成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21對(duì)能量代謝的調(diào)控作用及其在動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研究方面的前景

關(guān)丹丹 陳 代文 余 冰 虞 潔

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研究所，動(dòng)物抗病營(yíng)養(yǎng)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，雅安 625014)

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(fibroblastgrow th factor 21，F(xiàn)GF21)是一個(gè)新近發(fā)現(xiàn)的代謝調(diào)控因子，是FGF超家族的一個(gè)獨(dú)特成員，屬于FGF19亞家族［1］。FGF21與FGF家族其他成員不同，它缺乏與肝素特異性結(jié)合的區(qū)域，也沒(méi)有促進(jìn)有絲分裂的功能，對(duì)成纖維細(xì)胞沒(méi)有生理活性［2－4］。FGF21通過(guò)與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast grow th factor receptor，F(xiàn)GFR)和 βKlotho(KLB)蛋白形成復(fù)合物并激活下游信號(hào)通路的方式發(fā)揮生理功能［5－6］。它可以通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)糖脂代謝，是一種有效的非胰島素依賴(lài)性葡萄糖攝取調(diào)節(jié)因子，可以特異性調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝?。?］，改善葡萄糖耐受性和胰島β細(xì)胞的功能，顯著提高β細(xì)胞的存活率［8］。FGF21還可以調(diào)控脂肪合成與分解，在過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPARα)和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ)介導(dǎo)下，成為穩(wěn)定的脂類(lèi)調(diào)節(jié)劑［9］。雖然目前針對(duì)FGF21已進(jìn)行了大量研究，但其在動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研究方面的應(yīng)用研究在國(guó)內(nèi)外尚屬空白，本文旨在綜述FGF21對(duì)糖代謝和脂質(zhì)代謝的調(diào)控作用及其分子機(jī)制，并展望其在動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研究方面的前景。

1 FGF21概述

1.1 結(jié)構(gòu)

鼠FGF21蛋白由210個(gè)氨基酸組成，其氨基端為一個(gè)約30個(gè)氨基酸組成的信號(hào)肽序列，而內(nèi)核區(qū)28個(gè)氨基酸殘基是高度保守的，其中的10個(gè)可以與FGFR相互作用。人類(lèi)FGF21位于19號(hào)染色體上，cDNA編碼的蛋白質(zhì)由209個(gè)氨基酸組成，裂解后的成熟蛋白質(zhì)由181個(gè)氨基酸組成，氨基端信號(hào)肽序列有28個(gè)氨基酸，人類(lèi)FGF21與鼠FGF21 有 75% 的 同 源 性［10－11］。FGF21 可 誘 導(dǎo)FGFR1和FGFR2酪氨酸磷酸化，但激活必須依賴(lài)羧基端與單跨膜蛋白KLB結(jié)合以及KLB與FGFR間相互作用，通過(guò)連續(xù)地截掉FGF21蛋白的氨基或羧基末端氨基酸，證明羧基末端對(duì)FGF21的活性以及與KLB的結(jié)合是必不可少的，氨基末端對(duì)FGFR的活性至關(guān)重要，且氨基端信號(hào)肽序列使得FGF21 容易從細(xì)胞中分泌出來(lái)［6，12］。

1.2 表達(dá)

最初研究表明，肝臟是FGF21 mRNA表達(dá)的主要 組 織［10］，隨 后 發(fā) 現(xiàn) FGF21 在 脂 肪［13］、肌肉［14］、胰腺和睪丸［15］也有表達(dá)，此外，在胸腺［10］、心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞［10，16］中也有少量表達(dá)。進(jìn)一步研究表明，F(xiàn)GF21在肝臟和脂肪組織中的表達(dá)分別 受 PPARα 和 PPARγ 通路的 調(diào) 控［13，17］，而FGF21在骨骼肌中的表達(dá)則是由磷脂酰肌醇3－激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B，Akt)通路介導(dǎo)的［14］。

2 FGF21對(duì)糖代謝的調(diào)控作用及其機(jī)制

FGF21通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)系統(tǒng)，與上游激活物PPARα形成通路，參與機(jī)體葡萄糖代謝，同時(shí)改善胰島素和胰島β細(xì)胞功能、提高胰島β細(xì)胞存活率，進(jìn)而調(diào)控糖代謝［18］。

