阿爾茨海默病功能影像學(xué)研究進(jìn)展

鐘琴，楊群，任伯緒（長(zhǎng)江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434023）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer＇s disease，AD），是老年癡呆中最常見的類型之一，是一種發(fā)病隱匿不可逆轉(zhuǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能進(jìn)行性下降、精神癥狀和行為障礙。AD的病理機(jī)制仍不清。目前主要認(rèn)為是淀粉樣蛋白Aβ及Tau蛋白磷酸化致神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）的形成，出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞功能異常、細(xì)胞凋亡，從而致大腦神經(jīng)功能障礙。AD的診斷尚無確定性的生物標(biāo)志，臨床醫(yī)生通常依據(jù)病人的癥狀、病史及輔助檢查先進(jìn)行排除性診斷，才考慮AD可疑。此外，大多數(shù)患者在臨床診斷為AD時(shí)，就已處于AD中晚期，此時(shí)已無有效的治療可逆轉(zhuǎn)疾病的轉(zhuǎn)歸。因此，對(duì)AD進(jìn)行早期診斷與干預(yù)治療具有十分重要的意義。

以前傳統(tǒng)的檢查手段是利用CT及結(jié)構(gòu)MRI通過腦萎縮及皮質(zhì)變薄來進(jìn)行形態(tài)學(xué)的檢查，但是，當(dāng)腦結(jié)構(gòu)發(fā)生變化時(shí)，疾病往往已發(fā)展到中晚期?，F(xiàn)在，主要介紹有關(guān)AD的各種功能影像方法早期診斷及應(yīng)用的研究進(jìn)展。

1 磁共振功能成像

1.1 血氧水平依賴磁共振（blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）

根據(jù)最新的AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，AD可分3期，即AD前驅(qū)期、輕度認(rèn)知功能障礙期（mild cognitive impairment，MCI）及AD癡呆期。有研究證實(shí)，在病情發(fā)展至癡呆前，腦部出現(xiàn)功能代償?shù)默F(xiàn)象。Qi等［1］發(fā)現(xiàn)遺忘型MCI前額區(qū)、頂下小葉區(qū)（inferior parietal lobe，IPL）及顳中回功能激活增強(qiáng)。最近Esposito等［2］在探討MCI患者腦功能連接改變時(shí)也發(fā)現(xiàn)，其默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）及感官運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（sensory motion network，SMN）連接功能增強(qiáng)，尤其是在后扣帶回（posterior cingulated cortex，PCC）、左側(cè)IPL及右側(cè)緣上回明顯增強(qiáng)。Li等［3］用靜息fMRI技術(shù)檢查與注意相關(guān)的功能網(wǎng)絡(luò)異常時(shí)發(fā)現(xiàn)背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的左內(nèi)溝（left intraparietal sulcus，lIPS）及左額葉眼區(qū)（left frontal eye field，lFEF）和DMN中PCC的活動(dòng)異常可作為鑒別AD和正常老年人的潛在標(biāo)志。有趣的是，紋狀體似乎與DMN組成毫無關(guān)聯(lián)，可有研究發(fā)現(xiàn)MCI紋狀體的連接功能減弱，而且與節(jié)段記憶表現(xiàn)有關(guān)［4］。以前研究報(bào)道AD和MCI內(nèi)側(cè)顳葉（medial temporal lobe，MTL）和額葉區(qū)在執(zhí)行具體記憶功能任務(wù)時(shí)激活減少，但Parra等［5］發(fā)現(xiàn)MCI和正常老年組的MTL和內(nèi)側(cè)額葉區(qū)在情緒刺激的瞬間記憶功能激活增加，而在AD組卻沒有，這個(gè)結(jié)果還得需要大量的研究去證實(shí)。此外，有人用擬合優(yōu)度（goodness of fit，GOF）指數(shù)量化穩(wěn)定型MCI和進(jìn)展型MCI執(zhí)行名臉（name-to-face）記憶任務(wù)時(shí)DMN連接功能的改變，可對(duì)其予以鑒別［6］。

1.2 磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopic imaging，MRS）

MRS通過檢測(cè)代謝產(chǎn)物 N－乙酰天門冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）、肌醇（myoinositol，mI）、膽堿復(fù)合物（choline，Cho）、肌酸（creatine，Cr）、谷氨酸及谷氨酰胺（glutamine and glutamate，Glx）的含量及它們之間比例的變化，判斷大腦損傷的程度和病情的進(jìn)展情況。

