負壓創(chuàng)面療法在創(chuàng)面修復中的基礎研究及臨床應用進展

彭如輝 郭力

瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院整形燒傷科 四川瀘州 646000

負壓創(chuàng)面療法在創(chuàng)面修復中的基礎研究及臨床應用進展

彭如輝1郭力2 (通訊作者)

瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院整形燒傷科 四川瀘州 646000

負壓創(chuàng)面療法;外科引流;創(chuàng)面修復

負壓封閉引流技術來源于外科引流的觀念。醫(yī)生們在長期臨床實踐中總結出:通過特定的方法(如各類導管及引流材料)對感染部位進行引流，保持創(chuàng)面清潔，可促進創(chuàng)面愈合。自1992年德國Fleischmann博士首創(chuàng)封閉負壓引流技術以來，各種皮膚及軟組織缺損及感染創(chuàng)面的治療進入了一個嶄新的時代［1］。本文就負壓創(chuàng)面療法(Negative pressure wound therapy NPWT)的作用機制的研究及應用與改良的進展予以闡述。

1、負壓創(chuàng)面療法的作用機制

負壓創(chuàng)面療法(NPWT)指運用真空輔助閉合(vacuum assisted closure，VAC)或真空封閉引流(vacuum sealing drainage，VSD)技術引流創(chuàng)面分泌物、促進組織愈合的創(chuàng)面治療法。目前臨床及實驗研究均證明NPWT具有促進創(chuàng)面愈合的作用，但其具體機制尚不完全明確。對于NPWT的作用機制的研究目前主要集中在如下幾個方面。

1.1 負壓創(chuàng)面療法可清除創(chuàng)面壞死組織，改善創(chuàng)面微環(huán)境，抑制細菌繁殖，糾正局部代謝紊亂。

創(chuàng)面修復是一項復雜的生物學過程，自組織損傷發(fā)生后，機體即啟動一系列炎癥反應，毛細血管通透性增加，各種炎癥因子、組織蛋白酶釋放到組織中，加之壞死組織溶解、積聚、細菌毒素吸收，創(chuàng)面組織出現(xiàn)水腫，局部微循環(huán)后負荷增加，成纖維及表皮、血管內(nèi)皮細胞功能受到嚴重抑制，組織間物質(zhì)交換受阻，阻礙創(chuàng)面修復。呂小星等通過兔耳背模型進一步揭示了負壓機械力降低創(chuàng)面組織壓力，并帶走了創(chuàng)周局部組胺、5－羥色胺、前列腺素、緩激肽等炎癥介質(zhì)，從而減少了微循環(huán)后負荷。通過對豬皮膚軟組織爆炸傷感染創(chuàng)面的對比觀察發(fā)現(xiàn)，負壓封閉引流技術能快速啟動豬皮膚感染創(chuàng)面肉芽組織的生長，促進血管內(nèi)皮細胞生長和增殖細胞(如成纖維細胞)的增殖，縮短肉芽組織填平傷口的時間［2］。在慢性創(chuàng)面中，細胞外基質(zhì)重建障礙是其難以愈合的原因之一。李躍軍［3］等認為NPWT既能上調(diào)急性創(chuàng)面?zhèn)谥車谋砥そ琴|(zhì)形成細胞的尿激酶型纖溶酶激活劑(UPA)及尿激酶型纖溶酶激活劑受體(UPAR)的表達，使之迅速增殖遷移，又能抑制慢性創(chuàng)面UPA及UPAR的表達，從而減少細胞外基質(zhì)的降解?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)是細胞外基質(zhì)(ECM)合成及降解代謝平衡調(diào)節(jié)中兩個重要的酶系。Kilpadi［4］研究證實NPWT促進慢性創(chuàng)面愈合與抑制基質(zhì)金屬酶(MMP－1，2.13)的合成，進而抑制膠原和明膠的降解。石冰等通過實驗發(fā)現(xiàn)負壓封閉引流技術在慢性創(chuàng)面治療中通過影響MMP－1，2，13mRNA的表達進而抑制基質(zhì)金屬蛋白醇的合成，促進慢性創(chuàng)面愈合。Greene等［5］發(fā)現(xiàn)NPWT治療慢性創(chuàng)面組織中MMPs(MMP9/NGAL，MMP9，潛在MMP2和活化MMP2)含量減少。Miller［6］等認為，原癌基因(c－fos)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等的表達在予以負壓引流治療后均下降，c－fos的減少又部分或完全減少了MMPs的表達，使創(chuàng)面細胞表達的膠原成分得到了保護，膠原的降解受到了控制，阻止了膠原蛋白的喪失，從而加速了慢性創(chuàng)面的愈合。目前NPWT在創(chuàng)面治療的分子機制仍在進一步探索中。

