聯(lián)合化療方案治療老年晚期胃癌的臨床療效和安全性分析

徐智 陳怡 陳錦飛

聯(lián)合化療方案治療老年晚期胃癌的臨床療效和安全性分析

徐智 陳怡 陳錦飛

目的探討臨床常用晚期胃癌聯(lián)合化療方案治療老年胃癌的臨床療效和安全性。方法回顧性研究2010年1月至2012年12月期間一線接受聯(lián)合化療的老年（年齡≥65歲）晚期胃癌患者20例?；?月后評價療效，化療期間監(jiān)測藥物毒性反應，對無進展生存時間（PFS）和總生存期（OS）進行隨訪。結(jié)果接受聯(lián)合化療的老年胃癌患者客觀緩解率為15%，疾病控制率為90%，中位PFS和OS分別為6月和20.1月；分層分析顯示僅腫瘤分期與患者PFS（P＜0.01）和OS（P＜0.01）顯著相關，與年齡（≤75歲vs＞75歲）或化療方案無關；化療期間全部Ⅲ～Ⅳ度藥物毒性反應的發(fā)生率為35%。結(jié)論采用聯(lián)合化療方案治療晚期老年胃癌患者毒性反應在可耐受范圍內(nèi)，并可帶來生存獲益，方案和劑量的選擇值得進一步臨床研究。

晚期胃癌；老年人；聯(lián)合化療；生存期；藥物毒性反應

胃癌為全球范圍內(nèi)第四大常見腫瘤，位于男性腫瘤相關死因的第3位，在女性居第5位［1］，嚴重威脅人類健康和生命。全世界每年新發(fā)胃癌中，大約有42%病例發(fā)生在東亞，特別是中國。同時，胃癌在江蘇地區(qū)的死亡率高于其他省份，位于惡性腫瘤死亡的第2位。近年來，盡管胃癌的發(fā)病率有下降的趨勢，外科、介入、放化療和靶向治療在胃癌的綜合性治療中有了長足的發(fā)展，胃癌的預后仍不樂觀。我們的前期基于940例胃癌病人的大樣本研究顯示，胃癌的中位發(fā)病年齡為62歲，其中約1／3的患者就診時年齡≥65歲［2］。由于對合并癥和藥物治療的毒性風險考慮，大部分老年人在初診時不愿接受治療或治療不積極，這可能是老年胃癌病人預后較差的因素之一。基于此，我們回顧性研究了2010～2012年在我科診治的老年晚期胃癌患者（≥65歲），患者均接受了晚期一線聯(lián)合化療，現(xiàn)對其療效及不良反應進行總結(jié)，報道如下。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 本研究回顧性收集了我院2010年1月至2012年12月腫瘤內(nèi)科收治的老年胃癌患者（≥65歲）。入選條件：（1）不能手術(shù)、拒絕手術(shù)或手術(shù)后復發(fā)，經(jīng)內(nèi)鏡證實為胃癌，治療前均有可測量病灶；（2）年齡≥65歲；（3）初次進行化療，或入選時距離末次化療＞6月；（4）血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查在正常范圍內(nèi)，無化療禁忌證；（5）治療前卡諾夫斯基體能狀態(tài)（KPS）評分≥70分，預計生存時間＞3月；（6）治療前簽訂知情同意書。本研究共入組20例病人，其中男13例，女7例，年齡65～82歲，中位年齡72歲。其中，中分化腺癌5例，低分化腺癌含印戒細胞癌15例。TNM分期Ⅲ期10例，Ⅳ期10例。患者的一般資料見表1。

