新生兒缺氧缺血性腦病合并腎功能損傷研究進(jìn)展

王露（長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434000）

李磊（長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434000）

樊啟紅（長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院新生兒科，湖北 荊州 434000）

1 腎損傷發(fā)病機(jī)制

1.1 血流動(dòng)力學(xué)改變

HIE合并腎損傷患兒，體內(nèi)血液供應(yīng)不足，原本均勻的血液涌向心腦部位以保障心腦部位的血液供應(yīng)，體內(nèi)其他器官內(nèi)部血液嚴(yán)重不足，內(nèi)臟器官如腎臟等出現(xiàn)血管收縮、血流量減少的現(xiàn)象。機(jī)體內(nèi)部同時(shí)還存在缺氧問(wèn)題，血流量的不足、血管的收縮及酸中毒等問(wèn)題直接或間接地?fù)p害患兒機(jī)體腎臟細(xì)胞。機(jī)體缺氧后，兒茶酚胺及抗利尿激素等物質(zhì)分泌量隨之增加，過(guò)多的上述物質(zhì)刺激機(jī)體釋放腎素，繼而形成血管緊張素Ⅱ，血管緊張素Ⅱ引起腎臟動(dòng)脈收縮而降低腎血流灌注量，腎臟產(chǎn)尿量越來(lái)越少，以及腎小管、腎小球的損傷，使血液中的血尿素氮及肌酐含量逐漸升高［3］。徐華等對(duì)29例足月窒息后的新生兒進(jìn)行餐后各項(xiàng)胃動(dòng)力指標(biāo)研究表明［4］，窒息后的新生兒胃腸功能障礙與異常的神經(jīng)體液調(diào)節(jié)有關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，全身各臟器缺血－再灌注，造成再次損傷，最后發(fā)展為全身多臟器功能障礙，亦加重腎功能損傷的程度。

1.2 內(nèi)皮素（edothelin，ET）

ET是一種重要的血管活性多肽，具有強(qiáng)大的促進(jìn)血管收縮和平滑肌增殖的作用，腎臟對(duì)內(nèi)皮素是最為敏感的組織之一，新生兒窒息后ET-1的變化與其伴發(fā)腎損傷密切相關(guān)［5］。在機(jī)體缺血缺氧等病理情況下ET大量產(chǎn)生和釋放，其作為一種內(nèi)源性致病因子和多種疾病的發(fā)生和發(fā)展均有關(guān)。急性腎損傷很主要的一個(gè)原因是腎臟缺血再灌注造成的損傷，在這個(gè)過(guò)程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷參與了局部缺血和炎癥反應(yīng)。而ET-1幾乎都是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌產(chǎn)生的，因而在腎臟缺血再灌注的過(guò)程中起著重要的作用。Arfian等通過(guò)對(duì)小鼠缺血再灌注模型的研究表明［6］，缺血再灌注誘發(fā)了腎臟的衰竭，并且增加了ET-1受體的表達(dá)，形成一種惡性循環(huán)，加重腎功能的損傷。

1.3 一氧化氮（nitricoxide，N0）

NO作為一個(gè)重要的信息分子以及效應(yīng)分子，在多種病理生理過(guò)程中都起著重要的作用［7］。NO作為一種高度敏感的自由基氣體，對(duì)腎功能的影響十分顯著。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)28例窒息的新生兒24h尿中NO進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示［8］，窒息組NO顯著升高，并且重度窒息組NO又明顯高于輕度窒息組。同時(shí)他們研究表明：NO作為窒息后腎損傷的一個(gè)重要因素，其具有雙重作用，輕度窒息時(shí)NO輕度升高，可能對(duì)腎臟具有保護(hù)作用，重度窒息時(shí)NO顯著升高，可能這對(duì)腎損傷有加重作用。NO由一氧化氮合酶（NOS）同工酶以及左旋精氨酸和O2為底物共同催化產(chǎn)生的。NOS有3種亞型［9］：內(nèi)皮型NOS（eNOS）、神經(jīng)元型NOS（nNOS）、誘生型NOS（iNOS）。eNOS存在于內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)催化產(chǎn)生的NO量大，對(duì)缺血造成的組織損傷有一定的保護(hù)作用；nNOS存在于致密斑細(xì)胞，而它產(chǎn)生的NO可減少缺血時(shí)早期神經(jīng)元的損傷；iNOS正常情況下不表達(dá)，當(dāng)發(fā)生缺血再灌注時(shí)，產(chǎn)生大量NO，對(duì)腎組織可造成遲發(fā)性的損傷［10］。

