“補腎生髓成肝”法聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a 治療慢性乙型肝炎的臨床研究*

蘭少波 王建忠 李瀚旻 高 翔 葉之華 趙賓賓

1.紹興市第六人民醫(yī)院肝病研究所(浙江 紹頭，312000) 2.湖北省中醫(yī)院肝病研究所 3.湖北中醫(yī)藥大學2012 級博士生班

聚乙二醇干擾素(Peg-IFN)α-2a 是聚乙二醇(PEG)與重組干擾素α-2a 結合形成的長效干擾素。干擾素可與細胞表面的特異性α 受體結合，觸發(fā)細胞內復雜的信號傳遞途徑并激活基因轉錄，調節(jié)多種生物效應，包括抑制感染細胞內的病毒復制，抑制細胞增殖，并具有免疫調節(jié)作用，臨床常用于治療成人慢性乙型肝炎(CHB)。但由于Peg-IFNα-2a 與其他干擾素一樣具有較嚴重的毒副反應，極大地限制了其臨床應用［1，2］。一系列實驗與臨床研究證實，“補腎生髓成肝”具有通過影響神經-內分泌-免疫-肝再生調控網(wǎng)絡治療肝臟病證的作用及療效［3，4］。本研究采用隨機對照實驗(RCT)方法，觀察“補腎生髓成肝”法聯(lián)合Peg-IFNα-2a 治療CHB 的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將紹興市第六人民醫(yī)院2010年1 月至2011年12 月收治的80 例HBeAg 陽性CHB 患者隨機分為治療組和對照組，每組40 例。治療組男35例，女5 例;平均年齡(23.9 ±12.1)歲;平均病程(14.5 ±7.3)年。對照組男34 例，女6 例;平均年齡(34.6 ±10.1)歲;平均病程(12.7 ±6.5)年。兩組患者在性別、年齡、病情、病程方面比較，差異無顯著性意義(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 所有患者的診斷均符合2005年全國《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準，并排除合并甲型、丙型、戊型等其他肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝病等。治療前患者均未進行抗病毒治療。

1.3 治療方法 在“補腎生髓成肝”治則指導下擬定補腎健脾方(茯苓、靈芝、山藥、枸杞、杜仲、澤瀉、熟地等)，治療組患者采用補腎健脾方，1 劑/d，水煎，早、晚各服用1 次;另皮下注射Peg-IFN α-2a(商品名:派羅欣，購自上海羅氏制藥有限公司)，每周1 次，135μg/次。對照組患者單用Peg-IFN α-2a，用法用量同治療組。兩組療程均為12 個月，治療結束后隨訪6 個月。

1.4 檢測項目及方法 酶免法(ELISA)檢測HBVM，試劑由美國雅培公司提供;PCR 熒光定量法檢測HBV DNA，試劑由復星公司提供;血常規(guī)采用貝克曼GENS 檢驗儀及原裝試劑檢測;肝功能采用貝克曼CX-9 全自動生化分析儀檢測方法:ALT 為逆流監(jiān)測法、TBil 為重氮法。

2 結果

2.1 兩組患者治療各時段外周血白細胞計數(shù)檢測結果 見表1。治療4 周時，對照組1 例患者因血小板低于3.0 ×109/L，終止治療，退出觀察。

表1 兩組患者治療各時段外周血白細胞計數(shù)比較(±s，×109/L)

表1 兩組患者治療各時段外周血白細胞計數(shù)比較(±s，×109/L)

2.2 兩組患者治療各時段HBV DNA 陰轉、HBeAg/HBeAb 轉換及HBeAg 滴度變化 見表2。

2.3 兩組患者治療各時段ALT、TBil 檢測結果 見表3、表4。

表2 兩組患者治療各時段HBV DNA 陰轉率、HBeAg/HBeAb 轉換率、HBsAg 滴度變化比較［n (%)］

表3 兩組患者治療各時段ALT 結果比較(±s，U/L)