1.2 治療方法 化療前和化療后進行三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖、胸腹部CT檢查，測量病灶或轉(zhuǎn)移灶大小?；颊呓邮艿穆?lián)合化療方案有：（1）mFOLFOX6：第1天奧沙利鉑85 mg／m2靜滴，亞葉酸鈣400 mg／m2靜滴，5?氟尿嘧啶（5?FU）400 mg／m2靜脈推注，第1天5?FU 2000 mg／m2持續(xù)靜脈泵入48 h，每2周重復1次；（2）XELOX：第1天奧沙利鉑100mg／m2靜滴，第1～14天希羅達850～1250 mg／m2口服，2次／d，每3周重復1次；（3）DCF或DOF：第1天和第8天多西他賽35 mg／m2靜滴，第1～5天順鉑15 mg／m2靜滴或第1天奧沙利鉑85 mg／m2靜滴，第1～5天5?FU 500 mg／m2靜滴，每4周重復1次；（4）FOLFIRI：第1天伊立替康150 mg／m2靜滴，第1天亞葉酸鈣400 mg／m2靜滴，第1天5?FU 400 mg／m2靜脈推注，第1天5?FU 2000 mg／m2持續(xù)靜脈泵入48h，每2周重復1次；（5）奧沙利鉑聯(lián)合培美曲塞：第1天奧沙利鉑130 mg／m2靜滴，第2天培美曲塞500 mg／m2靜滴；（6）OS1：第1天奧沙利鉑130 mg／m2靜滴，第1～14天口服替吉奧50mg／次，2次／d，每3周重復1次。用藥前嚴格按照患者的體表面積計算各化療藥物劑量。每次化療前常規(guī)給予5?羥色氨酸抑制劑和10 mg地塞米松預防嘔吐。對于出現(xiàn)白細胞下降患者常規(guī)給予粒細胞集落刺激因子治療；對于2度以上消化道反應病人，給予止吐、輸液對癥治療。當出現(xiàn)疾病進展或不能耐受的不良反應時，停止一線化療改用其他二線方案，或行最佳支持治療。

1.3 觀察指標及療效判定 每周期化療前后進行血常規(guī)、肝腎功能、KPS評分，每周期評價不良反應。毒副反應評價參照世界衛(wèi)生組織急性、亞急性毒性反應標準［3］。對于雙周方案者在完成4周期化療后，對于3～4周方案者在完成2周期化療后半月至1月評價近期療效。療效判定根據(jù)美國臨床腫瘤學會2000年公布的實體瘤療效評價標準（recist）判定臨床療效［4］：完全緩解（complete response，CR）：全部病灶消失，并持續(xù)＞4周；部分緩解（partial response，PR）：腫瘤2個最大的相互垂直的直徑乘積縮小＞50%，并持續(xù)＞4周，無新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤2個最大的相互垂直的直徑乘積縮?。?0%，增大≤25%，并持續(xù)＞4周，無新病灶出現(xiàn)；疾病進展（progression disease，PD）：腫瘤2個最大的相互垂直的直徑乘積增大＞25%或者有新病灶出現(xiàn)?？陀^緩解率（ORR）為CR＋PR所占比例，疾病控制率（DCR）為CR＋PR＋SD所占比例。隨訪時間截止到2014年1月，無進展生存時間（PFS）定義為晚期一線治療開始至疾病進展的時間，總體生存時間（OS）定義為晚期一線治療開始至死亡的時間。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 16.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，各組間ORR、DCR的比較使用χ2檢驗，使用壽命表計算中位PFS和OS，使用Kaplan?Meier生存曲線和log?rank檢驗進行生存分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 所有患者均接受了至少2周期化療（雙周方案者接受了至少4周期化療），13例（65%）患者接受了超過4周期（雙周方案者接受了超過8周期化療），可評價近期療效。其中CR 0例，PR 3例，SD 15例，PD 2例，ORR為15%，DCR為90%。各治療方案的近期療效差異無統(tǒng)計學意義。聯(lián)合化療方案治療老年胃癌患者的中位PFS為6月，中位OS為20.1月。分層分析顯示僅腫瘤分期與患者PFS（P＜0.01）和OS（P＜0.01）顯著相關（表1）。

目前大多數(shù)臨床試驗的入組條件之一為年齡≤75歲，因此晚期胃癌一線化療方案在年齡＞75歲患者中的治療效果尚未明確。本研究數(shù)據(jù)顯示，≤75歲患者ORR和DCR分別為14.3%和85.7%，而＞75歲患者ORR和DCR分別為16.7%和100%，差異無統(tǒng)計學意義。Kaplan?Meier分析顯示≤75歲患者中位PFS和OS分別為5.0月和12月，＞75歲患者中位PFS和OS分別為5.5月和20月，均無統(tǒng)計學差異（圖1）。

2.2 不良反應 其中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制mFOLFOX6組1例，F(xiàn)OLFIRI組2例；Ⅲ～Ⅳ度肝功能異常DCF組1例，OS1組1例；Ⅲ～Ⅳ度消化道反應mFOLFOX6組1例，F(xiàn)OLFIRI組1例。經(jīng)予粒細胞集落刺激因子、保肝、止吐、止瀉、輸液治療后恢復，均未影響治療。化療結(jié)束時進行KPS評分，20例患者KPS評分均≥70分。