1.2 負壓創(chuàng)面療法有利于改善創(chuàng)面組織微循環(huán)及氧供

微循環(huán)結構及功能的重建是創(chuàng)面修復的中心環(huán)節(jié)，而創(chuàng)面血運障礙及缺血缺氧是阻礙創(chuàng)面愈合的最重要的原因之一。負壓創(chuàng)面療法能擴張毛細血管，促進血管出芽增生，并加強內(nèi)皮細胞間的連接，促進血管基膜恢復完整，從而改善創(chuàng)面微循環(huán)，有利于創(chuàng)面愈合［7］。Chen［8］等以經(jīng)典兔耳背皮膚缺損創(chuàng)面為研究模型，認為負壓封閉引流加強了內(nèi)皮細胞間的連接，恢復血管基膜的完整性，減少血管通透性，從而減輕組織水腫，改善創(chuàng)面微循環(huán)，經(jīng)多普勒激光檢測，創(chuàng)面血流灌注明顯增加。近年來的一系列基礎研究認為負壓創(chuàng)面療法不僅能引起微循環(huán)流速加速加快，血管擴張，并且持續(xù)應用負壓還能提高創(chuàng)面微血管數(shù)量，從而改善創(chuàng)面氧供，促進細胞增殖并發(fā)揮其活性［9－10］。對于負壓封閉引流改善創(chuàng)面組織微循環(huán)的原因，有研究認為創(chuàng)面負壓封閉引流治療時，創(chuàng)面組織存在雙向受力和雙向微小移位的現(xiàn)象，部分組織產(chǎn)生向外移位而部分組織產(chǎn)生向內(nèi)移位，向內(nèi)移位(受正壓)的組織內(nèi)的血液受到擠壓加速向受負壓的組織內(nèi)流動，因而導致創(chuàng)面血液循環(huán)的加速［11］。

1.3 負壓創(chuàng)面療法調(diào)節(jié)創(chuàng)面修復細胞功能，促進創(chuàng)面組織細胞因子的表達負壓創(chuàng)面療法能夠調(diào)節(jié)創(chuàng)面修復細胞(如成纖維細胞、表皮細胞)功能，促進細胞因子的表達，特別是生長因子，進一步影響組織細胞的增殖，促進細胞外基質(zhì)的合成與釋放。Saxena［12］等認為，負壓產(chǎn)生的機械應力與細胞外基質(zhì)和細胞骨架形成力的平衡，胞外應力通過細胞膜和細胞骨架傳導至細胞內(nèi)，引起細胞內(nèi)信號分子(蛋白激酶C，細胞內(nèi)鈣離子等)的釋放，進一步促進細胞因子表達，最終引起細胞增殖及基質(zhì)合成。劉海波［13］等以兔耳背缺血性創(chuàng)面模擬慢性創(chuàng)面并予以適當負壓值作用于創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)封閉負壓引流治療能夠更快促進創(chuàng)面血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達和肉芽組織的再生，增加毛細血管的同時減少細胞凋亡的發(fā)生。曹大勇等通過對慢性創(chuàng)面組織修復細胞中血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)、CD34表達的觀察說明負壓封閉引流治療能顯著增強VEGF及CD34的表達，增強成纖維細胞及血管內(nèi)皮細胞增生活動和微血管密度。Jacobs［14］等在動物實驗中發(fā)現(xiàn)負壓封閉引流治療能增強CD31的表達，成纖維細胞生長因子－2(FGF－2)，VEGF的表達，在治療5天后比對照組分別上升了近40%和140%。湯蘇陽［15－16］等在NPWT對失感覺神經(jīng)支配創(chuàng)面的研究中，NPWT通過增強創(chuàng)面組織周圍神經(jīng)末梢的P物質(zhì)、降鈣素相關基因肽(CGRP)與表皮細胞生長因子(EGF)的表達，同時抑制凋亡基因蛋白2(bcl－2)的表達，影響內(nèi)源性神經(jīng)生長因子(NGF)表達，刺激創(chuàng)基內(nèi)細胞進入增生狀態(tài)，具有促進創(chuàng)面愈合的作用。

2、負壓創(chuàng)面療法在創(chuàng)面修復中的臨床應用進展

負壓創(chuàng)面療法的發(fā)展為創(chuàng)面修復提供了新的手段，國內(nèi)外學者在負壓引流技術上進行了不斷的探索、改進。負壓引流技術已應用于急性創(chuàng)面早期清創(chuàng)，感染創(chuàng)面的引流，慢性難愈性創(chuàng)面的血管床準備，并與局部用藥，持續(xù)或間歇沖洗、后期皮瓣及皮片移植等治療手段全面統(tǒng)籌，形成了對各種急慢性及多種復雜創(chuàng)面有效的序貫治療法。

