血管瘤，發(fā)現(xiàn)有類固醇抵抗的致命性血管瘤大部分對干擾素有效。最新研究表明：干擾素不僅能抑制血管瘤瘤體內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞移行及增殖，具有類似血管形成抑制因子的直接作用，而且還可能通過抑制血管源性激活物(如通過抑制特殊生長因子對內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞或成纖維細(xì)胞的作用，減少膠原產(chǎn)物或增加內(nèi)皮細(xì)胞生成或釋放前列環(huán)素)間接地抑制血管瘤的增殖。另外，干擾素還可能有減少內(nèi)皮細(xì)胞對血小板的黏附和捕獲作用。盡管治療反應(yīng)良好，但部分患兒嚴(yán)重的副作用如：不可逆轉(zhuǎn)的痙攣性雙側(cè)癱瘓，易致發(fā)熱，白細(xì)胞減少，血小板減少，轉(zhuǎn)氨酶升高等限制了其臨床應(yīng)用[5，19-21]。

3.4.4 長春新堿 長春新堿化學(xué)治療劑被確認(rèn)為是一個(gè)比干擾素更好的潛在治療方案。有血液學(xué)家認(rèn)為當(dāng)病變發(fā)展到惡性血管內(nèi)皮瘤病(Kasabach-Merritt綜合征)或廣泛的多發(fā)性血管瘤病時(shí)，如其他治療方法無效，長春新堿則是首選藥物。其副作用通常是有限的，可容忍的[22-23]。

3.5 光動(dòng)力療法

在2012年赫爾辛基的國際激光學(xué)大會(huì)上，Sadykov等[24]提出了一種治療血管瘤的新方法即光動(dòng)力療法，該法允許用于嬰幼兒血管瘤的早期治療。其方法是全身靜脈給予光敏劑24～48 h 后，光敏劑在血運(yùn)豐富、代謝旺盛的腫瘤組織細(xì)胞中高濃度蓄積，其在光激發(fā)下產(chǎn)生的自由基和活性氧化物質(zhì)對體表腫瘤微循環(huán)的內(nèi)皮細(xì)胞及腫瘤組織細(xì)胞產(chǎn)生損傷。由于對含極少量光敏劑的血管間正常皮膚組織及深部組織血管不產(chǎn)生損傷作用或僅為可逆性損傷，該法既能達(dá)到治療血管瘤的目的，而局部又不遺留瘢痕[25]，該療法用于嬰幼兒脈絡(luò)膜血管瘤有獨(dú)到之處[26]。

3.6 介入治療

在DSA引導(dǎo)下將動(dòng)靜脈導(dǎo)管導(dǎo)入血管瘤部位，然后將栓塞劑(無水乙醇等)注入瘤體，使瘤腔閉塞。由于射線輻射及無法避免栓塞劑流入其它器官組織，該方法僅用于肝血管瘤的非手術(shù)治療。

3.7 血管瘤銅針療法

該方法對治療血管畸形有較好療效。銅針治療的機(jī)制是：銅針表面帶有正電荷，血管內(nèi)血液中的血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞等表面均帶有負(fù)電荷。銅針穿入瘤腔后，改變了正常血竇和瘤腔內(nèi)的負(fù)電位，纖維素貼于血管壁釋放出導(dǎo)致血液凝固的各種因子，將血液中的固體成分凝集于銅針周圍，形成凝血塊，誘發(fā)血管腔內(nèi)炎癥導(dǎo)致血栓形成。以后血管變性、機(jī)化、血管壁呈玻璃樣變，血管結(jié)構(gòu)被逐漸吸收[27]。

銅針留置法方法簡單，痛苦小，對外貌及功能影響小，有一定的療效。由于針刺到血管腔才發(fā)生血栓，對于大范圍彌漫性靜脈畸形，特別是營養(yǎng)和回流血管豐富者，效果稍差，一些殘留的異常血管成為復(fù)發(fā)的源頭。

