膿毒癥和感染性休克治療進(jìn)展

劉相德

美國(guó)內(nèi)布拉斯加大學(xué)醫(yī)學(xué)中心呼吸與重癥病科，美國(guó)內(nèi)布拉斯加州奧馬哈市 68198－5910

美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(Society of Critical Care Medicine)和歐洲重病醫(yī)學(xué)會(huì)(European Society of Intensive Care Medicine)于2002年開(kāi)始發(fā)起“膿毒癥生存運(yùn)動(dòng)(Surviving Sepsis Campaign)”，并于2004年發(fā)表了膿毒癥治療指南。最近的治療指南于2012年底由來(lái)自世界上30多種急危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)的68名專(zhuān)家參與修訂，于2013年2月出版了新的《膿毒癥生存運(yùn)動(dòng):治療膿毒癥和感染性休克國(guó)際指南》(Surviving Sepsis Campaign:International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock:2012)[1]。新版指南中，定義膿毒癥 (sepsis)為感染(可能的或確定性)引起的全身表現(xiàn)。重度膿毒癥(severe sepsis)為膿毒癥伴有膿毒癥引起的器官功能異常(organ dysfunction)或組織灌注壓降低(tissue hypoperfusion)。膿毒癥引起的低血壓(sepsis-induced hypotension)為收縮壓(SBP)＜90 mmHg或平均動(dòng)脈壓(MAP)＜70 mmHg，或SBP下降40 mmHg以上，或低于正常血壓的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，且無(wú)其他原因的低血壓。定義感染性休克(septic shock)為適當(dāng)補(bǔ)液治療仍未能糾正的持續(xù)性膿毒癥引起的低血壓。膿毒癥引起的組織低灌注(sepsis-induced tissue hypoperfusion)為感染引起的低血壓伴有血乳酸增高，或少尿[1]。本文就這一新的治療指南和近來(lái)發(fā)表的有關(guān)膿毒癥和感染性休克的治療進(jìn)展作一綜述。

1 盡早發(fā)現(xiàn)(early recognition)

正確處理治療膿毒癥的第一步是盡早發(fā)現(xiàn)膿毒癥。近年來(lái)臨床研究發(fā)現(xiàn)，院外獲得性重癥肺炎患者中，只有16%患者住院接受治療，而且無(wú)一例入住ICU治療[2]。在這些所謂的“重癥肺炎”患者中，三分之一的患者并發(fā)急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)[3]。這些并發(fā) AKI的肺炎患者 1 年生存率明顯低于無(wú)AKI患者。膿毒癥是AKI的最常見(jiàn)病因，而且細(xì)菌感染患者如果并發(fā)AKI，可明顯增高并發(fā)膿毒癥的機(jī)會(huì)[4]。因此，對(duì)AKI患者要懷疑是否有膿毒癥。

至今尚無(wú)一個(gè)生物指標(biāo)可用來(lái)早期確診膿毒癥。過(guò)去曾用C-反應(yīng)蛋白，而近年來(lái)則提出血清降鈣素原(PCT)可用來(lái)做膿毒癥的鑒別診斷[5]。PCT由甲狀腺C細(xì)胞合成，正常釋放入體內(nèi)血清的含量低于0.1 ng/mL，但是在細(xì)菌感染時(shí)，體內(nèi)其他組織可合成和分泌 PCT，使血清PCT增高[5]，而且不受激素治療的影響[6]。

2 擴(kuò)容治療(fluid resuscitation)

膿毒癥可導(dǎo)致組織灌注快速降低和休克。膿毒癥的早期處置過(guò)程中，首先要保持呼吸道通暢以保證組織氧飽和度達(dá)到93%以上。其次是采集血液標(biāo)本做細(xì)菌培養(yǎng)后及時(shí)應(yīng)用抗生素治療。根據(jù)“膿毒癥生存運(yùn)動(dòng)指南(Surviving Sepsis Campaign Guidelines)”[1]，患者入院時(shí)檢測(cè)血乳酸濃度可用于監(jiān)測(cè)組織灌注不足的生物指標(biāo)。