2.1 參與糖異生作用

禁食可誘導(dǎo)FGF21的產(chǎn)生，而產(chǎn)生的FGF21誘導(dǎo)過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子lα(peroxisome proliferator-activated receptorγ coactivator protein-1α，PGC-1α)基因表達(dá)，增加了糖異生。但在長(zhǎng)期禁食條件下，小鼠卻缺乏足夠的FGF21來(lái)完全誘導(dǎo)PGC-lα基因表達(dá)，從而減少了糖異生。對(duì)野生型和PGC-lα基因敲除小鼠注射FGF21后發(fā)現(xiàn)，注射FGF21的野生型小鼠在禁食條件下顯著提高了葡萄糖－6－磷酸酶(glucose 6-phosphatase，G6Pase)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxylase kinase，PEPCK)基因的表達(dá)，而PGC-1α基因敲除小鼠注射FGF21則沒(méi)有G6Pase、PEPCK的產(chǎn)生，說(shuō)明FGF21對(duì)糖異生關(guān)鍵酶基因表達(dá)的調(diào)控是依賴(lài)PGC-1α的［19］。近期研究表明，F(xiàn)GF21可能通過(guò)一個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的間接機(jī)制誘導(dǎo)PGC-1α產(chǎn)生，F(xiàn)GF21還可以通過(guò)翻譯后修飾調(diào)節(jié)PGC-1α的活性，增加糖異生［19－20］。也 有 研 究 發(fā) 現(xiàn)，F(xiàn)GF21 在 肝 細(xì) 胞PEPCK mRNA表達(dá)顯著降低，F(xiàn)GF21基因敲除時(shí)PEPCK mRNA表達(dá)上調(diào)，F(xiàn)GF21在肝細(xì)胞中通過(guò)調(diào)控PEPCK mRNA表達(dá)影響肝臟糖異生，發(fā)揮其維持葡萄糖代謝平衡的效應(yīng)［21－22］。

2.2 特異性調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)是糖代謝的重要步驟，也是脂肪和糖原合成的限速步驟。FGF21能有效調(diào)控脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，攝取作用不需要外源肝素，而且是非胰島素依賴(lài)性的。在3T3-L1脂肪細(xì)胞和人原代脂肪細(xì)胞上的研究表明，F(xiàn)GF21可通過(guò)誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體底物2(fibroblast grow th factor receptor substrate-2，F(xiàn)RS-2)的磷酸化和激活Ras/絲裂原活化蛋白激酶(m itogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路以增加葡萄糖攝取［4］。與胰島素促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)表達(dá)不同，F(xiàn)GF21是通過(guò)上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transporter 1，GLUT1)的表達(dá)來(lái)促進(jìn)葡萄糖攝取，低劑量FGF21與胰島素一起注射后則可通過(guò)同時(shí)上調(diào)GLUT1、GLUT4的表達(dá)來(lái)加強(qiáng)葡萄糖攝取，增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。而且近期研究也顯示，F(xiàn)GF21的促葡萄糖攝取作用與胰島素呈疊加效應(yīng)，且該疊加效應(yīng)可能來(lái)源于其GLUT1依賴(lài)性的葡萄糖攝取作用以及上調(diào)胰島素受體底物1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)mRNA表達(dá)，提高胰島素受體的生物學(xué)活性［20，22－23］。