3.8 外用藥物治療

外用藥物—咪喹莫特具有抗皰疹病毒及治療某些皮膚腫瘤的作用，對于嬰幼兒血管瘤的治療，也顯示了一定的治療效果。外用咪喹莫特治療血管瘤，操作簡便、未見明顯全身不良反應(yīng)。

3.9 口服藥物治療

3.9.1 激素治療 1963年Zarem等[28]意外發(fā)現(xiàn)激素可以逆轉(zhuǎn)增生期血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖狀態(tài)、引起血管收縮，從而促使血管瘤瘤體縮小、消退。在普萘洛爾(心得安)用于治療血管瘤之前，臨床上認(rèn)為糖皮質(zhì)激素是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[5]。然而全身性使用皮質(zhì)激素產(chǎn)生的療效不是永久性的，在停止用藥后經(jīng)常發(fā)生血管瘤反彈增長[29-30]。在隨后的大量臨床研究中發(fā)現(xiàn)激素治療的副作用也越來越被重視，如：腎上腺抑制、高血壓、行為變化(興奮、厭食)、多尿、多毛、短暫性生長停滯、面部水腫、局部并發(fā)癥(萎縮、壞死等)及免疫抑制等[3，31]。

3.9.2 普萘洛爾(心得安) 2008年法國Leaute等[32]偶然發(fā)現(xiàn)普萘洛爾(心得安)可以有效抑制重癥血管瘤的增殖，并促使其消退，從而開創(chuàng)了普萘洛爾治療血管瘤的先河，革命性地改變了治療重癥增殖期血管瘤的現(xiàn)狀[5]。普萘洛爾是非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，其作用機(jī)制包括直接收縮血管，下調(diào)血管新生因子，如血管內(nèi)皮生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子以及基質(zhì)金屬蛋白酶-9等，監(jiān)管毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[32-33]?？诜蛰谅鍫枌υ錾谘芰霪熜э@著，不良反應(yīng)遠(yuǎn)低于激素，但治療前需詳細(xì)檢查，確保心肺功能良好，治療過程中需監(jiān)測血壓，避免低血壓、低血糖、心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)，其中最常見的和令人擔(dān)憂的不良反應(yīng)是低血糖[34-35]。普萘洛爾治療血管瘤的適應(yīng)癥：(1)巨大血管瘤；(2)重要部位血管瘤(如眼、耳、鼻、嘴唇等)；(3)快速生長期；(4)潰瘍形成；(5)影響正常生理功能；(6)可能發(fā)展為毀容疤痕[4]。

4 其他治療方法

其他如伽瑪?shù)斗派渲委焄36]、射頻消融、微波固化、高能超聲聚焦刀、基因工程、中醫(yī)藥辯證治療[37]等治療方法也越來越多的運(yùn)用到臨床血管瘤的治療中。

5 展望

國內(nèi)外學(xué)者對血管瘤的形成機(jī)制已經(jīng)做了大量的研究，隨著分子生物學(xué)技術(shù)和基礎(chǔ)腫瘤研究的發(fā)展，尤其是對血管形成及抑制因子研究的不斷深入，在細(xì)胞和分子水平上對血管瘤的發(fā)生、消退機(jī)制會(huì)有更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，從而為發(fā)現(xiàn)更好的治療藥物，改善血管瘤臨床治療的現(xiàn)狀以及治療提供更加合理的方案。

目前對血管瘤的治療沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，治療方法多種多樣，臨床治療方案的選擇必須是對治療失敗的可能性和藥物不良反應(yīng)率的均衡考慮。幾十年的臨床運(yùn)用，充分證明了平陽霉素局部注射治療嬰幼兒血管瘤，具有療效可靠、副作用小、外觀滿意、符合美容要求等優(yōu)點(diǎn)，是一種安全、可靠、簡便、易行的治療方法[38]。而普萘洛爾(心得安)可以有效抑制重癥血管瘤的增殖，并促使其消退，隨著其作用機(jī)制的研究深入，該藥作為增殖期血管瘤及巨大血管瘤的一線用藥也將被廣泛接受。

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