SSRI類抗抑郁劑在阿爾茨海默病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

王燕娟 ， 任慶國(guó)，2， 張志珺，2

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院 神經(jīng)精神醫(yī)學(xué)研究所， 江蘇 南京 210009; 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科， 江蘇 南京 210009)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種以認(rèn)知功能全面衰退、伴發(fā)精神行為障礙、日常生活能力最終喪失為臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。β淀粉樣蛋白(Aβ)聚積形成的細(xì)胞外老年斑(senile plaque，SP)和過(guò)度磷酸化tau蛋白聚集形成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neuronal fibrillary tangles，NFT)是AD的兩大主要神經(jīng)病理表現(xiàn)。多項(xiàng)研究表明，抑郁癥和AD關(guān)系密切，共患病率高達(dá)30%～50%[1]，抑郁癥是AD的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素[2]，可加重AD病情，增加死亡率[3]。慢性應(yīng)激可能是引起抑郁和AD的共同始發(fā)因素，抑郁和AD相互促進(jìn)疾病進(jìn)展[4]。2011年Kobayashi等[5]提出了“抑郁-癡呆中間狀態(tài)”的概念，認(rèn)為處于“抑郁-癡呆中間狀態(tài)”的患者若得到及時(shí)有效治療，可預(yù)防或延緩AD的發(fā)生。5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)是目前臨床上最常用的抗抑郁藥，其安全性及可耐受性較高。作者將圍繞SSRI類抗抑郁劑改善認(rèn)知功能的研究證據(jù)及其可能機(jī)制，對(duì)其在AD中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 SSRI類抗抑郁劑改善認(rèn)知功能的研究證據(jù)

眾所周知，五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)參與認(rèn)知功能的調(diào)控，其受體主要富集于海馬。有研究[6]發(fā)現(xiàn)，海馬5-HT的水平與記憶表現(xiàn)緊密相關(guān)。AD患者腦脊液中5-HT水平較低，西酞普蘭能使腦脊液中5-HT水平加倍[7]。尸檢發(fā)現(xiàn),AD患者大腦皮層中5-HT水平下降，與患者生前簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)分量表(MMSE)的評(píng)分年下降率呈負(fù)相關(guān)[8]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SSRI類抗抑郁劑可改善不同嚴(yán)重程度AD患者的認(rèn)知功能。Mowla等[9]發(fā)現(xiàn)，氟西汀可改善輕度認(rèn)知障礙患者M(jìn)MSE以及韋氏記憶量表Ⅲ的評(píng)分。一項(xiàng)研究表明，氟西汀聯(lián)合利斯的明治療輕至中度老年癡呆患者可以明顯提高其在日常生活能力評(píng)估量表和臨床整體認(rèn)知量表的評(píng)分[10]。然而一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，中度AD患者服用西酞普蘭4周后認(rèn)知功能無(wú)明顯改善[11]；舍曲林聯(lián)合多奈哌齊可明顯改善中至重度AD患者的整體臨床印象評(píng)分(GCI)[12]。Pollock等發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭可以改善中至重度癡呆患者神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分量表認(rèn)知子量表中的得分[13]。部分研究發(fā)現(xiàn),伴有抑郁的AD患者接受西酞普蘭治療后GBS癡呆評(píng)分量表的評(píng)分明顯提高[14]；接受氟西汀治療后MMSE評(píng)分明顯提高[15]，但接受舍曲林治療后其MMSE、老年癡呆評(píng)估量表中的認(rèn)知子量表以及詞語(yǔ)流利性等檢測(cè)中表現(xiàn)出的認(rèn)知功能沒(méi)有明顯改善[16]。此外，SSRI類抗抑郁劑對(duì)AD患者認(rèn)知功能的影響還存在性別差異， Munro等發(fā)現(xiàn)女性AD患者接受舍曲林治療之后能明顯改善學(xué)習(xí)認(rèn)知能力，而男性AD患者接受舍曲林治療之后學(xué)習(xí)認(rèn)知能力反而減退[17]。目前，關(guān)于SSRI類藥物能否改善AD患者認(rèn)知功能的臨床試驗(yàn)結(jié)果不盡一致，這可能主要是與各項(xiàng)臨床試驗(yàn)中患者的病情嚴(yán)重程度、使用的SSRI類抗抑郁劑的劑量和療程以及采用的檢測(cè)量表不一致有關(guān)。盡管如此，以上多個(gè)臨床研究從不同角度表明，SSRI類抗抑郁劑能夠改善不同患病程度AD患者的認(rèn)知功能。

