慢性腎功能不全患者高磷血癥的治療進展

魏青，湯日寧，劉必成

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 腎病研究所，江蘇 南京 210009)

高磷血癥是慢性腎功能不全(CKD)的特征之一。在CKD早期，機體主要通過1，25- 二羥維生素D3、骨化三醇、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)、纖維生長因子- 23(FGF- 23)等調(diào)節(jié)維持血磷在正常水平。當(dāng)體內(nèi)磷水平升高時，骨化三醇和1，25- 二羥維生素D3減少，PTH、FGF- 23增多，抑制腎臟及胃腸道對磷的吸收，維持血磷在正常水平。隨著腎功能的惡化，血磷平衡機制被打破，導(dǎo)致高磷血癥、血管鈣化和心功能下降等。血磷濃度的上升及骨化三醇的減少不斷刺激甲狀旁腺分泌PTH，導(dǎo)致甲狀旁腺功能亢進，進而使骨組織釋放大量的磷，又加重高磷血癥[1]。因此，控制高磷血癥在CKD防治中具有十分重要的地位。作者對近年有關(guān)CKD高磷血癥治療的研究進展作一綜述。

1 高磷血癥的危害

血磷水平與CKD患者的死亡率密切相關(guān)。Floege等[2]對7 970名維持性血液透析患者進行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)：血磷水平與死亡率呈U型曲線關(guān)系，即血磷濃度在1.13～1.78 mmol·L-1之間時患者的死亡率最低，高于或低于此范圍，則死亡率顯著增加。高磷血癥是透析前CKD患者腎功能進一步下降的危險因素，血磷增高可導(dǎo)致鈣磷沉積在腎小管和腎間質(zhì)，進而使腎小管萎縮、擴張和腎間質(zhì)水腫、纖維化[3]。高磷血癥還是CKD患者發(fā)生心血管疾病的獨立危險因素。研究表明，高血磷通過促進平滑肌細胞骨樣化及血管鈣化、調(diào)節(jié)多種基因表達、促進內(nèi)皮炎癥和活性氧的產(chǎn)生、抑制血管生成以及增加體內(nèi)PTH和FGF- 23的水平損傷心血管系統(tǒng)[4- 5]。甲狀旁腺功能亢進是高磷血癥另一主要并發(fā)癥。高血磷通過減少Ca2+水平、增加FGF- 23促進PTH的合成和甲狀旁腺增生。鈣磷代謝紊亂及異常PTH和維生素D水平共同參與CKD患者的礦物質(zhì)和骨代謝紊亂[1]。此外，高血磷導(dǎo)致炎癥反應(yīng)及細胞凋亡，造成廣泛的組織損傷，加速機體衰老過程[6]。

2 高磷血癥的治療策略

由于高磷血癥所帶來上述嚴(yán)重后果，中華腎臟病學(xué)會發(fā)布的CKD- MBD診療指南提出，建議將CKD3～5期患者的血磷維持在正常范圍；對于血透患者，建議將血磷控制在1.13～1.78 mmol·L-1。控制CKD患者血磷水平的措施包括飲食干預(yù)、透析清除、使用磷結(jié)合劑等。

2.1 飲食控制

飲食干預(yù)是控制高磷血癥的第一步。磷攝入量在4～30 mg·kg-1·d-1的范圍內(nèi)，磷的攝入與血磷水平成正比[7]。食物中的蛋白質(zhì)含有大量磷，蛋白質(zhì)對血磷水平的影響取決于它們的磷總量和生物利用率。動物蛋白中的有機磷在腸道經(jīng)羥化作用容易被吸收，而植物蛋白中的的磷大部分以肌醇六磷酸鹽的形式存在，不易被吸收。此外，食品添加劑中含有大量無機磷，幾乎能完全被腸道吸收[8]。因此，高磷血癥CKD患者應(yīng)選擇磷/蛋白比值低和磷吸收率低的飲食，同時限制含磷酸鹽添加劑食物的攝入。

