防止呼吸道感染濫用抗生素應(yīng)重視病原學(xué)分析

夏 鵠

解放軍第306醫(yī)院急診部，北京 100101

呼吸道感染是危害人類生命健康的常見重大疾病。對急診科就診病因的一項調(diào)查顯示，各種感染或合并感染占急診就診原因的第一位，而其中急性呼吸道感染又排名第一。老年患者中因呼吸道感染引發(fā)的呼吸衰竭和心力衰竭導(dǎo)致的死亡占老年人死亡病因的第一位。因此，對呼吸道感染的及時診斷和正確處理是提高療效、減少死亡率的關(guān)鍵。

然而，急診醫(yī)生面對一個感染患者時最大的困惑是無法在第一時間獲取病原學(xué)資料。由于病原學(xué)檢查的滯后性使臨床醫(yī)生不得不求助于廣譜抗生素的經(jīng)驗性使用，使得細菌耐藥問題越來越嚴(yán)重，而經(jīng)驗性治療有時顯得不那么有效。理想狀況是進行病原學(xué)的臨床判斷，有針對性地進行治療。有針對性的治療取決于對社區(qū)獲得性感染病原學(xué)的流行病原學(xué)調(diào)查，對病原菌的耐藥情況的了解和病原學(xué)檢查的進展。正確判斷和診斷則是正確治療的前提，也是防止抗生素濫用的關(guān)鍵。

1 社區(qū)獲得性感染病原學(xué)的流行病學(xué)概況

急診就診的呼吸道感染患者大多數(shù)為急性感染，其中主要為社區(qū)獲得性呼吸道感染(community acquired respiratory tract infections，CARTI)，包括上呼吸道感染和社區(qū)獲得性肺炎(Community acquired pneumonia，CAP)。國內(nèi)外的流行病學(xué)調(diào)查表明，CARTI最常見的病原體有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌及非典型病原體等。非典型病原體又包括肺炎支原體和肺炎衣原體、病毒等。2006年劉又寧等[1]公布了2003年12月至2004年11月間我國7個城市12個中心的大項CAP病原體流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果。結(jié)果顯示:肺炎鏈球菌占10.3%，流感嗜血桿菌占9.2%，肺炎克雷伯桿菌占6.1%，嗜肺軍團菌占5.1%，而非典型病原體檢出率最高，為31.3%，其中支原體最常見，占20.7%。另外約11.5%的CAP患者為混合感染，其中10.2%患者為細菌合并非典型病原體感染，肺炎支原體是最常見的混合感染病原體，以肺炎支原體混合流感嗜血桿菌(2.1%)和肺炎鏈球菌(2.0%)多見。

除細菌感染外非典型病原體感染需引起重視。2011年柳葉刀雜志上發(fā)表的一篇題為“Viral pneumonia”[2]的報道表明，過去的研究中沒有給予病毒性CAP足夠的認(rèn)識。數(shù)據(jù)顯示，每年有2億病毒性CAP患者，其中成人和兒童各占一半。兒童中呼吸道合胞病毒、鼻病毒、人類肺間質(zhì)病毒、人類博卡病毒、副流感病毒是引起CAP的常見病毒。推測成人CAP中病毒感染約占1/3，其中有部分合并細菌感染。國內(nèi)的研究也顯示了類似的結(jié)果。一項針對成人急性呼吸道感染的非細菌病原體抗體的研究表明，非細菌性病原體抗體的檢出率依次為:肺炎支原體感染率為46.65%，呼吸道合胞病毒為28.34%，甲型流感病毒為20.52%，乙型流感病毒為11.07%，腺病毒為8.79%，副流感病毒6.51%。并且29.97%的成人為二重以上的非典型病原體感染[3]。