1.4 其它

另外，機(jī)體因缺血、缺氧產(chǎn)生炎性介質(zhì)，這些物質(zhì)會(huì)與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生負(fù)作用，使腎損傷在恢復(fù)血供和氧供后進(jìn)一步加重。許多國(guó)外學(xué)者認(rèn)為在機(jī)體缺血缺氧之后，腫瘤壞死因子d（TNF-d）和白細(xì)胞介素1等促炎性因子起了調(diào)節(jié)介導(dǎo)的作用［11］。表皮生長(zhǎng)因子和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，均為具有促進(jìn)多種細(xì)胞增殖分化的低分子多肽，對(duì)胚胎期肝、腎等的生長(zhǎng)發(fā)育起著重要作用［12］。氧自由基損傷、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的缺乏及凋亡亦參與影響到損傷。

2 腎損傷檢測(cè)指標(biāo)

2.1 血肌酐及尿素氮

臨床研究表明，腎小球?yàn)V過(guò)功能喪失50%及以上之后，血液中的肌酐及血尿素氮含量才會(huì)快速升高［13］。臨床上開始越來(lái)越多地制定不同年齡群體HIE患者腎小球?yàn)V過(guò)率的計(jì)算方式，以診斷和檢測(cè)腎臟疾病。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究在穩(wěn)定病情的同時(shí)，分別對(duì)不同病程、不同病情的HIE患兒進(jìn)行靜脈血肌酐及尿素氮指標(biāo)檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，輕度HIE患兒血尿素氮明顯高于重度及中度患兒，中度患兒血液中的肌酐水平明顯高于重度及輕度患兒［14］。血肌酐及尿素氮與HIE患兒腎損傷呈正相關(guān)性。但血肌酐及尿素氮明顯升高時(shí)腎損傷已比較嚴(yán)重，故不能作為早期腎損傷的敏感分子標(biāo)記物。

2.2 β2微球蛋白

正常的人體各種體液中都含有β2微球蛋白，且此種物質(zhì)在各種體液中的含量都有一定的范圍標(biāo)準(zhǔn)，如血液中的β2微球蛋白含量一般平穩(wěn)保持于2mg/L，且此種物質(zhì)正常情況下完全可以由腎小球?yàn)V過(guò)，并能夠?yàn)榻」芏挝罩蟊蝗苊阁w分解，此種物質(zhì)主要可反映腎臟內(nèi)部腎小管生理功能狀況，一旦腎小管受損病變，其功能的變化就會(huì)直接影響到機(jī)體各種體液中分布的β2微球蛋白水平，且此種功能變化與物質(zhì)含量水平的變化關(guān)系非常靈敏，有很強(qiáng)的依據(jù)性［15］。

2.3 血胱抑素C

血胱抑素C是一種小分子量蛋白質(zhì)，是半胱氨酸蛋白酶抑制物超家族的成員之一，能夠自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜［16］，腎臟是清除血胱抑素C的唯一器官，且血胱抑素C產(chǎn)生穩(wěn)定，不受性別、種族、年齡、體重、飲食等因素影響，故能很好地反映腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）。研究發(fā)現(xiàn)使用酶聯(lián)免疫法對(duì)血液離心液上清液中的血胱抑素C水平測(cè)定分析，HIE新生兒血液離心液上清液中所含的血胱抑素C物質(zhì)水平明顯高于對(duì)照組在身體狀況正常的新生兒血液離心液上清液中所含的血胱抑素C物質(zhì)水平（P＜0.05）；另外，輕度HIE新生兒血液離心液上清液中血胱抑素C水平明顯低于中度及重度HIE新生兒（P＜0.05）［17］。血胱抑素C作為反映GFR的一個(gè)新的內(nèi)源性標(biāo)記物，其敏感性及特異性較傳統(tǒng)腎功能檢測(cè)指標(biāo)BUN、SCr等更為理想。