2.2 透析清除

透析是清除磷的有效途徑。透析患者每周滯留在體內(nèi)的磷約為5 000 mg。1周3次規(guī)律血液透析能清除1 800 mg至3 600 mg磷。腹膜透析每周能清除2 100 mg至2 520 mg磷。延長透析時間、增加透析次數(shù)有助于體內(nèi)磷的清除[1]。一項涉及245名透析患者的隨機對照試驗[9]結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)透析方案(每周3次)相比，每周6次(每次1.5～2.75 h)血液透析患者的平均血磷水平降低了0.46 mg·dl-1。另一項臨床研究[10]將87名透析患者隨機分為長時血液透析組(每周6次，每次6～8 h)和常規(guī)血液透析組，隨訪12個月后發(fā)現(xiàn)，與后組相比，前組血磷水平平均下降1.24 mg·dl-1。這些研究結(jié)果提示，血液凈化可以有效清除磷潴留，其效果與透析時間、方式、頻率等密切相關(guān)。

2.3 磷結(jié)合劑應(yīng)用

雖然飲食控制和透析有助于清除體內(nèi)過多的磷，但受患者的經(jīng)濟情況、耐受性、依從性等諸多因素限制，上述處理難以將血磷控制在正常范圍內(nèi)。近90% CKD患者需口服磷結(jié)合劑治療。首先被用于臨床的是含鋁磷結(jié)合劑，但長期使用可導(dǎo)致透析相關(guān)性腦病、骨軟化病和小細胞低色素性貧血。含鎂磷結(jié)合劑的作用弱于含鋁磷結(jié)合劑，會導(dǎo)致高鎂血癥、高鉀血癥、胃腸道功能紊亂等。含鈣的磷結(jié)合劑是目前使用最廣泛的磷結(jié)合劑，但使用過多會導(dǎo)致高鈣血癥和動力缺失性骨病和異位鈣化等[8]。

近年來，一些新型不含鈣的磷結(jié)合劑不斷問世，業(yè)已顯示良好的降磷效果，且副作用較小。一項涉及11個隨機對照試驗(4 622名患者)的薈萃分析表明，與使用含鈣磷結(jié)合劑相比，使用不含鈣磷結(jié)合劑患者的全因死亡率降低了22%[11]。不含鈣磷結(jié)合劑主要包括司維拉姆、碳酸鑭、考來替蘭、含鐵結(jié)合劑等。

2.3.1 司維拉姆 司維拉姆是一種陽離子聚合物，包括鹽酸司維拉姆、碳酸司維拉姆。它們主要在小腸發(fā)揮作用，pH 6～7時降磷效果最佳。研究表明，司維拉姆能有效糾正高磷血癥，并且每日劑量在2.4 g至9.6 g范圍內(nèi)是安全有效的[12]。研究還發(fā)現(xiàn)，司維拉姆能改善脂代謝紊亂、減輕血管鈣化，且兩者間可能存在相關(guān)性。CARE- 2試驗[13]對此給出了有力的證據(jù)，該實驗對203名口服他汀類藥物將膽固醇水平控制在70 mg·dl-1以下的血透患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，醋酸鈣組與司維拉姆組的冠狀動脈鈣化程度無明顯差異，說明司維拉姆減輕血管鈣化的作用可能與其降低膽固醇的作用有關(guān)。此外，司維拉姆還能通過減少內(nèi)皮對終末化糖基產(chǎn)物、細菌毒素和血清膽汁酸的吸收，降低超敏C反應(yīng)蛋白、白介素- 6水平，減輕炎癥和減少氧自由基的形成，阻止內(nèi)皮功能紊亂[14]。司維拉姆還能降低血FGF- 23水平，因此，有學(xué)者提出司維拉姆可能存在改善左心功能的作用。Maizel等[15]研究發(fā)現(xiàn)，司維拉姆能改善尿毒癥小鼠主動脈僵硬度，并能阻止左心室肥厚進一步發(fā)展，但此作用與血FGF- 23的減少無關(guān)，與血磷降低有關(guān)。Chue等[16]對109名CKD3期患者的研究并未發(fā)現(xiàn)司維拉姆能改善左心功能、左心室肥厚及主動脈僵硬度。因此，需要更多動物模型研究及臨床實驗以明確司維拉姆對心臟功能的影響。關(guān)于司維拉姆能否降低患者的死亡率存在爭議。一項涉及466名血透患者的隨機對照研究[13]表明，與碳酸鈣相比，使用司維拉姆患者心律失常的死亡率較低。然而，最近一項包括35 251名老年血透患者的研究[17]表明，醋酸鈣組與司維拉姆組的死亡風(fēng)險相同。關(guān)于司維拉姆對死亡率的影響還需要更多大規(guī)模、多中心的研究提供證據(jù)。司維拉姆的作用主要為便秘等胃腸道反應(yīng)。此外，鹽酸司維拉姆在結(jié)合磷的過程中會解離出氯離子、消耗碳酸氫根離子，引起代謝性酸中毒[17]。而碳酸司維拉姆則能避免上述副作用。