表3 兩組患者治療各時段ALT 結果比較(±s，U/L)

表4 兩組患者治療各時段TBil 檢測結果比較(±s，μmol/L)

表4 兩組患者治療各時段TBil 檢測結果比較(±s，μmol/L)

3 討論

干擾素具有抑制細胞分裂、調節(jié)免疫、抗病毒、抗腫瘤等多種作用，是最早批準用于治療CHB 的抗病毒藥物。Peg-IFNα-2a 的藥效學特點與天然的或普通的人α-干擾素相似，但藥代動力學差別較大。目前認為，相對于核苷(酸)類似藥物，干擾素在抗病毒作用的基礎上，還有抗纖維化及抗腫瘤的作用。干擾素治療CHB 屬有限治療(療程一般在2年以內)，部分患者停藥后持續(xù)有效應答，耐藥后病毒反彈等方面優(yōu)于核苷(酸)類似藥物。但IFN 的毒副反應明顯，主要包括流感樣癥狀(發(fā)熱、頭痛、肌肉及關節(jié)酸痛和全身不適等)、骨髓抑制癥狀(白細胞下降明顯、部分患者血小板下降)、精神神經系統(tǒng)癥狀(包括疲勞、無力、嗜睡、缺乏主動性、情感淡漠、抑郁欲自殺等)、甲狀腺功能障礙癥狀(可出現(xiàn)T3、T4、TSH 等改變，甚至出現(xiàn)甲狀腺自身免疫抗體，出現(xiàn)甲狀腺功能障礙、損傷性甲狀腺炎、甲狀腺毒癥、甲狀腺機能亢進、甲狀腺機能減退等)及其他臟器損傷。除此之外，IFN 治療CHB 仍然存在耐藥和停藥后復發(fā)的情況，其療效亦有待進一步提高［5，6］。

沒有HBV 就沒有CHB，但HBV 亦不能完全決定CHB 的發(fā)生發(fā)展，臨床治療必須同時注重病毒因素和宿主因素是目前趨于形成共識的防治策略。中藥對HBV 的直接作用不及干擾素，但中藥可通過改善宿主某些因素(如增強免疫功能、減輕肝損傷、調控肝再生等)阻止或延緩病程進展，促進康復，是其優(yōu)勢所在。“補腎生髓成肝”治療法則是指通過補腎生精髓、骨髓和腦髓而調控轉化生成肝，以維持或促進正常的肝臟發(fā)生發(fā)育和再生修復機制、防止肝再生機制紊亂，從而防治肝臟病證的發(fā)生發(fā)展。前期RCT 臨床研究結果表明，體現(xiàn)“補腎生髓成肝”治療法則的地五養(yǎng)肝膠囊聯(lián)合抗病毒藥物治療HBeAg陰性CHB 的療效，其病毒學應答和生化學應答與單用抗病毒或單獨采用地五養(yǎng)肝膠囊治療等效，但其組織學應答率 (71.3%) 優(yōu)用單獨抗病毒治療(22.22%)。實驗研究證實“補腎生髓成肝”的療效機制涉及下丘腦-垂體-肝軸、神經-內分泌-免疫網(wǎng)絡、骨髓干細胞轉化為肝臟細胞、肝內微環(huán)境等多個途徑與環(huán)節(jié)［7～20］。本研究采用體現(xiàn)“補腎生髓成肝”治療法則的“補腎健脾方”聯(lián)合派羅欣治療HBeAg 陽性的CHB 患者，其療效明顯優(yōu)于單獨派羅欣的對照組，而且還能減輕派羅欣引起的乏力、肢酸等癥狀。提示“補腎生髓成肝”治療法則聯(lián)合派羅欣治療CHB，可以獲得“減毒”(減少骨髓抑制，降低肝損傷)“增效”(提高病毒學應答)的生物學效應，增加患者的受益。

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