2.1 在整形外科中，負壓封閉引流技術大量應用于急性損傷及感染創(chuàng)面植皮術及皮瓣轉(zhuǎn)移、皮膚脫套傷等創(chuàng)面修復術后，避免了皮下積血、積液以及細菌感染這兩大造成皮片及皮瓣移植失效的主因［17］。VSD泡沫敷料的填塞，使游離的皮瓣在大氣壓的均勻作用下與創(chuàng)面緊密貼合，配合持續(xù)負壓吸引，起到良好引流作用，將壞死組織及分泌物及時清除出創(chuàng)腔，減少術后感染機會［18］。與此同時，持續(xù)負壓吸引促進了游離皮瓣和創(chuàng)面組織的體液向引流管方向不斷流動，為皮瓣和創(chuàng)面的血運提供了有效的、持續(xù)的、輔助的動力，有利于肉芽組織生長，減輕如組織水腫等炎癥反應，增強游離皮瓣的抗感染能力，最終有利于皮瓣的成活［19－20］。在皮膚移植中，NPWT可以及時充分引流掉植皮術后的皮下積液，負壓通過生物材料敷料產(chǎn)生均勻的壓力使所植皮片與皮下組織充分接觸，血供的改善有利于植皮皮膚的成活，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的加壓打包方法［21］。

2.2 在創(chuàng)傷外科急慢性創(chuàng)面的修復中，對于四肢大面積軟組織缺損創(chuàng)面在早期清創(chuàng)后予以NPWT，降低了傷口的感染率、減少換藥頻率、加快傷口的愈合，有效提高了其臨床治療效果。黃雄飛等經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)在Ⅲ度開放性骨折創(chuàng)面使用NPWT，有利于改善創(chuàng)面血運，促進肉芽增生，降低感染率，對于骨科開放性損傷可以起到加速創(chuàng)面愈合的效果。在骨科，運用沖洗液在負壓裝置中進行慢性骨髓炎感染創(chuàng)面的沖洗取得了良好效果，使用聚維酮碘等沖洗創(chuàng)面減少了深部組織細菌，降低了傷口感染率及復發(fā)率，為后續(xù)治療奠定了良好的創(chuàng)面基礎［22］。在其他外科領域中，NPWT在治療各種慢性難愈性創(chuàng)面，如糖尿病及下肢靜脈曲張等所致慢性潰瘍，各類感染創(chuàng)面，如褥瘡、術后感染、胸腹壁術后切口裂開等創(chuàng)面中取得了較好的療效。大量臨床研究顯示NPWT明顯提高了治愈率、減輕傷殘率，改善了病員生活質(zhì)量、減少住院時間及費用，在國外已經(jīng)廣泛應用于慢性創(chuàng)面的治療。

2.3 在負壓封閉引流技術改進方面，近年來學者們逐漸改進技術，試圖避免出現(xiàn)負壓系統(tǒng)堵管、低氧及封閉裝置不能及時補充抑菌成分及創(chuàng)面修復所必要的細胞生長因子等缺點。鐘小紅［23］等應用負壓引流聯(lián)合持續(xù)沖洗技術，避免了VSD材料干結變硬、堵管，延長了使用時間，有效控制了感染，在治療嚴重感染創(chuàng)面方面，特別是創(chuàng)周有潛在腔隙的患者，負壓封閉引流治療聯(lián)合持續(xù)沖洗技術尤為適用。程銀忠［24］等在治療復雜感染創(chuàng)面運用持續(xù)負壓封閉引流－沖洗技術，徹底去除了腔隙或創(chuàng)面分泌物和壞死組織，有效控制感染，促進創(chuàng)面愈合，取得了單純負壓封閉引流技術治療無法達到的優(yōu)良效果。改良過后的負壓封閉引流技術復合對流沖洗更有效清除了有害的壞死物質(zhì)，降低VSD引流管堵塞率，穩(wěn)定了血管內(nèi)外滲透壓環(huán)境，促進肉芽組織局部EGF表達，更有利于肉芽組織的有序生長［25］。曾?。?6］等改良創(chuàng)面負壓療法，在治療過程中給予創(chuàng)面外用抗感染藥物FE復合酶(百克瑞)和重組人表皮細胞生長因子溶液沖洗創(chuàng)面，在促進創(chuàng)面愈合的同時可以有效地保護創(chuàng)面及周圍皮膚組織。創(chuàng)面水腫及微循環(huán)障礙引起的局部組織低氧可導致組織各種生長因子表達降低，創(chuàng)面延緩愈合。Topaz M等［27］認為負壓封閉引流聯(lián)合創(chuàng)面氧氣治療可增加局部組織供氧，激活慢性傷口內(nèi)修復細胞，強化巨噬細胞的吞噬作用，減少繼發(fā)性壞死的發(fā)生，改善組織微循環(huán)，抑菌及增強細胞增殖能力。黃顯凱［28］等將氧，臭氧機負壓封閉引流聯(lián)合應用于創(chuàng)面取得了充分引流，增加組織供氧，改善微循環(huán)及局部營養(yǎng)、殺菌的互補作用。在糖尿病慢性創(chuàng)面中，負壓裝置的封閉狀態(tài)以及糖代謝障礙往往造成的組織缺氧，延緩創(chuàng)面愈合，張美光［29］等利用負壓引流聯(lián)合含氧液沖洗修復糖尿病慢性創(chuàng)面，改善了組織缺氧狀況，促進了肉芽組織的生長，縮短了創(chuàng)面愈合時間，提高了愈合率。