張全貴等［7］指出AD患者M(jìn)RS經(jīng)典的變化是NAA/Cr減小，Cho/Cr增大，mI/Cr增大。隨著病情的加重，海馬及PCC的NAA/mI值逐漸減小，mI/Cr值逐漸增大，且PCC相對(duì)于海馬NAA/mI明顯減?。?］。對(duì)海馬雙側(cè)代謝功能改變情況，海馬左側(cè)相對(duì)右側(cè)NAA/Cr下降及mI/Cr增加更明顯。這可能與左側(cè)大腦為優(yōu)勢(shì)半球有關(guān)，左側(cè)比右側(cè)更加不耐受神經(jīng)元的丟失［9］。對(duì)于mI的濃度改變及其機(jī)制，一直存在爭(zhēng)議。Chen等［10］用鼠齡分別為3、5月及8月的轉(zhuǎn)基因小鼠研究體內(nèi)mI的變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，3月小鼠組在海馬NAA、Aβ及神經(jīng)元均無明顯改變時(shí)，就檢測(cè)到mI的濃度明顯增加。這提示mI有可能作為AD早期診斷敏感性指標(biāo)。張立蘋等［11］發(fā)現(xiàn)在AD進(jìn)程中mI/Cr增加要先于NAA/Cr減小的改變。然而，Walecki等［12］卻發(fā)現(xiàn)AD患者左顳葉外側(cè)mI/Cr減小，且右側(cè)顳葉外側(cè)Cho/Cr減小，這與以前的研究不一致。

1.3 彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

在AD的病理過程中，神經(jīng)元的損害及樹突、軸突丟失可使表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）增大。Kantarci等［13］發(fā)現(xiàn)海馬尚未明顯萎縮時(shí)，就已測(cè)得ADC值明顯增大，表明DWI可提示MCI患者進(jìn)展至AD的高風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，將海馬的DWI檢查與其體積的測(cè)量相結(jié)合，更有助于AD的診斷。但是，大量研究報(bào)道，ADC值在受試者組間重疊較大，無法識(shí)別老年腦及MCI或AD。因此，臨床上并不直接用DWI作為診斷AD的生物標(biāo)志。

近年來對(duì)DTI的研究比較多，孟京志等［14］指出AD組相對(duì)對(duì)照組，上縱束Ⅱ、額枕下束FA值下降與認(rèn)知功能相關(guān)，尤其是上縱束Ⅱ的FA值與MMSE和MDCA呈正相關(guān)。雙側(cè)后扣帶束及鉤束FA值下降可反映早期AD皮層認(rèn)知系統(tǒng)對(duì)膽堿能傳導(dǎo)通路受損易感性增加。史珊等［15］則發(fā)現(xiàn)海馬旁回白質(zhì)及雙側(cè)下縱束FA值明顯增大，MD值減小，其白質(zhì)明顯損害與認(rèn)知功能下降有關(guān)。至于下縱束的改變，可能是因?yàn)槠浒l(fā)育晚，在AD早期較易受損害。通過監(jiān)測(cè)白質(zhì)纖維受累的部位及范圍不同，可對(duì)MCI、AD及皮質(zhì)下缺血性癡呆（Subcortical Ischemic Vascular Dementia，SIVD）進(jìn)行鑒別診斷［16］。此外，Mielke等［17］發(fā)現(xiàn)AD組或MCI組與正常對(duì)照組相比，前扣帶束FA值明顯下降，這與別人常研究的后扣帶束受損不一致，而且MCI組穹窿及前扣帶束的DTI參數(shù)改變與其神經(jīng)精神癥狀有很大關(guān)聯(lián)。通過穹窿完整性的改變，也許可預(yù)測(cè)AD疾病的進(jìn)展。大多研究報(bào)道AD胼胝體FA值減小，MD值增大，其徑向擴(kuò)散也是增強(qiáng)的，至于其膝部和壓部哪個(gè)更易受影響，各家意見不一。這可能與其對(duì)興趣區(qū)的劃分及對(duì)不同處理技術(shù)的使用有關(guān)［18－19］。

1.4 灌注加權(quán)成像（perfusion-weighted imaging，PWI）

目前，動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)（dynamic susceptibility contrast，DSC）臨床上的研究應(yīng)用較多。Luckhaus等［20］通過DSC發(fā)現(xiàn)AD組和MCI組與對(duì)照組相比，在杏仁核、顳葉內(nèi)側(cè)及前扣帶可見多個(gè)低灌注區(qū)。但Zimny等［21］通過DSC研究海馬時(shí)發(fā)現(xiàn)AD組、MCI組和對(duì)照組的局部血流量未見顯著性差異。這些說明DSC仍存在一些局限性。近來新發(fā)展了一項(xiàng)完全無創(chuàng)、容易實(shí)現(xiàn)的可定量測(cè)定局部腦血流量的技術(shù)——以血液中的氫原子為內(nèi)源性示蹤劑的動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)（arterial spin labeling，ASL）。對(duì)于ASL低灌注區(qū)的研究普遍顯示在額、顳、頂、枕葉及后扣帶皮層區(qū)可見不同程度的低灌注改變，且部分與PET、SPECT研究結(jié)果一致［22－26］，另在皮質(zhì)下區(qū)域左丘腦區(qū)亦可見局部腦血流降低［24］。此外，根據(jù)ASL低灌區(qū)分布不同可區(qū)分AD和額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD），而且ASL的報(bào)告結(jié)果與尸檢結(jié)果相似［27］。