2 社區(qū)獲得性感染病原學(xué)耐藥性概況

近期，王輝等[4]對中國6城市11家醫(yī)院分離的1793株非重復(fù)性社區(qū)獲得性呼吸道感染病原菌耐藥性進行了分析。結(jié)果顯示，金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌及其他鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥性普遍增加(耐藥率為53%～87%)。肺炎鏈球菌對部分三代頭孢菌素的耐藥性也達40%以上。肺炎克雷伯桿菌平均有38.8%的菌株ESBLs(Extended-Spectrum β-lactamase)陽性，且不同醫(yī)院間差別較大，廣州呼吸病研究所分離的40株肺炎克雷伯ESBL均陽性，而上海瑞金醫(yī)院分離的40株肺炎克雷伯菌ESBL陽性率僅10%。肺炎克雷伯菌在三代頭孢中耐藥率最低的是頭孢他定(18.1%)，對頭孢克羅、頭孢呋辛的耐藥率為40%以上。流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌對多數(shù)抗生素耐藥性均不高。莫西沙星對上述常見呼吸道感染病原菌仍保持較高抗菌活性。多項調(diào)查顯示，肺炎支原體對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥率也逐漸增加，兒童高達90%[5，6]，成人高達69%[7]。這些研究結(jié)果提示，經(jīng)驗性地選擇大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類抗生素治療社區(qū)獲得性感染可能導(dǎo)致60%左右的患者不能獲得滿意效果。呼吸喹諾酮類特別是莫西沙星除病毒感染不能覆蓋外，對大多數(shù)社區(qū)獲得性感染病原體有較好的抗菌活性。

3 可能的病原學(xué)判斷方法

急診醫(yī)生面對如此復(fù)雜的急性呼吸道感染病原學(xué)的構(gòu)成，應(yīng)根據(jù)以下幾方面進行快速判斷:(1)不忽略常規(guī)檢查:血常規(guī)與CRP(C-reaction protein)是感染患者最常用的檢測指標(biāo)。絕大多數(shù)細菌感染者白細胞總數(shù)及中性粒細胞明顯增高，CRP增高，而且增高程度與感染程度呈正相關(guān)。反之，白細胞總數(shù)不高或降低，C反應(yīng)蛋白不高或輕度增高(增高程度與體溫升高程度不成比例)則提示為非典型病原體感染。(2)善用痰涂片等傳統(tǒng)病原學(xué)診斷技術(shù):由于細菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果需要2～3 d才能獲得，所以痰標(biāo)本涂片革蘭染色是快捷、可靠的病原學(xué)診斷的方法之一。好的微生物實驗室僅僅需要30 min就可以獲得痰涂片革蘭染色的結(jié)果。如果在顯微鏡下看到典型的矛頭成對的革蘭陽性球菌，可能為肺炎鏈球菌感染;如果在鏡下僅看到大量白細胞，未見細菌，也具有臨床意義，此時需要考慮是否存在支原體、衣原體或病毒的感染。抗生素應(yīng)用前應(yīng)盡可能留取病原學(xué)標(biāo)本，如痰液、血液標(biāo)本進行培養(yǎng)，一旦初始治療失敗對下一步治療具有指導(dǎo)意義。對于治療效果不好而屢次痰標(biāo)本檢測陰性的重癥肺炎患者應(yīng)該借助纖支鏡獲取痰液標(biāo)本。