上述處置后，絕大多數(shù)感染性休克患者都需做頸靜脈或鎖骨下中央靜脈內(nèi)插管(CVC)，以便快速補(bǔ)液、給藥、監(jiān)測(cè)血液動(dòng)力學(xué)、以及必要時(shí)檢測(cè)中央靜脈氧飽和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)。研究發(fā)現(xiàn)，感染性休克發(fā)病6 h內(nèi)若能充分?jǐn)U容并達(dá)到一定的生理指標(biāo)[即中央靜脈壓(CVP)在8～12 mmHg，平均動(dòng)脈壓(MAP)在65 mmHg或以上，排尿量在 0.5 mL/(kg·h)或以上，以及ScvO2在70%以上]，患者的生存率明顯增高[7]。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，以ScvO2＞70% 或乳酸清除率＞10%作為擴(kuò)容治療的生理指標(biāo)，觀察300例重度膿毒癥患者的生存率，其結(jié)果相差無(wú)幾[8]。

關(guān)于擴(kuò)容時(shí)液體種類(lèi)，即膠體性還是晶體性液體，尚有分歧。多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4%白蛋白和0.9%生理鹽水?dāng)U容治療28 d后結(jié)果相似[9]。然而，Meta分析比較發(fā)現(xiàn)，輸白蛋白對(duì)感染性休克有益，但對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷患者不宜[10]。最近，多中心800例臨床病例比較了輸晶體或輸羥乙基淀粉(hydroxyl ethyl starch)的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)輸羥乙基淀粉組AKI發(fā)病率和90 d病死率明顯高于晶體組[11]。因此，感染性休克患者不宜輸羥乙基淀粉。另外，使用快速輸液(fluid boluses)容易造成過(guò)度補(bǔ)液(fluid overload)，可能增加毛細(xì)血管通透性和間質(zhì)組織內(nèi)水腫，從而明顯增加病死率，因此，不主張采用[12]。

3 早期正確地應(yīng)用抗生素(early and appropriate antibiotics)

確定感染原并早期應(yīng)用抗生素是處置感染性休克另一重要步驟。Kumar等[13]報(bào)道，確診低血壓后1 h內(nèi)如果應(yīng)用抗生素可明顯提高患者生存率。而且發(fā)現(xiàn)，確診6 h內(nèi)開(kāi)始應(yīng)用抗生素的時(shí)機(jī)每推遲1 h，其生存率降低7.6%。

近年來(lái)研究提示，早期不正確地、經(jīng)驗(yàn)性地應(yīng)用抗生素(empiric antibiotic therapy)與患者生存率降低有關(guān)[14，15]。因此，在初期選擇抗生素的原則是要“早、重、廣”(hit early，hit hard，and hit broad)，即懷疑膿毒癥時(shí)，要在采集血培養(yǎng)標(biāo)本后1 h開(kāi)始應(yīng)用抗生素(早)、而且要靜脈給予抗生素(重)、以及要選用能抑制所有可疑菌種的廣譜抗生素或多種抗生素聯(lián)合應(yīng)用(廣)。尤其在感染性休克或重度膿毒癥時(shí)，要考慮多種抗生素并用，但聯(lián)合應(yīng)用抗生素的時(shí)間以3～5 d為宜[1]。控制感染原也是重要的一步，因?yàn)楦腥驹蚰撛畈磺宄?，抗生素濃度再高也無(wú)濟(jì)于事。選用抗生素時(shí)還要考慮藥物是否能即時(shí)有效地抵達(dá)感染灶或受感染的組織器官內(nèi)[1]。

4 感染性休克患者器官功能支持治療(organ support in a septic patient)

經(jīng)過(guò)初期補(bǔ)液和抗生素等治療后，下一步主要治療目的是各重要臟器功能的支持治療，同時(shí)減輕對(duì)器官的損傷。

4.1 保護(hù)肺的措施(lung-protective strategies) 應(yīng)用呼吸機(jī)時(shí)要用低潮氣量(6 mL/kg體重)和保持氣道內(nèi)壓低于2.94 kPa，以免肺泡過(guò)度膨脹。這種通氣方式能夠明顯改善生存率[16]。盡管呼氣末正壓能防止肺泡塌陷和提高血氧飽和度，但是對(duì)生存率無(wú)明顯改善[17]。

4.2 治療休克(management of shock) 對(duì)于感染性休克(septic shock)患者如果大量補(bǔ)液(fluid resuscitation)后仍不能糾正低血壓，應(yīng)該及時(shí)應(yīng)用縮血管藥。Badin等[18]觀察217例難糾正的低血壓患者，發(fā)現(xiàn)保持 MAP在72～82 mmHg可明顯減低AKI發(fā)生率。

去甲腎上腺素是最常用的治療休克的藥物。近年來(lái)臨床隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺與去甲腎上腺素的療效相同[19]，但是多巴胺對(duì)心臟的副作用多于去甲腎上腺素。