2.3改善胰島素抵抗

胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素的敏感性下降。用FGF21治療肥胖小鼠，隨著Akt磷酸化及其下游靶物糖原合酶激酶3β的提高，胰島素敏感性得以改善。用不同濃度的FGF21治療喂食高果糖的SD大鼠，結(jié)果表明胰島素抵抗呈劑量依賴(lài)性顯著緩解［24－25］。在胰島素抵抗模型中，F(xiàn)GF21可顯著提高胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)1/2 磷酸化水平，而PD98059(ERK1/2特異性抑制劑)可抑制FGF21的促ERK1/2磷酸化效果，說(shuō)明在胰島素抵抗模型中，F(xiàn)GF21改善胰島素抵抗可能是通過(guò) ERK1/2信號(hào)途徑［26］。db/db小鼠注射FGF21可以下調(diào)FGF21受體復(fù)合物表達(dá)，激活ERK磷酸化，顯著改善了胰島素抵抗［27］。此外，F(xiàn)GF21應(yīng)用于小鼠，使得參與脂聯(lián)素寡聚化和分泌的分子伴侶內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氧化還原酶1－Lα和二硫鍵A樣氧化還原酶蛋白表達(dá)升高，因此，F(xiàn)GF21作為小鼠脂聯(lián)素產(chǎn)生的上游調(diào)節(jié)子可以增加脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素的表達(dá)與分泌，改善胰島素抵抗［28］。生酮飲食誘導(dǎo)產(chǎn)生的FGF21是胰島素敏感性的負(fù)調(diào)控因子，而且FGF21表達(dá)上調(diào)時(shí)可能通過(guò)IRS-1途徑改 善 胰島素敏感 性［22，29］。近 期 研 究 發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21可改善常規(guī)飼料和高脂飲食飼養(yǎng)小鼠肝臟和外周的胰島素敏感性，這種胰島素敏感性改善與顯著降低肝細(xì)胞甘油二酯含量和肝臟蛋白激酶Cε活性以及骨骼肌蛋白激酶Cθ有關(guān)［24］。

2.4 改善胰島β細(xì)胞功能，提高β細(xì)胞存活率

胰島β細(xì)胞是胰島細(xì)胞的一種，能分泌胰島素，起調(diào)節(jié)血糖的作用。在小鼠胰島和胰島－1E細(xì)胞中，F(xiàn)GF21可以通過(guò)刺激FRS-2α磷酸化和激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK1/2和Akt通路改善胰島β細(xì)胞功能，且FGF21顯著提高了正常小鼠胰島素mRNA和蛋白質(zhì)水平。此外，糖尿病動(dòng)物胰島在 FGF21作用下，胰島素分泌功能增強(qiáng)。FGF21還能減少大鼠胰島和胰島－1E細(xì)胞凋亡，顯著提高細(xì)胞存活率［8］。FGF21可以通過(guò)激活ERK1/2和Akt信號(hào)途徑改善胰腺β細(xì)胞功能及存活率［30］。也有研究認(rèn)為，F(xiàn)GF21通過(guò)激活胰島細(xì)胞株和胰島細(xì)胞外信號(hào)，介導(dǎo)ERK1/2和Akt信號(hào)通路，在局部產(chǎn)生對(duì)抗高脂毒性及對(duì)抗細(xì)胞因子誘導(dǎo)凋亡的作用，改善胰腺β細(xì)胞的功能與活性，抑制胰腺β細(xì)胞凋亡［18］。

3 FGF21對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)控作用及其機(jī)制

FGF21通過(guò)PPARα和PPARγ以及脂質(zhì)代謝相關(guān)酶調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，以旁分泌或自分泌的方式促進(jìn)脂肪合成，以內(nèi)分泌的方式刺激脂肪分解，并促進(jìn)生酮作用。

3.1 對(duì)機(jī)體脂肪合成的調(diào)控作用及其分子機(jī)制

PPARγ通過(guò)對(duì)脂肪酸代謝相關(guān)基因調(diào)控，下調(diào)線粒體內(nèi)的脂肪酸β－氧化，促使脂肪合成增加［31］。FGF21基因敲除小鼠表現(xiàn)出PPARγ信號(hào)通路缺陷，PPARγ依賴(lài)性基因表達(dá)顯著降低，進(jìn)一步研究表明，F(xiàn)GF21通過(guò)抑制PPARγ上K107泛素化修飾來(lái)增加PPARγ活性［32］。脂肪組織可合成FGF21，合成的FGF21以自分泌方式作用于脂肪組織，作為脂肪組織的自分泌因子，在前饋回路調(diào)節(jié)PPARγ的活性，對(duì)增加脂肪組織PPARγ的活性起著至關(guān)重要的作用［33］。此外，生長(zhǎng)激素通過(guò)一種依賴(lài)于脂肪細(xì)胞的脂類(lèi)分解機(jī)制誘導(dǎo)FGF21的產(chǎn)生，升高的FGF21反過(guò)來(lái)作為一個(gè)負(fù)反饋信號(hào)終止脂肪細(xì)胞的生長(zhǎng)激素刺激脂肪分解［34］。因此，F(xiàn)GF2l可能通過(guò)旁分泌或自分泌的方式調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞生物學(xué)功能，促進(jìn)脂肪合成［35］。