有學(xué)者在AD轉(zhuǎn)基因小鼠以及藥物或環(huán)境應(yīng)激誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙模型上進(jìn)一步驗(yàn)證了SSRI類抗抑郁劑對(duì)認(rèn)知功能的改善作用。Nelson等[18]發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性給予3xTg轉(zhuǎn)基因小鼠帕羅西汀5個(gè)月可以明顯改善其空間記憶缺損。同樣，氟西汀可以改善經(jīng)歷孤立應(yīng)激的APPsw轉(zhuǎn)基因小鼠的情節(jié)記憶損害[19]。Egashira等[20]在莨菪堿或四氫大麻酚誘導(dǎo)的認(rèn)知功能受損的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，小劑量的西酞普蘭可逆轉(zhuǎn)其空間記憶障礙。Lyons 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在5氟胞嘧啶誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知功能障礙的模型中，預(yù)防性使用氟西汀3周可改善其情節(jié)記憶障礙。此外，研究[22]發(fā)現(xiàn)艾司西酞普蘭能明顯改善母嬰分離所引起的大鼠空間記憶缺損。從以上研究證據(jù)看來(lái)，SSRI類抗抑郁劑不僅能逆轉(zhuǎn)或延緩AD的記憶障礙，還能預(yù)防AD認(rèn)知障礙的發(fā)生。

2 SSRI類抗抑郁劑改善認(rèn)知的可能機(jī)制

2.1 促進(jìn)神經(jīng)再生

許多研究探討了神經(jīng)再生與認(rèn)知及AD的關(guān)系，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，神經(jīng)再生的減少在記憶功能的損害中發(fā)揮了重要作用，它會(huì)引起漸進(jìn)性的學(xué)習(xí)記憶障礙性疾病，比如AD，而促進(jìn)海馬神經(jīng)再生可以改善記憶功能[23]。Malberg等[24]發(fā)現(xiàn)，抗抑郁劑可促進(jìn)大鼠海馬神經(jīng)再生。2003年Santarelli等發(fā)現(xiàn)，氟西汀可促進(jìn)小鼠海馬齒狀回神經(jīng)再生，給予X線輻射阻止神經(jīng)再生后則氟西汀產(chǎn)生的改善抑郁行為效應(yīng)消失，提示促進(jìn)海馬神經(jīng)再生是SSRI類抗抑郁劑發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)的必須環(huán)節(jié)[25]。2004年Dong等發(fā)現(xiàn)APPsw轉(zhuǎn)基因小鼠在經(jīng)歷孤立應(yīng)激后海馬細(xì)胞增殖減少、記憶功能下降，而用氟西汀干預(yù)能促進(jìn)海馬神經(jīng)再生、改善記憶功能[19]。2010年Bianchip等報(bào)道在唐氏綜合征Ts65Dn轉(zhuǎn)基因小鼠中，早期給予氟西汀治療能明顯修復(fù)海馬神經(jīng)再生，改善記憶功能[26]。隨后Lyons等發(fā)現(xiàn)，氟西汀可以對(duì)抗氨甲喋呤引起的大鼠海馬細(xì)胞增殖和生存減少以及空間工作記憶能力的受損[27]。然而，也有研究表明，氟西汀慢性干預(yù)3xTg轉(zhuǎn)基因小鼠沒(méi)有增加海馬神經(jīng)再生，對(duì)認(rèn)知也沒(méi)有影響[28]，但大部分研究支持SSRI類抗抑郁劑可以促進(jìn)神經(jīng)再生，因此，我們可以推斷SSRI類抗抑郁劑可能通過(guò)增加海馬神經(jīng)的再生來(lái)改善記憶功能。