AD腦內(nèi)除了存在低灌區(qū)，最近有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)高灌區(qū)的存在。Hu等［27］發(fā)現(xiàn)與正常老年組相比，AD組右側(cè)腦島、右背外側(cè)額葉皮層及右前扣帶皮層局部腦血流量增多。這些說明腦血流分配模式發(fā)生了很大的改變，可能是神經(jīng)代償性反應(yīng)。凌華威等［22］采用3DCASL技術(shù)對(duì)24名AD患者和21名年齡、性別匹配的健康老人進(jìn)行灌注成像，發(fā)現(xiàn)AD患者在雙側(cè)丘腦、右基底節(jié)區(qū)有高灌注改變，右側(cè)旁中央小葉存在著局部高灌區(qū)，推測(cè)可能與AD的精神癥狀有關(guān)。

2 正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）

FDG-PET是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的藥物，AD主要表現(xiàn)為顳頂葉、PCC及MTL的糖代謝減低，早期雙側(cè)低代謝不對(duì)稱，隨著病情的進(jìn)展，雙側(cè)低代謝越來越明顯甚至于晚期可發(fā)展至額葉［28－29］。曹秋云等［30］發(fā)現(xiàn)AD患者在全腦彌漫性葡萄糖代謝減低同時(shí)，還有部分腦區(qū)糖代謝增高如皮質(zhì)下白質(zhì)、小腦扁桃體。這可能是因?yàn)楦呒?jí)皮質(zhì)功能下降而皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)脫抑制，出現(xiàn)代謝及功能異?；钴S的現(xiàn)象。根據(jù)腦內(nèi)低代謝分布部位的差異，AD可與其他類型癡呆進(jìn)行鑒別。除了顳頂葉低代謝，枕葉代謝也減低則高度提示路易體癡呆（Lewy body dementia，LBD）；額葉或是顳葉前部代謝減低時(shí)則可提示FTD［28］。

Aβ成像是近年來的研究熱點(diǎn)，Aβ沉積是AD發(fā)病機(jī)理之一，早期通過檢測(cè)Aβ的濃度可有助于AD的早發(fā)現(xiàn)早治療。11C-PiB是臨床上應(yīng)用最廣泛的示蹤劑，對(duì)Aβ有高度親和性和敏感性。AD的顳頂區(qū)、后扣帶、額枕葉、丘腦及紋狀體均可見PiB陽性［29］。但由于11C-PiB只有20分鐘的半衰期，限制了其在臨床上的常規(guī)應(yīng)用。故具有較長(zhǎng)的半衰期（110min）的18F有較廣闊的應(yīng)用前景。18F-FDDNP可與Aβ及NFT結(jié)合，有研究顯示認(rèn)知正常的老年人若在額頂區(qū)發(fā)現(xiàn)FDDNP信號(hào)，則發(fā)展為AD的可能性較大［31］。此外，還有3種18F標(biāo)記的示蹤物18F-AV-1、18F-AV-45及18F-flutemetamol，均已完成了臨床III期試驗(yàn)，且試驗(yàn)結(jié)果與組織活檢及尸檢結(jié)果一致。Aβ成像能檢測(cè)到老年斑的敏感性達(dá)到86%～100%，特異性達(dá)到92%～100%，Aβ成像陽性結(jié)果與患者的年齡及載脂蛋白E4等位基因密切相關(guān)［32－33］。由于LBD腦內(nèi)也富含Aβ堆積，故Aβ成像難以鑒別LBD和AD。若將Aβ成像與紋狀體多巴胺分子終端的完整性相結(jié)合，則有助于鑒別診斷及區(qū)分可發(fā)展為AD的高危群體和MCI亞型［34］。雖然Aβ陽性與認(rèn)知功能、突觸活性及神經(jīng)退行性變無直接關(guān)系，但是Aβ沉積是早期認(rèn)知下降的必要原因。Aβ成像還可以評(píng)估抗Aβ藥物治療的效果。