4 新病原學(xué)檢查方法對臨床指導(dǎo)作用的展望

在重視病原學(xué)監(jiān)測診斷的今天，新的微生物診斷技術(shù)的發(fā)展和普及將對呼吸道感染的診治產(chǎn)生積極影響。(1)國外新的床旁病原學(xué)診斷技術(shù)(point of-care test，POCT)逐漸進入臨床，越來越多地影響著呼吸道感染的診治。肺炎鏈球菌尿抗原、軍團菌尿抗原檢測、A群溶血鏈球菌快速抗原檢測、流感病毒快速病原檢測是其中比較成熟的幾種。微生物實驗室在20 min內(nèi)即可發(fā)出報告。因此，臨床醫(yī)生可以根據(jù)檢驗結(jié)果調(diào)整抗感染治療的方案。Sorde等[8]研究發(fā)現(xiàn)，尿抗原診斷肺炎鏈球菌肺炎的特異度高達96%，陽性預(yù)測值為88.8%～96.5%。在流感流行季節(jié)，流感病毒快速抗原檢測能夠幫助臨床醫(yī)生區(qū)別病毒感染還是細菌感染，對于流感病毒抗原檢測陽性的患者，醫(yī)生可以僅應(yīng)用抗病毒藥物，而不應(yīng)用廣譜抗菌藥物。北京朝陽醫(yī)院一項研究證明[9]，流感病毒快速檢測的敏感度為77.1%，特異度為70.1%，陽性預(yù)測值為78.6%，陰性預(yù)測值為68.2%。流感病毒快速檢測提高了抗病毒治療的比例，降低了抗菌藥物的使用比例。(2)分子病原學(xué)診斷技術(shù)是未來的發(fā)展方向:以前采用傳統(tǒng)方法檢測，社區(qū)獲得性肺炎最高只有50%的病原學(xué)診斷陽性率。通過分子診斷技術(shù)，對不明原因肺炎的認(rèn)知程度逐漸增加。近期研究表明，應(yīng)用分子病原學(xué)診斷方法，肺炎病原生物檢出率可以提高到67%。與傳統(tǒng)微生物方法比較，實時定量PCR技術(shù)不但可以提高呼吸道病毒的檢出率，也可以提高肺炎鏈球菌的檢出率。分子生物學(xué)檢測方法將成為實驗室診斷主要的發(fā)展方向。目前，分子生物學(xué)檢測方法的研究熱點包括高通量(可以同時檢測多種病原體)，標(biāo)準(zhǔn)化(包括從檢測樣本的選擇，核酸提取方法和反應(yīng)體系的優(yōu)化，以及最終的結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)等)，自動化(可實現(xiàn)從核酸提取到檢測完成的全程自動化)。

臨床醫(yī)生與微生物檢驗人員密切合作，提高病原學(xué)檢驗的陽性率，重視病原學(xué)的分析和診斷，將有助于對呼吸道感染的治療從“正確”走向“準(zhǔn)確”。

[1]劉又寧，陳民鈞，趙鐵梅，等.中國城市成人社區(qū)獲得性肺炎665例病原學(xué)多中心調(diào)查[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29(1):3－8.

[2]Ruuskanen O，Lahti E，Jennings LC，et al.Viral pneumonia[J].Lancet，2011，337(9773):1264 －1275.

[3]曾瑜，陳曉玲，孫云芝，等.血清肺細菌性病原體抗體在成人和兒童呼吸道感染患者中的差異性分析[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2012，8(7):1191 －1193.

[4]王輝，劉亞麗，陳民鈞，等.2009－2010年中國六城市成人社區(qū)獲得性呼吸道感染病原菌耐藥性監(jiān)測[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35(2):113 －119.

[5]Xin D，Mi Z，Han X，et al.Molecular mechanisms of macrolide resistance in clinical isolates of Mycoplasma pneumoniae from China[J].Antimicrob Agents Chemother，2009，53(5):2158 －2159.

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[7]Cao B，Zhao CJ，Yin YD，et al.High prevalence of macrolide resistance in Mycoplasma pneumoniae isolates from adult and adolescent patients with respiratory tract infection in China[J].Clin Infect Dis，2010，51(2):189 －194.

[8]Sordé R，F(xiàn)alcó V，Lowak M，et al.Current and potential usefulness of pneumococcal urinary antigen detection in hospitalized patients with community-acquired pneumonia to guide antimicrobial therapy[J].Arch Intern Med，2011，171(2):166 －172.

[9]李冉，曹彬，崔樹峰，等.流感病毒快速檢測法在北京地區(qū)2007－2008流感季節(jié)中的應(yīng)用[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2009，32(1):51－54.