2.4 尿微球蛋白、清蛋白

尿微球蛋白及清蛋白被一些研究指出可用于檢測(cè)HIE新生兒體內(nèi)腎臟損傷情況。通過(guò)對(duì)剛?cè)朐旱腍IE新生兒進(jìn)行尿液標(biāo)本收集，檢測(cè)所有尿液標(biāo)本中的α1微球蛋白、β2微球蛋白、清蛋白水平，并與正常的新生兒尿液標(biāo)本中對(duì)比分析。結(jié)果顯示［18］，HIE新生兒的尿液標(biāo)本中所含的α1微球蛋白、β2微球蛋白、清蛋白水平均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常新生兒同等物質(zhì)含量水平（P＜0.01）。另外，HIE新生兒尿液中各項(xiàng)蛋白水平升高情況隨HIE病情進(jìn)展程度的加重而逐漸明顯，當(dāng)病情發(fā)展至中度時(shí)，患兒尿液中各項(xiàng)蛋白水平均明顯升高。微球蛋白還有一種特質(zhì)，就是在尿液呈酸性之時(shí)易發(fā)生分解反應(yīng)，這種特質(zhì)直接影響到實(shí)際測(cè)驗(yàn)中對(duì)腎小球功能受損情況的判定，但是體液中分布的α1微球蛋白則不會(huì)在酸性尿液之中發(fā)生分解變化，其既能夠準(zhǔn)確反應(yīng)腎臟器官功能變化，又能相對(duì)穩(wěn)定地存在于各種體液之中，因而相較β2微球蛋白有更好的靈敏性與更強(qiáng)的穩(wěn)定性［19］。

2.5 視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白

視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白同屬尿微量蛋白范圍，測(cè)試結(jié)果被廣泛應(yīng)用于對(duì)腎小球功能損傷的測(cè)定之中。采用免疫透射比濁法對(duì)尿液離心上清液進(jìn)行視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平檢測(cè)分析，對(duì)比HIE新生兒與正常新生兒上述檢測(cè)結(jié)果。結(jié)果顯示［20］，HIE新生兒尿液離心液上清液中的視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平明顯高于對(duì)照組新生兒上述檢測(cè)水平，重度HIE新生兒上述兩種物質(zhì)的水平明顯要高于平均水平，證明視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白在尿液中的含量與新生兒HIE病情進(jìn)展呈正相關(guān)，也間接表明新生兒患上HIE后，其腎小球功能損傷程度因HIE病情的加重而呈現(xiàn)加重趨勢(shì)?？傊?，對(duì)尿液中視黃醇結(jié)合蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白兩種靈敏反應(yīng)物質(zhì)聯(lián)合檢測(cè)分析能夠?yàn)樵缙贖IE新生兒機(jī)體腎功能損傷程度的判定及損傷位置的確定提供有力的臨床依據(jù)。

2.6 Kim-1及NGAL

腎損傷分子-1（kidney injury molecule-1，Kim-1）是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，當(dāng)發(fā)生急性腎損傷（AKI）時(shí)，高表達(dá)于近端腎小管上皮細(xì)胞 ，而在正常腎組織中幾乎不表達(dá)［21］。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）是脂質(zhì)運(yùn)載蛋白超家族成員之一，最早發(fā)現(xiàn)于人類中性粒細(xì)胞，低表達(dá)于正常腎臟組織中［22］。NGAL具有明顯的腎小管上皮細(xì)胞形成和修復(fù)功能。當(dāng)發(fā)生AKI時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞受損，NGAL被誘導(dǎo)大量表達(dá)，血、尿中NGAL濃度均增加。趙元明［23］等用ELIAS法檢測(cè)急性腎損傷患者及原發(fā)性慢性腎臟疾病患者中血清和尿液中NGAL的濃度，并與健康體檢正常者作比較，發(fā)現(xiàn)急性腎損傷患者、原發(fā)性慢性腎臟疾病組血清NGAL、尿液NGAL與健康對(duì)照組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；急性腎損傷患者分期與血、尿NGAL水平越高呈正相關(guān)性，血、尿NGAL水平與腎小球?yàn)V過(guò)率存在負(fù)相關(guān)。李奕嬋等［24］發(fā)現(xiàn)窒息新生兒尿液中 KIM-1明顯增高，且與尿液β2－MG水平、血清BUN、血清Cr呈明顯正相關(guān)。表明尿液KIM-1水平與窒息后腎損傷密切相關(guān)。

總之，HIE患兒發(fā)生MOD的危險(xiǎn)性較大，腎功能損傷較為常見，腎損傷的相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展及評(píng)價(jià)早期腎損傷的敏感分子生物指標(biāo)的不斷發(fā)現(xiàn)，為早期診斷及治療，減少并發(fā)癥，提高救治率帶來(lái)了希望。

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［編輯］ 何勇