相比FDG-PET，Aβ成像能更準(zhǔn)確地鑒別AD與正常老年人、AD與FTD及 MCI亞型，但Aβ成像面臨的主要挑戰(zhàn)是如何確定Aβ沉積的最早征象及其與認(rèn)知障礙的關(guān)系。兩種聯(lián)合顯像，先進(jìn)行FDG-PET成像，在代謝減低區(qū)重疊時(shí)，再進(jìn)行11C-PiB成像，可提高對(duì)AD診斷準(zhǔn)確率［29，35］。

3 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）

在SPECT研究中，應(yīng)用最廣泛的示蹤劑是Tc HMPAO，而且關(guān)于典型AD患者的SPECT表現(xiàn)已基本達(dá)成共識(shí)，即雙側(cè)顳頂葉局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）減少，伴或不伴額葉rCBF減少。SPECT可鑒別早期AD與MCI并預(yù)測(cè)MCI的轉(zhuǎn)歸，高平等［36］發(fā)現(xiàn)MCI組僅在顳葉區(qū)明顯低于對(duì)照組，而AD組主要是雙側(cè)顳頂區(qū)、頂葉、額葉及扣帶回的血流明顯低于MCI組及對(duì)照組。Alegret等［37］發(fā)現(xiàn)AD患者表現(xiàn)為典型的顳頂區(qū)低灌注，MCI則為扣帶回中部及后部血流灌注減低。另外，不穩(wěn)定型MCI比穩(wěn)定型者扣帶回血流明顯減少，且更易發(fā)展為AD［36］。SPECT由于分辨率不高，常常會(huì)造成假陽性的診斷，在臨床的常規(guī)應(yīng)用中受限。近年來開發(fā)了對(duì)SPECT圖像處理的3D-SSP軟件，對(duì)AD的準(zhǔn)確率大有提高。有研究發(fā)現(xiàn)用3D-SSP分析相同AD患者18F FDG-PET與123I IMPSPECT圖像，兩者結(jié)果無顯著性差異，尤其在顳頂區(qū)高度相似［38］。還有用3D模糊邊緣檢測(cè)的方法分析SPECT圖像，對(duì)AD檢測(cè)的特異性和敏感性分別為80%和94.1%［39］。SPECT還可以用于膽堿酯酶抑制劑治療后反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，其能改善腦血流灌注［40］。

4 其他影像學(xué)方法

AD腦電圖（electroencephalogram，EEG）的標(biāo)志性變化是腦電波慢化、腦信號(hào)復(fù)雜度減低及腦電信號(hào)間同步性的弱化［41］。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)AD患者θ和δ波活動(dòng)增多，β和α波活動(dòng)減少且α、β波不一致性增加［42］。然而，這些改變并不是很容易探及，而且很多AD患者間的EEG改變具有很大的差異性。另外，對(duì)于AD的EEG改變與認(rèn)知障礙間的關(guān)系也不十分清楚。所以，在EEG進(jìn)入臨床診斷AD前還需要進(jìn)行大量的研究。

腦磁圖（magnetoencephalogram，MEG）有兩大突出優(yōu)點(diǎn)：其一探及的腦磁信號(hào)不受顱骨、皮膚等介質(zhì)影響，可對(duì)腦磁信號(hào)及發(fā)生源進(jìn)行精確的測(cè)定和定位，其空間分辨率高（＜5mm）；其二對(duì)信號(hào)改變的敏感性高［43］。MEG還可以通過影像融合疊加到配套的MRI影像上即磁源性影像（magnetic source imaging，MSI），可直觀地定位腦磁信息。MEG早已經(jīng)投入臨床，但主要用于癲癇的診斷、術(shù)前腦功能的定位及一些高級(jí)腦功能的研究等，對(duì)AD診斷及鑒別診斷仍處研究階段。

5 展望

迄今為止，國(guó)內(nèi)外對(duì)AD早期診斷已做了深入的研究，其影像學(xué)的研究模式由單一的形態(tài)結(jié)構(gòu)向功能代謝及分子影像學(xué)轉(zhuǎn)化。如今，磁共振成像已經(jīng)在國(guó)內(nèi)普及，對(duì)AD的診斷也有較高的敏感性及特異性。由于個(gè)體間腦電圖及腦磁圖的改變存在很大差異性，故其進(jìn)入臨床應(yīng)用前仍需要大量的研究。分子影像學(xué)是一個(gè)正在發(fā)展中的熱門研究領(lǐng)域，PET及SPECT成像從分子水平對(duì)AD病理改變進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)AD早期的診斷具有光明的前景。AD的發(fā)病機(jī)制及病理基礎(chǔ)仍存在爭(zhēng)議，因此絕對(duì)單一的影像標(biāo)志也很難確定。臨床上，可以將不同種類的神經(jīng)影像學(xué)方法結(jié)合起來，提高AD臨床診斷的準(zhǔn)確率。

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