輔助生育與自然妊娠孕婦早期唐氏篩查結果的對照研究

齊一鳴 王東梅 曾玉坤 劉 玲

廣東省婦幼保健院，廣東廣州 510010

輔助生育與自然妊娠孕婦早期唐氏篩查結果的對照研究

齊一鳴 王東梅 曾玉坤 劉 玲

廣東省婦幼保健院，廣東廣州 510010

目的 比較采用輔助生育技術受孕與自然受孕者孕早期唐氏篩查各項指標及篩查假陽性率的差異。方法 選取2012年1月—2014年3月在該院進行早期(10～13+6w)唐氏篩查的IVF孕婦1 600例，篩選同期孕周、年齡、體重等因素相匹配的自然受孕孕婦16 000例為對照組，入選孕婦均為單胎。抽血前B超明確孕周并測量NT，測血清學標志物PAPP-A、fβ-hCG的水平，比較兩組各指標中位數的差異及篩查假陽性率。結果 各孕周段兩組孕婦PAPP-A MoM值均＜1.0，IVF組孕婦PAPP-A MoM值低于相應孕周的對照組。兩組各孕周段fβ-hCG MoM值均在1.0左右，相應孕周間比較差異無統(tǒng)計學意義。兩組孕婦NT水平差異無統(tǒng)計學意義。IVF組21三體篩查陽性率為13.40%，顯著高于對照組10.19%。兩組失訪率均在8%左右。其中，IVF組206例21三體高風險孕婦中84.5%進行了染色體核型分析，確診2例；對照組935例中71.5%接受穿刺，確診15例。兩組確診率相當。IVF組篩查假陽性率為14.69%，明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=7.50，P=0.006)。結論IVF技術的使用會降低早期唐氏篩查血清標志物PAPP-A的濃度，因此增加胎兒21三體檢出的假陽性率，建議引入適當的校準系數進行風險評估。

21三體；IVF；早孕期唐篩，fβ-hCG;PAPP-A

目前，輔助生育技術的普及一方面使高齡孕婦和雙胎孕婦的數量大大增加，另一方面也給產前胎兒染色體異常的篩查帶來了新挑戰(zhàn)[1]。一些對孕中期唐篩的研究發(fā)現，IVF孕婦的血清學標志物較自然受孕者發(fā)生了一定程度的變化，可造成篩查假陽性率的上升，使需要進行穿刺檢查者數量增多。由于IVF者多懷有“珍貴寶寶”，為了盡量避免不必要的有創(chuàng)性操作，亟需為孕婦提供更準確的風險評估，該研究首次描述了國內2012年1月—2014年3月期間IVF孕婦早期唐篩各項指標中位數及其MoM值和篩查假陽性率與自然受孕者之間的差異，為產前篩查提供依據?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月—2013年7月在該院進行早期(10～13+6w)唐氏篩查的IVF孕婦1 600例為IVF組，從同期篩查的自然受孕孕婦中選取孕周、體重(±2 kg)、年齡(±1歲)等因素相匹配的孕婦16 000例為對照組。排除標準：雙胎或多胎妊娠；正用胰島素；煙酒史；非亞裔人種；流產或胚胎停育。各孕周段孕婦的年齡、體重與相應對照組比較后差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。抽血前行B超明確孕周，少數無B超信息且月經規(guī)律者以末次月經確定。測量NT，檢測血清學標志物PAPP-A、fβ-hCG的濃度。

1.2 血清學分析

血清25～50 μL于1235 AUTO DELFIA時間分辨熒光免疫分析儀(PerkinElmer公司，芬蘭)上檢測PAPP-A、fβ-hCG（PerkinElmer，芬蘭）濃度。質控品為SERO公司。

1.3 風險評估及隨訪

檢測結果聯合孕婦基本資料共同導入軟件lifecycle3.0評估風險。21三體風險截斷值為1:250。對高風險孕婦提供遺傳咨詢，在知情選擇的前提下行產前診斷。所有入選孕婦由專人隨訪妊娠結局。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS17.0軟件分析數據，年齡及孕周比較采用Mann-Whitney U(雙尾)分析。各血清學標記物MoM值均經過體重等因素校準。篩查陽性率比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 兩組一般資料的比較情況