3.2 對(duì)機(jī)體脂肪分解的調(diào)控作用及其分子機(jī)制

脂肪分解是脂肪組織甘油三酯(triglyceride，TG)水解、脂肪酸釋放的過(guò)程。FGF21是一種由肝臟分泌的營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)激素，且FGF21蛋白在人和動(dòng)物血液中存在［17，36］。瘦素缺陷的 ob/ob小鼠連續(xù)2周注射FGF21，體重減輕，肥胖小鼠則能量消耗和體力活動(dòng)明顯增加，F(xiàn)GF21呈劑量依賴(lài)性地降低體重和全身脂肪沉積［37－38］。FGF21 基因敲除小鼠生酮飲食18～20周產(chǎn)生脂肪肝［39］。肝臟FGF21 mRNA表達(dá)和血清FGF21濃度與肝內(nèi)TG濃度呈正相關(guān)［40］，而且血清FGF21濃度與脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白呈正相關(guān)［35］。研究表明，肝臟脂肪內(nèi)分泌軸由FGF21-KLB系統(tǒng)介導(dǎo)，禁食后肝臟分泌的FGF21作用于白色脂肪組織促進(jìn)脂肪分解;在肝臟－白色脂肪組織內(nèi)分泌軸，禁食增加了脂肪酸的釋放，釋放的脂肪酸與PPARα結(jié)合，配體結(jié)合PPARα與維甲酸X受體形成異源二聚體，作為轉(zhuǎn)錄因子增加肝細(xì)胞FGF21的表達(dá)，分泌的FGF21在脂肪細(xì)胞激活FGFR1c與KLB結(jié)合，促進(jìn)脂肪分解［41－42］。用 FGF21或 β－腎上腺素能受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素處理3T3-L1脂肪細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，與異丙腎上腺素單獨(dú)作用相比，F(xiàn)GF21和異丙腎上腺素協(xié)同作用脂肪分解并未增加，表明這2種激素可以通過(guò)一個(gè)共同的通路起作用［9］。而且，作為內(nèi)分泌激素，F(xiàn)GF2l增加了能量的產(chǎn)生和利用［33］。

3.3 對(duì)機(jī)體生酮的調(diào)控作用及其分子機(jī)制

已有研究表明，F(xiàn)GF21是啟動(dòng)酮體生成的主要因素。轉(zhuǎn)錄因子PPARγ可促進(jìn)FGF21的循環(huán)生成，從而促進(jìn)脂肪分解及脂肪酸釋放，然后脂肪酸被肝臟攝取并轉(zhuǎn)化成酮體。FGF21轉(zhuǎn)基因小鼠在進(jìn)食條件下，肝臟生酮作用顯著提高，三羧酸循環(huán)通量有升高的趨勢(shì)，說(shuō)明生酮作用與能量需要緊密相聯(lián)。動(dòng)物試驗(yàn)表明，在進(jìn)食條件下，F(xiàn)GF21轉(zhuǎn)基因小鼠比野生型小鼠β－羥丁酸濃度提高了5倍，顯著降低了血清和肝臟TG濃度，表明FGF21誘導(dǎo)生酮作用［9］。在禁食條件下，當(dāng)內(nèi)源性FGF21明顯升高時(shí)，野生型和FGF21轉(zhuǎn)基因小鼠只有血清TG濃度顯著改變，說(shuō)明FGF21有助于禁食引起的生酮作用［17，43］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PPARα通過(guò)誘導(dǎo)FGF21促進(jìn)酮體生成?？赡軝C(jī)制是:在肝臟，PPARα通過(guò)轉(zhuǎn)錄后機(jī)制提高肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶 1α(carnitine palm itoyl transferase-1α，CPT-1α)和3－羥基－3－甲基戊二酰輔酶A合成酶2以及其他與脂肪酸吸收和代謝有關(guān)基因的蛋白質(zhì)水平，同時(shí)，PPARα也誘導(dǎo)了肝臟FGF21的表達(dá)，兩者作用結(jié)果是通過(guò)增加肝臟游離脂肪酸的供應(yīng)和酮體生成所需蛋白質(zhì)的濃度促進(jìn)生酮作用［9］。