2.3.2 碳酸鑭 碳酸鑭是一種新型、高效、安全的磷結(jié)合劑。目前其在不含鈣磷結(jié)合劑中降磷效果最好。Mrtin等[18]隨機對照研究了18名健康志愿者后發(fā)現(xiàn)，1 000 mg碳酸鑭能夠減少45%的磷吸收，而2 400 mg碳酸司維拉姆僅能夠減少21%的磷吸收。此外，碳酸鑭能改善血管鈣化。Ciceri等[4]對小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭通過其三價陽離子結(jié)合鈣離子敏感通道，并阻止高磷誘導(dǎo)的平滑肌細胞中α- 肌動蛋白、SM22α、Axl表達的下調(diào)和BMP- 2和MGP表達的上調(diào)，減少骨粘連蛋白的產(chǎn)生，阻止鈣在血管平滑肌內(nèi)沉積，抑制血管平滑肌細胞骨樣化。Che等[19]對高磷誘導(dǎo)動脈中膜鈣化的小鼠模型進行研究后發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭能通過下調(diào)成骨細胞相關(guān)基因(Runx2， Osteocalcin)、降低RANKL/OPG比率改善中膜鈣化。Toussaint等[20]的30例血透患者進行隨機對照研究結(jié)果表明，碳酸鑭能顯著減輕主動脈及冠狀動脈鈣化。Malluche等[21]對65例血透患者進行隨機對照研究后發(fā)現(xiàn)，2年后碳酸鈣組出現(xiàn)骨更新率下降的患者占72%(29%進展為無力性骨病)，而碳酸鑭組為40%(26%進展為無力性骨病)。因此，碳酸鑭比碳酸鈣引起骨更新率降低的風(fēng)險小。最近，F(xiàn)umoto等[22]研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鑭能激活小鼠脛骨干骨內(nèi)膜表面的成骨細胞，增加骨密度。因此，碳酸鑭對無力性骨病可能有潛在的治療作用。此外，碳酸鑭安全性高，副作用少。Dellanna等[23]對698名口服碳酸鑭的血透患者進行分析后發(fā)現(xiàn)，僅14名(2.4%)患者發(fā)生了與碳酸鑭相關(guān)的不良反應(yīng)，主要為嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀；并且金屬鑭的生物利用度僅為0.002%，不在組織器官中沉積，生物毒性很小。盡管動物實驗表明鑭對于肝臟、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)有毒性作用，但在CKD患者中未發(fā)現(xiàn)此類毒副作用[24]。

2.3.3 考來替蘭 考來替蘭是一種能結(jié)合腸道中磷和膽酸的陰離子樹脂。一項關(guān)于血透患者的臨床研究[25]表明，考來替蘭與司維拉姆的降磷、降膽固醇效果相同。另一項臨床研究表明，相比安慰劑組，考來替蘭組用藥16周后，血磷平均降低0.43 mmol·L-1，且低密度脂蛋白膽固醇(LDL)和血尿酸水平顯著降低。因此，使用考來替蘭可有效降低血磷，并減輕動脈粥樣硬化、防止CKD患者腎功能進一步下降。但其長期的耐受性和安全性還需進一步研究。