去除初始信息不完整或失訪者，該次研究共納入IVF孕婦1 543例，年齡(33.26±4.08)歲，體重(56.94±8.58)kg，孕周：10 w46例，11 w210例12 w818例，13 w469例；對照組12 828例，年齡(32.85±5.50)歲，體重(55.73±8.42)kg，孕周：10w315例，11 w1778例，12 w6967例，13 w3768例。兩組一般情況的差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

2.2 各孕周檢測指標的中位數及MoM值比較

隨孕周增加，兩組PAPP-A均呈增加趨勢，但各孕周段MoM值均＜1.0，且IVF組始終低于相應孕周的對照組，差異有統(tǒng)計學意義。fβ-hCG濃度隨孕周增加而降低，但各孕周內兩組均濃度相當，差異無統(tǒng)計學意義。另外，兩組NT水平相當，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 兩組篩查陽性率及假陽性率比較

IVF組21三體篩查總陽性率為 13.40%，自然妊娠組為10.19%，兩組相比差異有統(tǒng)計學意義。兩組失訪率相當，均在8%左右。其中，IVF組206例21三體高風險孕婦中84.5%進行了染色體核型分析，2例確診為21三體；對照組935例21三體高風險71.5%接受診斷性穿刺，確診15例。兩組真陽性率相當，差異無統(tǒng)計學意義。IVF組21三體篩查假陽性率為13.26%，明顯高于對照組的10.09%，差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

表1 兩組孕婦各孕周檢測指標的中位數及MoM值比較

3 討論

目前，國內對于IVF孕婦早期唐篩各項指標的中位數特點尚沒有系統(tǒng)的報道，國外的部分研究也是結論各異。有學者認為，IVF孕婦在孕早期血清PAPPA濃度較自然妊娠者偏低或正常，fβ-hCG濃度增高[2]，機制尚不明確，多認為和IVF孕婦多黃體發(fā)育、多胚胎著床及藥物使用關系密切[3]。該研究首次描述了國內IVF孕婦早期各孕周段血清PAPPA及fβ-hCG的濃度中位數及MoM值，并與相應的自然妊娠孕婦進行了比較。結果顯示，從孕10～13+6w，IVF孕婦的血清PAPPA濃度中位數均低于相應孕周的自然妊娠組，而fβ-hCG濃度兩組各孕周段差異無統(tǒng)計學意義。

在對照組中，PAPPA MoM值明顯低于根據大樣本人群建立起來的中位數標準，即1.0左右。PAPP-A主要由胎盤滋養(yǎng)層細胞和蛻膜細胞分泌產生，在維持妊娠和胚胎正常生長發(fā)育中起著重要作用，當胎盤功能受損合成減少，是早期唐氏篩查風險評估的重要指標。IVF組在孕10～13+6w期間PAPPA MoM值都低于對照組，提示IVF本身對PAPPA的濃度影響較大，與Tul等人的結論一致[4]。值得注意的是，兩組各孕周的 PAPPA濃度及MOM值均較整體水平明顯下降，主要是由于我們在對照組年齡的選擇上偏高，平均為32歲。大量研究已證實，PAPPA在高齡產婦中濃度明顯降低[5]。因此，在IVF孕婦21三體的風險預測時，筆者建議對PAPPA引入校準系數進行評估。兩組fβ-hCG濃度MOM值差異不大。以往的研究對于該血清標志物濃度的變化爭議頗多，部分學者認為IVF孕婦中fβ-hCG濃度顯著升高，并因此引起篩查假陽性率的上升[2，6]，另一些研究者則認為其濃度并沒有顯著改變，與該研究結論一致[7-8]?？紤]是由樣本量、病例選擇等之間的差異所造成的。

表2 兩組篩查陽性率及假陽性率比較[n（%）]