4 FGF21在動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研究方面的前景

FGF21被發(fā)現(xiàn)至今不過(guò)10余年，一直都被認(rèn)為是肥胖和糖尿病等代謝疾病的潛在解決方案，得到了生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究人員的廣泛關(guān)注。雖然目前尚缺乏FGF21在動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)方面中的研究，其應(yīng)用效果、使用方法、劑量以及成本等問(wèn)題還不清楚，但現(xiàn)有研究成果提示FGF21完全有可能在動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研究的某些領(lǐng)域中得到應(yīng)用，從而有助于提高養(yǎng)殖效率，改善動(dòng)物健康。

4.1在養(yǎng)分?jǐn)z入研究方面

研究發(fā)現(xiàn)，位于FGF21基因座上的rs818388被確定與減少蛋白質(zhì)和脂肪攝入，增加碳水化合物攝入有關(guān)，而且，F(xiàn)GF21上的rs818388單核苷酸多態(tài)性解釋了碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪攝入量變動(dòng)的原因［44］。已有研究表明，飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠連續(xù)腦室內(nèi)注入FGF21可以增加食物攝入，F(xiàn)GF21轉(zhuǎn)基因鼠的食物消耗量也比野生型增加了1 倍［4，38，45］，因此，可以通過(guò)使用 FGF21 增加畜禽在應(yīng)激或疾病條件下的采食量，防止畜禽在非正常條件下的失重，根據(jù)FGF21對(duì)營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入量的調(diào)節(jié)，按照飼養(yǎng)目的，在不同飼養(yǎng)階段調(diào)整飼料配方，減少飼料浪費(fèi)，降低養(yǎng)殖成本。

4.2 在動(dòng)物酮病和脂肪肝變性研究方面

FGF21生酮飲食小鼠，β－羥丁酸水平顯著降低，酮病減弱［39］。在進(jìn)食條件下，F(xiàn)GF21可顯著降低野生型和PPARα－/－小鼠肝臟脂肪生成基因的表達(dá)，從而改善肝臟脂肪變性;禁食顯著提高了野生型小鼠血清β－羥丁酸濃度，F(xiàn)GF21顯著提高了禁食條件下PPARα－/－小鼠血清β－羥丁酸濃度，并且顯著降低了肝臟TG的聚集，推測(cè)FGF21可以部分逆轉(zhuǎn)PPARα－/－小鼠在禁食期間發(fā)生的低酮血癥和脂肪肝［9］。在肝臟，F(xiàn)GF21通過(guò)上調(diào)解偶聯(lián)蛋白1的表達(dá)，下調(diào)解偶聯(lián)蛋白3的表達(dá)，顯著提高甘油三酯脂肪酶、激素敏感性脂肪酶的mRNA水平，誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞脂肪酸結(jié)合蛋白2、碳水化合物結(jié)合蛋白、硬脂酰輔酶A去飽和酶1、二脂酰甘油?；D(zhuǎn)移酶1、乙酰輔酶A羧化酶1、乙酰輔酶A羧化酶2和PPARα的產(chǎn)生，增加能量消耗、促進(jìn)脂肪利用［38］。豬飼喂氧化脂質(zhì)增加了肝臟PPARα靶基因?；o酶A氧化酶、CPT-1和新型有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體2的轉(zhuǎn)錄水平，激活PPARα，而且肝臟FGF21 mRNA豐度和FGF21濃度增加，F(xiàn)GF21蛋白濃度在血漿中有增加的趨勢(shì)［46］。FGF21在飼喂氧化脂肪的豬肝臟表達(dá)和濃度的增加，推測(cè)FGF21在氧化脂肪代謝中有一定作用，且通過(guò)激活PPARα誘導(dǎo)FGF21的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)氧化脂肪的代謝。因此，動(dòng)物脂質(zhì)代謝紊亂，出現(xiàn)肝臟脂肪變性時(shí)，使用FGF21可以改善動(dòng)物肝臟脂肪變性。當(dāng)動(dòng)物應(yīng)激或患病采食量顯著降低時(shí)，使用FGF21可以預(yù)防低酮血癥;動(dòng)物出現(xiàn)酮病，可以通過(guò)使用外源制劑抑制PPARα活性，降低內(nèi)源性FGF21的產(chǎn)生，減少β－羥丁酸的生成，降低或消除酮病對(duì)動(dòng)物的影響。動(dòng)物飼糧中含有氧化脂質(zhì)時(shí)，F(xiàn)GF21參與氧化脂質(zhì)代謝，降低氧化脂質(zhì)對(duì)動(dòng)物的危害。