2.3.4 含鐵結(jié)合劑 JTT- 751、PA21為含鐵結(jié)合劑。它們的降磷作用呈劑量依賴性，兩者均不會導(dǎo)致異位鈣化，并能改善甲狀旁腺功能亢進。臨床研究表明，JTT- 751、PA21與司維拉姆有著相似的降磷效果，均能糾正體內(nèi)不正常的鈣和PTH水平。并且JTT- 751能使患者血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度能維持在較高水平，有助于糾正CKD患者的貧血狀態(tài)，而PA21對體內(nèi)鐵代謝則無明顯影響[26- 27]。

2.4 其他藥物

2.4.1 西那卡塞 西那卡塞是第一代鈣離子受體激動劑。它能降低維生素D對血磷水平的影響，并能有效降低患者的PTH、血鈣、血磷、鈣磷乘積，調(diào)整體內(nèi)礦物質(zhì)代謝紊亂。動物研究表明，與對照組相比，西那卡塞可以減輕尿毒癥大鼠心臟和血管壁的鈣化，延長存活時間[28]。ADVANCE[29]研究小組試驗發(fā)現(xiàn)，1年后西納卡塞組冠狀動脈鈣化評分增加24%，而對照組則增加31%。兩組中該評分超過基線15%患者的比例也有很大差異，分別為37%和58%；并且西納卡塞組患者主動脈瓣鈣化評分也明顯低于對照組。此外，最新研究發(fā)現(xiàn)，西那卡塞可顯著減少體內(nèi)FGF- 23，改善心室重構(gòu)，并能通過抑制PTH導(dǎo)致的上皮間葉細胞轉(zhuǎn)分化減輕心肌纖維化[30]。雖然西那卡塞對改善礦物質(zhì)代謝紊亂、心血管鈣化等有較確切的作用，但其對生存率的影響仍不確定。Block等[31]對19 000例透析患者的研究表明，西那卡塞組患者的死亡率較對照組下降24%。而另一項涉及3 883名血透患者的隨機對照研究[32]則表明，西那卡塞組與安慰劑組的死亡風(fēng)險和心血管事件的發(fā)生率無明顯差異。出現(xiàn)這種不同結(jié)果的原因仍需進一步研究。

2.4.2 煙酸及其代謝物 煙酸及其代謝物煙酰胺主要通過下調(diào)NPT2b的表達來減少腸道吸收磷。Sam-pathkumar等[33]對34名血透患者進行臨床研究后發(fā)現(xiàn)，使用煙酸8周后，患者血磷水平由(7.7±1.5) mg·dl-1降至(5.6±1.0) mg·dl-1。一項涉及261名CKD3期患者的隨機對照試驗[34]表明，使用煙酰胺24周后，服藥組血磷水平比安慰劑組平均降低0.4 mg·dl-1。此類藥物還能降低膽固醇水平，改善脂代謝紊亂。

2.4.3 殼聚糖 殼聚糖能結(jié)合唾液中的磷，減少磷的攝入和吸收。Savica等[35]對13名透析患者進行研究后發(fā)現(xiàn)，這些患者在兩周內(nèi)每日咀嚼含殼聚糖的口香糖兩次，其血磷水平比基線水平降低31%。殼聚糖配合腸道磷結(jié)合劑使用有助于控制高磷血癥。

3 小 結(jié)

高磷血癥在CKD患者中普遍存在，可增加CKD患者心血管事件發(fā)生率和死亡率，導(dǎo)致腎功能惡化，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和代謝性骨病等。因此，控制血磷對CKD患者來說十分必要。目前，控制血磷的主要措施有：飲食干預(yù)、加強透析、合理使用磷結(jié)合劑等藥物。新型磷結(jié)合劑不僅能有效控制血磷，還能改善高磷血癥的并發(fā)癥。西那卡塞在改善患者甲狀旁腺功能亢進、鈣磷代謝紊亂、血管鈣化等方面有著特殊的作用。深入了解高磷血癥所帶來的危害，以及開發(fā)更加有效、安全、經(jīng)濟、使用方便的新藥物，提高患者的耐受性和依從性是未來研究的重點。