感染性休克初期，患者體內(nèi)縮血管素(vasopressin)釋放入血，隨后其濃度很快下降，因?yàn)閮?chǔ)存的縮血管素很快耗竭[20]。因此，在用去甲腎上腺素(5 μg/min)的基礎(chǔ)上再給予少量縮血管素(0.01～0.03單位/min)可能有益[20]，尤其是少量的縮血管素與激素合用，可明顯降低病死率和器官功能異常的發(fā)生率[21]。

4.3 激素在感染性休克中的治療作用(role of steroid in septic shock) 重癥患者體內(nèi)激素含量降低，同時(shí)組織對(duì)激素的反應(yīng)能力降低，這種狀態(tài)稱(chēng)為重癥性激素不足(critical illness-related corticosteroid insufficiency)。早期研究認(rèn)為，感染性休克患者大量應(yīng)用激素對(duì)生存率提高無(wú)任何效果[22，23]。最近，臨床對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)感染性休克患者靜脈給予少量氫化可的松(50 mg/6 h)并腸道給予氟氫可的松(50 μg/d)，可明顯降低一些膿毒癥患者的病死率[24]。另一個(gè)臨床試驗(yàn)研究則發(fā)現(xiàn)，氫化可的松不能改善生存率，但是能快速逆轉(zhuǎn)休克癥狀[25]。

根據(jù)上述研究結(jié)果，目前主張，對(duì)伴有血管擴(kuò)張性休克的膿毒癥患者要用去甲腎上腺素，對(duì)頑固性休克的治療要考慮應(yīng)用激素或少量的縮血管素。如果單獨(dú)應(yīng)用激素或縮血管素后4～8 h內(nèi)仍不能糾正休克癥狀，要考慮同時(shí)應(yīng)用激素和縮血管素。

4.4 感染性休克時(shí)腎功能支持治療(kidney support in septic shock) 急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)在重度膿毒癥或感染性休克患者中很常見(jiàn)。AKI使膿毒癥的病死率明顯增高[26]。預(yù)防AKI的措施主要是適當(dāng)補(bǔ)液和保持適當(dāng)血管內(nèi)容量、維持適當(dāng)?shù)墓嘧?、避免使用腎毒性藥物等[26]。多巴胺不能降低AKI發(fā)生率或與AKI相關(guān)的病死率。因此，用多巴胺來(lái)保護(hù)腎功能的方法不可取[27，28]。利尿劑有可能增加病死率[29，30]，因此，此類(lèi)藥物不適用于治療AKI，但是可以用于預(yù)防和處理過(guò)度補(bǔ)液的情況。

4.5 控制高血糖(glycemic control) 重癥性高血糖(又稱(chēng)應(yīng)激性高血糖)是由于體內(nèi)內(nèi)分泌紊亂引起的血糖增高。皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、胰高血糖素、生長(zhǎng)激素等增高的同時(shí)對(duì)胰島素反應(yīng)降低等是導(dǎo)致重癥性高血糖癥的原因。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，高血糖癥可能與重癥患者預(yù)后差有關(guān)[31]。血糖控制在10.0 mmol/L 與4.4～5.6 mmol/L 的結(jié)果對(duì)重癥患者和膿毒癥患者生存率無(wú)差別[32，33]。因此，目前多主張控制血糖在10.0 mmol/L左右，同時(shí)避免過(guò)度應(yīng)用藥物控制血糖。

5 其他輔助治療(other therapies)

近年來(lái)報(bào)道了一些新的調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和改善感染性休克患者預(yù)后的一些措施，其中包括重組活性蛋白 C(recombinant activated protein C)[34]、靜脈內(nèi)免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin)[35]、體外血液凈 化 (extracorporeal blood purification)[36，37]等方法尚在臨床試驗(yàn)期，其效果有待進(jìn)一步證實(shí)。

6 結(jié)語(yǔ)

總之，膿毒癥的臨床表現(xiàn)常變化多樣。在膿毒癥早期，生命體征和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)常無(wú)異常表現(xiàn)或變化很小。因此，膿毒癥早期常不容易得到及時(shí)診斷，從而失去治療的最佳時(shí)機(jī)?！赌摱景Y生存運(yùn)動(dòng):國(guó)際指南》建議當(dāng)懷疑有膿毒癥時(shí)，要及早開(kāi)始診斷、適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行擴(kuò)容治療、早期正確地選用抗生素治療以及保護(hù)各重要臟器功能等。

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