5 小結(jié)

FGF21是新發(fā)現(xiàn)的糖脂代謝調(diào)控因子，目前其對(duì)能量代謝的調(diào)控作用研究主要集中在人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上，還缺乏在畜禽上的試驗(yàn)，僅有的研究?jī)H報(bào)道了不同條件下豬和奶牛的FGF21表達(dá)規(guī)律。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21可促進(jìn)饑餓條件下的糖異生，增加脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取，改善胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能，提高β細(xì)胞存活率;FGF21還可以調(diào)控脂肪合成與分解，促進(jìn)酮體生成。根據(jù)已有資料推測(cè)，F(xiàn)GF21不僅與動(dòng)物養(yǎng)分?jǐn)z入以及氧化脂質(zhì)的代謝有關(guān)，還可以通過(guò)飲食調(diào)控FGF21來(lái)防止酮病和肝臟脂肪變性的發(fā)生。但是FGF21在動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)方面的研究還是空白。本綜述將為FGF21在動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)方面的研究和應(yīng)用提供新的信息與思路。

［1］ ITOH N，ORNITZ D M.Evolution of the Fgf and Fgfr gene fam ilies［J］.Trends in Genetics，2004，20(11):563－569.

［2］ 龔磊，陳京，白波.FGF21的生物學(xué)功能［J］.生理科學(xué)進(jìn)展，2012，43(5):390－392.

［3］ GOETZ R，BEENKEN A，IBRAHIM IO A，et al.Molecular insights into the klotho-dependent，endocrine mode of action of fibroblastgrow th factor 19 subfam ily members［J］.M olecular and Cellular Biology，2007，27(9):3417－3428.

［4］ KHARITONENKOV A，SHIYANOVA T L，Koester A，et al.FGF-21 as a novel metabolic regulator［J］.Journal of Clinical Investigation，2005，115(6):1627－1635.

［5］ OGAWA Y，KUROSU H，YAMAMOTO M，etal.BetaK lotho is required formetabolic activity of fibroblast grow th factor 21［J］.Proceedings of the National A-cademy of Sciences of the United States of America，2007，104(18):7432－7437.

［6］ YIE J，HECHT R，PATEL J，et al.FGF21 N-and C-term ini play different roles in receptor interaction and activation［J］.FEBS Letters，2009，583(1):19－24.

［7］ 尹彬彬，王蕾，宋瑩，等.FGF-21的研究進(jìn)展［J］.吉林醫(yī)藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，32(4):226－229.

［8］ WENTEW，EFANOV A M，BRENNER M，et al.Fibroblastgrow th factor-21 improves pancreatic beta-cell function and survival by activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 and Akt signaling pathways［J］.Diabetes，2006，55(9):2470－2478.

［9］ INAGAKI T，DUTCHAK P，ZHAO G，et al.Endocrine regulation of the fasting response by PPARalphamediated induction of fibroblast grow th factor 21［J］.Cell Metabolism，2007，5(6):415－425.