2.2 提高腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain derived neurophic factor，BDNF)水平

越來(lái)越多的證據(jù)表明，BDNF含量的減少與AD的病變進(jìn)程有關(guān)。在AD患者的海馬和皮層(尤其是顳葉和額葉皮層)中，BDNF的含量顯著減少[29]。BDNF突變的雜合小鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出中度的學(xué)習(xí)障礙[30]，應(yīng)用BDNF抗體干預(yù)成年大鼠可引起大鼠空間記憶能力受損[31]。相反，增加BDNF含量能否改善認(rèn)知呢？在體外培養(yǎng)的神經(jīng)元中， BDNF可完全逆轉(zhuǎn)Aβ1-42引起的毒性作用，部分逆轉(zhuǎn)Aβ25-35誘導(dǎo)的神經(jīng)元毒性作用[32]，還能快速而短暫地使tau蛋白去磷酸化[33]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在有Aβ沉積的AD轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)病后，腦內(nèi)注射BDNF基因過(guò)表達(dá)的病毒載體可修復(fù)小鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能[34]。由此可見(jiàn)，BDNF能夠改善認(rèn)知，這為SSRI類抗抑郁劑通過(guò)BDNF改善認(rèn)知奠定了相應(yīng)的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

大量研究表明，SSRI類抗抑郁劑能增加海馬中BDNF的含量。長(zhǎng)期給予SSRI類抗抑郁劑可以引起突觸間隙中5-HT含量增加，激活G蛋白偶聯(lián)受體，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，引起皮層和海馬CREB及其下游BDNF的表達(dá)增加[35]。習(xí)得性無(wú)助和慢性溫和應(yīng)激這兩種抑郁模型的小鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)中均表現(xiàn)出學(xué)習(xí)記憶功能下降，用氟西汀干預(yù)后海馬CREB、 BDNF含量增加，學(xué)習(xí)記憶功能得到改善[36]。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，舍曲林能改善年輕和老年小鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)中的學(xué)習(xí)記憶功能，這與小鼠海馬中BDNF以及p-ERK、Bcl-2的蛋白表達(dá)水平提高有關(guān)[37]。綜上所述，我們推斷SSRI類抗抑郁劑可能通過(guò)增加BDNF的含量而改善認(rèn)知功能。

2.3 減少Aβ

大量證據(jù)表明，Aβ的沉積數(shù)量與AD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[38]，因此，減少腦內(nèi)Aβ的沉積是目前AD的重要治療靶點(diǎn)之一。Aβ主要是由β分泌酶和γ分泌酶切割淀粉樣前體蛋白(APP)而形成的，胞外域部分APP的增加能使APP避開γ分泌酶路徑而產(chǎn)生無(wú)毒性的Aβ。早在1996年和2002年，Nitsch和Arjona分別發(fā)現(xiàn)，5HT2a和5HT2c受體激動(dòng)劑可增加腦脊液中APP的胞外域表達(dá)水平從而減少Aβ含量。2003年Morse和Payton篩選能刺激APP胞外域表達(dá)的藥物時(shí)篩選出了帕羅西汀，隨后Tucker等發(fā)現(xiàn)在TgCRND8轉(zhuǎn)基因AD小鼠中，帕羅西汀干預(yù) 3個(gè)月能使其大腦勻漿中Aβ1-40和APP的含量減少[39]。2007年Nelson等[18]在3xTg轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)預(yù)防性給予帕羅西汀能夠減少海馬和皮層中Aβ1-42的含量。2010年Keowkase等[40]在過(guò)度表達(dá)人類Aβ的線蟲模型中發(fā)現(xiàn)氟西汀可減少Aβ寡聚物的含量，同樣在過(guò)度表達(dá)Aβ的N2a細(xì)胞系以及PS1/ APP轉(zhuǎn)基因小鼠中也得到了證實(shí)。隨后Cirrito等在PS1/APPAD轉(zhuǎn)基因小鼠中進(jìn)一步證實(shí)了SSRI類抗抑郁劑能夠減少Aβ1-40、Aβ1-42的含量，同時(shí)還通過(guò)PET發(fā)現(xiàn)服用抗抑郁劑的老年人腦內(nèi)淀粉樣蛋白的沉積減少[41]。遺憾的是，以上各項(xiàng)研究都沒(méi)有涉及有關(guān)認(rèn)知的行為學(xué)檢測(cè)，所以只能初步推測(cè)SSRI類藥物可能是通過(guò)減少Aβ的沉積而改善認(rèn)知功能。