[1] WAHEED A A,PEDRAZA F,LENZ O,et al.Phosphate control in end- stage renal disease:barriers and opportunities[J].Nephrol Dial Transplant，2013,[Epub ahead of print]．

[2] FLOEGE J,KIM J,IRELAND E,et al.Serum iPTH,calcium and phosphate,and the risk of mortality in a European haemodialysis population[J].Nephrol Dial Transplant,2011,26(6):1948- 1955．

[3] CHUE C D,EDWARDS N C,DAVIS L J,et al.Serum phosphate but not pulse wave velocity predicts decline in renal function in patients with early chronic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant,2011,26(8):2576- 2582．

[4] CICERI P,ELLI F,BRENNA I,et al.Lanthanum prevents high phosphate- induced vascular calcification by preserving vascular smooth muscle lineage markers[J].Calcif Tissue Int,2013,92(6):521- 530．

[5] BURGER D,LEVIN A.′Shedding′ light on mechanisms of hyperphosphatemic vascular dysfunction[J].Kidney Int,2013,83(2):187- 189．

[6] OHNISHI M,RAZZAQUE M S.Dietary and genetic evidence for phosphate toxicity accelerating mammalian aging[J].FASEB J, 2010,24(9):3562- 3571．

[7] URIBARRI J,CALVO M S.Hidden sources of phosphorus in the typical American diet:does it matter in nephrology？[J].Semin Dial,2003,16(3):186- 188．

[8] BELLINGHIERI G,SANTORO D,SAVICA V.Emerging drugs for hyperphosphatemia[J].Expert Opin Emerg Drugs,2007,12(3):355- 365．

[9] ROCCO M V,LARIVE B,EGGERS P W,et al.Baseline characteristics of participants in the Frequent Hemodialysis Network (FHN) daily and nocturnal trials[J].Am J Kidney Dis,2011,57(1):90- 100．

[10] ROCCO M V,LOCKRIDGE R S Jr,BECK G J,et al.The effects of frequent nocturnal home hemodialysis:the Frequent Hemodialysis Network Nocturnal Trial[J].Kidney Int,2011,80:1080- 1091．

[11] JAMAL S A,VANDERMEER B,RAGGI P,et al.Effect of calcium- based versus non- calcium- based phosphate binders on mortality in patients with chronic kidney disease:an updated systematic review and meta- analysis[J].Lancet,2013,382(9900):1268- 1277．

[12] CHEN N,WU X,DING X,et al.Sevelamer carbonate lowers serum phosphorus effectively in haemodialysis patients:a randomized,double- blind,placebo-controlled,dose-titration study[J].Nephrol Dial Transplant,2013,[Epub ahead of print]．

[13] BHAN I.Phosphate management in chronic kidney disease.Curr Opin Nephrol Hypertens[J].2014,[Epub ahead of print]．

[14] RASTOGI A.Sevelamer revisited:pleiotropic effects on endothelial and cardiovascular risk factors in chronic kidney disease and end- stage renal disease[J].Ther Adv Cardiovasc Dis,2013,7(6):322- 342．

[15] MAIZEL J,SIX I,DUPONT S,et al.Effects of sevelamer treatment on cardiovascular abnormalities in mice with chronic renal failure[J].Kidney Int,2013,84(3):491- 500．

[16] CHUE C D,TOWNEND J N,MOODY W E,et al.Cardiovascular effects of sevelamer in stage 3 CKD[J].J Am Soc Nephrol,2013,24(5):842- 852．

[17] YUSUF A A,WEINHANDL E D,St PETER W L.Comparative effectiveness of calcium acetate and sevelamer on clinical outcomes in elderly hemodialysis patients enrolled in medicare part D[J].Am J Kidney Dis,2013,[Epub ahead of print]．

[18] MARTIN P,WANG P,ROBINSON A,et al.Comparison of dietary phosphate absorption after single doses of lanthanum carbonate and sevelamer carbonate in healthy volunteers:a balance study[J].Am J Kidney Dis,2011,57(5):700- 706．

[19] CHE Y,BING C,AKHTAR J,et al.Lanthanum carbonate prevents accelerated medial calcification in uremic rats:role of osteoclast- like activity[J].J Transl Med,2013,11:308.