［10］ NISHIMURA T，NAKATAKE Y，KONISHIM，et al.Identification of a novel FGF，F(xiàn)GF-21，preferentially expressed in the liver［J］.Biochim ica et Biophysica Acta(BBA)-Gene Structure and Expression，2000，1492(1):203－206.

［11］ KHARITONENKOV A，SHANAFELT A B.Fibroblast grow th factor-21 as a therapeutic agent formetabolic diseases［J］.BioDrugs，2008，22(1):37－44.

［12］ M ICANOIC R，RACHESD W，DUNBAR JD，et al.Different roles of N-and C-term ini in the functional activity of FGF21［J］.Journal of Cellular Physiology，2009，219(2):227－234.

［13］ WANG H，QIANG L，F(xiàn)ARMER S R.Identification of a domain w ithin peroxisome proliferator-activated receptorγregulating expression of a group of genes containing fibroblast grow th factor 21 that are selectively repressed by SIRT1 in adipocytes［J］.Molecular and Cellular Biology，2008，28(1):188－200.

［14］ IZUM IYA Y，BINA H A，OUCHIN，et al.FGF21 is an Akt-regulated myokine［J］.FEBS Letters，2008，582(27):3805－3810.

［15］ FON TACER K，BOOKOUT A L，DING X，et al.Research resource:com prehensive expression atlas of the fibroblast grow th factor system in adult mouse［J］.Molecular Endocrinology，2010，24(10):2050－2064.

［16］ 柳景華，呂昀，張立克，等.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21基因在心臟中表達(dá)的研究［J］.心肺血管病雜志2009，28(6):415－418.

［17］ BADMAN M K，PISSIOS P，KENNEDY A R，et al.Hepatic fibroblast grow th factor 21 is regulated by PPARalpha and is a key mediator of hepatic lipid metabolism in ketotic states［J］.Cell Metabolism，2007，5(6):426－437.

［18］ 呂昀，柳景華.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21:參與代謝調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子［J］.生理科學(xué)進(jìn)展，2011，42(3):234－237.

［19］ FISHER M，ESTALL J L，ADAMS A C，et al.Integrated regulation of hepatic metabolism by fibroblast grow th factor 21(FGF21)in vivo［J］.Endocrinology，2011，152(8):2996－3004.

［20］ 孫國(guó)鵬，葉賢龍，任桂萍，等.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21對(duì)1型糖尿病動(dòng)物模型的肝糖代謝影響及機(jī)制研究［J］.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2011，38(10):953－960.

［21］ LIK，LI L，YANG M，et al.The effects of fibroblast grow th factor-21 knockdown and over-expression on its signaling pathway and glucose-lipid metabolism in vitro［J］.Molecular and Cellular Endocrinology，2012，348(1):21－26.

［22］ 李鈳搖，李伶搖，楊剛毅.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21調(diào)控小鼠肝臟和脂肪細(xì)胞的糖脂代謝［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2010，26(8):699－702.

［23］ 李伶，楊剛毅.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子－21對(duì)代謝的影響及可能的機(jī)制［J］.中國(guó)糖尿病雜，2011，19(5):321－324.

［24］ CAMPOREZ JP G，JORNAYVAZ F R，PETERSEN M C，et al.Cellular mechanism s by which FGF21 improves insulin sensitivity inmalem ice［J］.Endocrinology，2013，154(9):3099－3109.

［25］ ZHU S L，REN G P，ZHANG Z Y，et al.Therapeutic effect of fibroblast grow th factor 21 on hypertension induced by insulin resistance［J］.Acta Pharmaceutica Sinica，2013，48(9):1409－1414.

［26］ 李婷婷，高麗昌，唐祿，等.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子－21改善胰島素抵抗肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收及機(jī)制［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2012，28(3):366－371.

［27］ KIM H W，LEE JE，CHA J J，et al.Fibroblast grow th factor 21 improves insulin resistance and ameliorates renal injury in db/db m ice［J］.Endocrinology，2013，154(9):3366－3376.