胎兒NT水平在兩組間幾乎沒有差異。IVF孕婦在接受超排卵誘導過程中，體內雌激素環(huán)境發(fā)生波動，不同于血清PAPPA及fβ-hCG，NT的測量值幾乎不會受到該變化的影響[9]。鑒于其穩(wěn)定表現，建議在有條件的情況下，對IVF人群引入NT進行風險評估。該研究中風險評估均未聯合NT，一方面是由于部分孕婦的NT值缺失，更重要的是考慮到NT在評估中所占權重較大，取舍必須謹慎，對于間腦不清，頸部過屈等不標準的NT測量均不能加入評估，以免漏診。

對于IVF是否會增加唐氏篩查假陽性率這一問題的研究，尤其要注意病例選擇。眾所周知，IVF孕婦的平均年齡往往高于自然妊娠者，而年齡相關風險對于21三體的風險計算又至關重要。數據顯示，正常孕婦唐氏篩查的陽性率約為6.9%～8.3%，35歲以下為4.8%，而35歲以上則驟增至21%[10]。如果僅僅在篩查人群中簡單隨機抽樣，就很難準確評估結果中的風險差異是由于受孕方式本身還是由于混入的年齡因素而引起的。采用病例對照研究，將孕周、體重、年齡、輔助生殖方式等因素考慮在內，避免了對研究對象的選擇偏倚。該組入選的兩組孕婦篩查陽性率均遠遠高于報道水平，主要是由于年齡風險增高導致的。對于高風險的孕婦進行診斷性穿刺，盡管IVF組診斷率高于對照組，但兩組的總確診率相當，表明IVF并不會增加胎兒21三體的發(fā)生率，而是由于血清標志物，尤其是PAPPA的濃度改變，影響了風險評估，進而提高了篩查的假陽性率。

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Control Study of the Results of First-trimester Screening for Down's Syndrome Between Naturally Conceived Pregnancy and in Vitro Fertilization Pregnancy

QI Yiming WANG Dongmei ZENG Yukun LIU Ling
Guangdong Provincial Maternity and Child Care Center,Guangzhou,Guangdong Province,511400,China

Objective To compare the indexes of first-trimester screening for Down's syndrome and false positive rate of screening between naturally conceived and in vitro fertilization (IVF)pregnancies.Methods From January 2012 to March 2014,a total of 1600 pregnant women conceived by IVF who underwent the first trimester(10～13+6w)Down's syndrome screening were enrolled in this study.16000 pregnant women conceived naturally matching the IVF pregnant women by gestational age,maternal age,weight were selected as the control group.All pregnancies in the study were singleton.The gestational age was detected by B-ultrasound before blood collection,and NT was measured.And maternal serum PAPP-A and fβ-hCG were measured.The median(MoM)levels of the indexes,and the false-positive rate of Down's syndrome screening between the 2 groups were compared.Results PAPPA MoM were under 1.0 in both groups in each gestational week,and lower in IVF group when compared to the control group in each week.However,fβ-hCG MoM seemed more stable with a median value of 1.0 in both groups in each gestational week with no statistical significance between the groups.There was either no obvious difference between the two groups in the fetal NT.The positive rate of trisomy 21 screening of IVF group was 13.40%,obviously higher than 10.19%of the control group.The lost following-up rate was about 8%in both groups.Among these,84.5%of the 206 pregnancies with trisomy 21 high risk in the IVF group accepted chromosome karyotype analysis and 2 cases were confirmed.71.5%of 935 cases in the control group accepted puncture and 15 cases were finally diagnosed.The rate of confirmed diagnosis was similar in both groups.The false-positive rate of IVF group was 14.69%,significant higher than that of the control group with statistical significance(χ2=7.50,P=0.006).Conclusion Down's syndrome screening of IVF pregnancies had a higher false-positive rate of trisomy 21 than the naturally conceived pregnancies in the first trimester which mainly caused by the decreased PAPP-A.It's necessary for IVF pregnancies to use proper analyte correction factors in the interpretation of first-trimester Down's syndrome screening results.

Trisomy 21;IVF;First-trimester screening for Down's syndrome;fβ-hCG;PAPP-A

R714.1

A

1674-0742（2014）11（a）－0044-03

齊一鳴，碩士，醫(yī)師。

劉玲，碩士，技師。