3、負壓創(chuàng)面療法在創(chuàng)面治療中的相關注意事項

3.1 嚴格掌握NPWT的適應癥，根據(jù)患者經(jīng)濟承受能力，創(chuàng)面損傷情況及感染程度、全身情況等綜合考慮。

3.2 NPWT不能代替徹底清創(chuàng)，安置負壓引流裝置時做到適度清創(chuàng)，不留死腔，同時需注意保留尚有活力的間生態(tài)組織，保護創(chuàng)面組織血運，同時創(chuàng)面要徹底止血，防止術后出現(xiàn)持續(xù)創(chuàng)面出血及隱形滲血造成貧血。周智［30］等運用高壓脈沖沖洗預先對需要進行清創(chuàng)的創(chuàng)面進行處理，再聯(lián)合負壓封閉引流處理創(chuàng)面，清創(chuàng)徹底，療效較好，且能夠提高細菌的清除率，促進肉芽生長。

3.3 及時觀察負壓裝置并記錄引流量及其性質(zhì)和變化。雖然創(chuàng)面處于相對隔離和清潔狀態(tài)，也需注意防治厭氧菌感染［31］，可適時對引流液進行細菌培養(yǎng)，同時選擇適當?shù)目股刂委煛Ａ硗?，保持負壓裝置引流通暢是NPWT發(fā)揮療效最關鍵一環(huán)。為保證引流通暢，既要維持負壓值穩(wěn)定，選擇合適的負壓范圍，必要時可予以灌流沖洗。目前臨床應用中主要推薦與選擇負壓值－125 mmHg［32－33］，但尚存爭議，故仍需進一步研究。我們認為需根據(jù)患者全身狀況、傷口部位、組織類型、病程以及患者耐受程度來調(diào)整負壓值的大小，一般控制在－125～－450mmHg之間，可選擇前48 h持續(xù)吸引，以后進行吸5 min停2 min的間斷吸引法［34］。

3.4 注意防止發(fā)生負氮平衡和酸堿、水電解質(zhì)紊亂，負壓引流液中含大量蛋白、液體、電解質(zhì)等，因此需加強患者全身營養(yǎng)，及時糾正貧血、低蛋白血癥及營養(yǎng)不良。

4、負壓創(chuàng)面療法的展望

負壓創(chuàng)面療法為急慢性創(chuàng)面的治療帶來了巨大的發(fā)展，近年來隨著細胞分子生物學研究方法和手段的不斷改進及完善，負壓創(chuàng)面療法的基礎理論研究已從單純對傷后形態(tài)學、生化變化的研究發(fā)展到對分子機制的研究。目前負壓創(chuàng)面療法在臨床中應用較廣泛，但其相關臨床應用研究及技術改進仍相對薄弱，缺乏多中心、大樣本的隨機對照研究，我們需要進一步規(guī)范負壓封閉引流治療的操作步驟、方法及評價創(chuàng)面愈合的指標，制定負壓創(chuàng)面療法在各類創(chuàng)面治療中的臨床應用指南。因此，我們在未來應更加重視對負壓創(chuàng)面療法的作用機制的基礎研究，為臨床應用提供更多的理論支持，同時我們可在已有負壓封閉引流技術的基礎上對其適當改進以適應不同創(chuàng)面要求，擴展其創(chuàng)面治療的應用范圍，充分發(fā)揮負壓創(chuàng)面療法在創(chuàng)面修復中的優(yōu)勢，使負壓創(chuàng)面療法在臨床應用中發(fā)揮更大的作用!

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