［28］ LIN Z，TIAN H，LAM K S L，etal.Adiponectinmediates themetabolic effects of FGF21 on glucose homeostasis and insulin sensitivity inm ice［J］.CellMetabolism，2013，17(5):779－789.

［29］ MURATA Y，NISHIO K，MOCHIYAMA T，et al.Fgf21 impairs adipocyte insulin sensitivity in m ice fed a low-carbohydrate，high-fat ketogenic diet［J］.PLos One，2013，8(7):e69330.

［30］ 劉建雷，李伶，楊剛毅.成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子－21的研究進(jìn)展［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2007，4(7):642－643.

［31］ 付曉霞，王愛(ài)民.PPARγ及其配體與肝纖維化的研究進(jìn)展［J］.臨床消化病雜志，2010，22(4):253－256.

［32］ DUTCHAK P A，KATAFUCHIT，BOOKOUT A L，et al.Fibroblast grow th factor-21 regulates PPARγ activity and the antidiabetic actions of thiazolidinediones［J］.Cell，2012，148(3):556－567.

［33］ CUEVAS-RAMOS D，AGUILAR-SALINAS C A，GOMEZ-PEREZ F J.Metabolic actions of fibroblast grow th factor 21［J］.Current Opinion in Pediatrics，2012，24(4):523－529.

［34］ CHEN W，HOO R L，KONISHIM，et al.Grow th hormone induces hepatic production of fibroblast grow th factor 21 through amechanism dependent on lipolysis in adipocytes［J］.Journal of Biological Chem istry，2011，286(40):34559－34566.

［35］ ZHANG X，YEUNG D C Y，KARPISEK M，etal.Serum FGF21 levels are increased in obesity and are independently associated w ith themetabolic syndrome in humans［J］.Diabetes，2008，57(5):1246－1253.

［36］ KHARITONENKOV A，LARSEN P.FGF21 reloaded:challenges of a rapidly grow ing field［J］.Trends in Endocrinology ＆ Metabolism，2011，22(3):81－86.

［37］ ARCH J R S，TRAYHURN P.Detection of thermogenesis in rodents in response to anti-obesity drugs and genetic modification［J］.Frontiers in Physiology，2013，64(4):3389－3404.

［38］ COSKUN T，BINA H A，SCHNEIDER M A，et al.Fibroblast grow th factor 21 corrects obesity inm ice［J］.Endocrinology，2008，149(12):6018－6027.

［39］ BADMAN M K，KOESTER A，F(xiàn)LIER J S，et al.Fibroblast grow th factor 21-deficient m ice demonstrate im paired adaptation to ketosis［J］.Endocrinology，2009，150(11):4931－4940.

［40］ LIH，F(xiàn)ANG Q，GAO F，et al.Fibroblast grow th factor 21 levels are increased in nonalcoholic fatty liver disease patients and are correlated w ith hepatic triglyceride［J］.Journal of Hepatology，2010，53(5):934 －940.

［41］ HOTTA Y，NAKAMURA H，KONISHIM，et al.Fibroblast grow th factor 21 regulates lipolysis in white adipose tissue but is not required for ketogenesis and triglyceride clearance in liver［J］.Endocrinology，2009，150(10):4625－4633.

［42］ KURO O M.Endocrine FGFs and K lothos:emerging concepts［J］.Trends in Endocrinology ＆ Metabolism，2008，19(7):239－245.

［43］ EITMAN M L.GF21:am issing link in the biology of fasting［J］.Cell Metabolism，2007，5(6):405－407.

［44］ CHU A Y，WORKALEMAHU T，PAYNTER N P，et al.Novel locus including FGF21 is associated w ith dietary macronutrient intake［J］.Human Molecular Genetics，2013，22(9):1895－1902.

［45］ SARRUFD A，THALER JP，MORTON G J，etal.Fibroblast grow th factor 21 action in the brain increases energy expenditure and insulin sensitivity in obese rats［J］.Diabetes，2010，59(7):1817－1824.

［46］ VARADY J，RINGSEIS R，EDER K.Dietary moderately oxidized oil induces expression of fibroblast grow th factor 21 in the liver of pigs［J］.Lipids Health and Disease，2012(11):34－40.