2.4 減少tau蛋白過(guò)度磷酸化

有研究證據(jù)表明，tau蛋白磷酸化程度與AD嚴(yán)重程度直接相關(guān)[42]，減少腦內(nèi)過(guò)度磷酸化的tau蛋白也是目前治療AD的重要靶點(diǎn)之一。Nelson等[18]在3xTg AD模型小鼠中發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性給予帕羅西汀能夠降低其海馬和杏仁核中總的tau蛋白含量。目前關(guān)于SSRI類抗抑郁劑與磷酸化tau蛋白的研究較少，然而有許多證據(jù)表明，環(huán)境干擾或應(yīng)激(如熱休克、饑餓、冷水中強(qiáng)迫游泳、糖分剝奪、乙醚吸入以及冬眠等)可以誘導(dǎo)tau蛋白的過(guò)度磷酸化[43]。研究發(fā)現(xiàn)文拉法辛可以減少母嬰分離大鼠[44]、慢性溫和刺激引起的快感缺失大鼠[45]海馬中過(guò)度磷酸化的tau蛋白及相關(guān)激酶p-PKB、p-ERK含量，緩解認(rèn)知功能損害。三環(huán)類抗抑郁劑阿米替林可以減少3xTg AD模型小鼠海馬中過(guò)度磷酸化的tau蛋白并改善其記憶功能[46]。遺憾的是目前尚未有研究系統(tǒng)地闡述抗抑郁劑與tau蛋白磷酸化及認(rèn)知的關(guān)系，但以上間接證據(jù)仍使我們有理由推斷，SSRI類抗抑郁劑可能通過(guò)減少tau蛋白的過(guò)度磷酸化來(lái)改善認(rèn)知功能。

3 展 望

隨著抑郁癥與AD相關(guān)研究的不斷深入，抑郁癥與AD內(nèi)在關(guān)聯(lián)的研究證據(jù)越來(lái)越充分，SSRI類抗抑郁劑用于AD的治療也具有一定的理論依據(jù)。目前將SSRI類抗抑郁劑與經(jīng)典抗癡呆藥物結(jié)合開發(fā)成治療AD的新藥物已成為新的熱點(diǎn)，有研究組已經(jīng)把氟西汀和利斯的明結(jié)合制成了乙酰膽堿酯酶和五羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的雙重抑制劑RS-1259[47]，并在大鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了RS-1259能同時(shí)增加海馬中乙酰膽堿和五羥色胺的含量，但其臨床效果和安全性尚不明確。目前SSRI類抗抑郁劑已用于部分AD患者(尤其是伴有抑郁的AD患者)，但目前的研究證據(jù)很難明確SSRI類抗抑郁劑是直接改變AD的病理特征還是通過(guò)改善情緒再改善患者認(rèn)知的，因此，在將來(lái)的研究中除了更加系統(tǒng)地關(guān)注認(rèn)知及情緒量表或其相關(guān)行為學(xué)表現(xiàn)，還需要通過(guò)磁共振等技術(shù)檢測(cè)海馬體積或者檢測(cè)海馬神經(jīng)元活性及相關(guān)神經(jīng)生化指標(biāo)來(lái)進(jìn)一步明確這個(gè)問(wèn)題。此外，SSRI類抗抑郁劑改善認(rèn)知的機(jī)制目前仍不明確，五羥色胺是通過(guò)什么信號(hào)通路調(diào)控認(rèn)知的，五羥色胺影響認(rèn)知和情緒的信號(hào)通路是否相同，這些都亟需進(jìn)一步的研究以期闡明，這將為AD的治療提供新的思路，開辟新的路徑，具有重要意義。

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