[20] TOUSSAINT N D,LAU K K,POLKINGHORNE K R,et al.Attenuation of aortic calcification with lanthanum carbonate versus calcium- based phosphate binders in haemodialysis:a pilot randomized controlled trial[J].Nephrology (Carlton),2011,16(3):290- 298．

[21] MALLUCHE H H,SIAMI G A,SWANEPOEL C,et al.Improvements in renal osteodystrophy in patients treated with lanthanum carbonate for two years[J].Clin Nephrol,2008,70:284- 95．

[22] FUMOTO T,ITO M,IKEDA K.Lanthanum carbonate stimulates bone formation in a rat model of renal insufficiency with low bone turnover[J].J Bone Miner Metab,2013,[Epub ahead of print]．

[23] DELLANNA F,REICHEL H,SEIBT F.Efficacy and safety of lanthanum carbonate in German patients on dialysis[J].Clin Nephrol,2012,78(5):382-390．

[24] PENNICK M,DENNIS K,DAMMENT S J.Absolute bioavailability and disposition of lanthanum in healthy human subjects administered lanthanum carbonate[J].J Clin Pharmacol,2006,46(7):738- 746．

[25] LOCATELLI F,SPASOVSKI G,DIMKOVIC N,et al.The effects of colestilan versus placebo and sevelamer in patients with CKD 5D and hyperphosphataemia:a 1- year prospective randomized study[J].Nephrol Dial Transplant,2013,[Epub ahead of print]．

[26] YOKOYAMA K,AKIBA T,FUKAGAWA M,et al.A randomized trial of JTT- 751 versus sevelamer hydrochloride in patients on hemodialysis[J].Nephrol Dial Transplant,2013,[Epub ahead of print]．

[27] WüTHRICH R P,CHONCHOL M,COVIC A,et al.Randomized clinical trial of the iron- based phosphate binder PA21 in hemodialysis patients[J].Clin J Am Soc Nephrol,2013,8(2):280- 289.

[28] KAWATA T,NAGANO N,OBI M,et al.cinacalcet suppresses calcification of the aorta and heart in uremic rats[J].Kidnev Int,2008,74:1270- 1277．

[29] RAGGI P,CHERTOW G M,TORRES P U,et al.The ADVANCE study:a randomized study to evaluate the effects of cinacalcet plus low- dose vitamin D on vascular calcification in patients on hemodialysis[J].Nephrol Dial Transplant,2011,26(4):1327- 1339．

[30] WU M,TANG R N,LIU H,et al.Cinacalcet ameliorates cardiac fibrosis in uremic hearts through suppression of endothelial- to- mesenchymal transition[J].Int J Cardiol,2014,171(3):e65- 69.

[31] B1OCK G A,ZAUN D,SMITS G,et al.Cinacalcet hydrochloride treatment signify cantly improves all—cause and cardiovascular survival in a large cohort of hemodialysis patients[J].Kidney Int,2010,78:578- 589．

[32] CHERTOW G M,BLOCK G A,CORREA- ROTTER R,et al.Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis[J].N Engl J Med,2012,367:2482- 2494．

[33] SAMPATHKUMAR K,SELVAN M,SOORAJ Y,et al.Extended release nicotinic acid—a novel agent for phosphate control[J].Int Urol Nephrol,2006,38:171- 174．

[34] IX J H,GANJOO P,TIPPING D,et al.Sustained hypophosphatemic effect of once- daily niacin/laropiprant in dyslipidemic CKD stage 3 patients[J].Am J Kidney Dis,2011,57:963- 965．

[35] SAVICA V,CALO L A,MONARDO P,et al.Salivary Phosphate- binding chewing gum reduces hyperphosphatemia in dialysis patients[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(3):639- 644．