表1 20例老年胃癌患者臨床資料

圖1 Kaplan?Meier生存分析

3 討論

晚期胃癌患者預后極差，大量臨床試驗已證實無論是一線還是二線的聯(lián)合化療，相對于最佳支持治療均可以顯著延長患者生存時間，改善生存質(zhì)量。因此，化療是晚期胃癌綜合治療中的重要組成部分［5?7］。然而，目前臨床上對于老年腫瘤患者的治療方案和治療安全性的認識存在不足，認為老年人合并癥較多、化療的不良反應大、病人無法耐受，化療可能并不能延長生存時間并會導致生活質(zhì)量下降，對于老年患者的治療并不積極，其生存率明顯低于年輕患者。本研究結(jié)果顯示老年患者在積極支持治療、加強對癥處理情況下同樣可以耐受聯(lián)合化療，并從化療中得到生存獲益。

由于老年腫瘤患者具有合并癥多、伴有營養(yǎng)不良、肝腎功能減退以及造血細胞功能減少等特點，增加了治療的難度［8］。目前尚無循證醫(yī)學證據(jù)指導針對老年患者的化療方案和劑量，臨床實踐中多傾向于單藥、靶向或最佳支持治療，而這些治療方案對于KPS評分較好、具有一定身體機能儲備的老年胃癌患者可能并不是最佳的選擇。目前晚期胃癌患者一線治療多采用聯(lián)合化療方案，已有研究證實使用以氟尿嘧啶和鉑類為基礎的三藥聯(lián)合方案具有最佳的生存獲益優(yōu)勢［5］。未經(jīng)過治療晚期胃癌患者中位生存期為3～4月，氟尿嘧啶單藥治療后PFS和OS分別為3月和7月［9］，而基于氟尿嘧啶和鉑類為基礎的聯(lián)合化療方案可進一步提高PFS達5～7月，OS至8～12月［10?12］。最近一項對于年齡＞70歲的胃癌患者使用FOLFIRI方案一線治療的臨床研究顯示1年無進展生存率和1年生存率分別為31.8%和41.5%［13］。我們的研究結(jié)果顯示對于年齡≥65歲的老年人，使用兩藥或三藥聯(lián)合化療2～4周期后ORR為15%，DCR為90%，所有患者的中位PFS和OS分別為6月和20.1月，其中Ⅳ期患者的PFS和OS分別為4月和8.8月。上述研究結(jié)果與大多數(shù)臨床試驗報道的聯(lián)合化療組生存時間類似。同時，我們的研究結(jié)果還顯示年齡＞75歲和≤75歲的胃癌患者在經(jīng)過聯(lián)合化療后PFS和OS無明顯差異。這說明聯(lián)合化療同樣可以為＞75歲晚期老年胃癌患者帶來生存獲益。

對于ECOG 0～2分，能耐受化療而不能手術(shù)的晚期胃癌，全身化療能顯著延長生存時間，提高生存質(zhì)量。然而到目前為止，晚期胃癌治療仍然沒有所謂“金標準”的化療方案，高效低毒的化療方案是目前治療晚期胃癌，特別是老年胃癌患者的探索目標和迫切需要。我們的研究中采取了常用的5種晚期胃癌化療方案，結(jié)果顯示老年患者并未出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應，可耐受化療。雖然老年人消化系統(tǒng)功能、藥物代謝能力以及骨髓儲備功能較差，但在腸癌［14］和非小細胞肺癌［15］的臨床研究中，聯(lián)合化療并未對年齡＞64歲的老年腫瘤患者顯示出無法耐受的不良反應。這些臨床試驗中使用的藥物包括鉑類、氟尿嘧啶類以及紫杉類藥物等，其中Ⅲ～Ⅳ度的骨髓抑制發(fā)生率約為8%，全部Ⅲ～Ⅳ度藥物毒性反應的發(fā)生率約72%。一項使用FOLFIRI方案治療晚期老年胃癌患者（年齡＞75歲）的Ⅱ期臨床研究顯示Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制伴發(fā)熱的發(fā)生率約為25%，綜合性老年醫(yī)學評估（comprehensive geriatric assessment）顯示患者的生活質(zhì)量得到明顯改善。我們的研究結(jié)果顯示接受聯(lián)合化療的晚期老年胃癌患者Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率為15%（3／20），全部Ⅲ～Ⅳ度藥物不良反應的發(fā)生率為35%（7／20），并且患者經(jīng)對癥支持治療后均能完成化療，化療前后KPS評分無1例降低。這說明胃癌晚期常用的聯(lián)合化療方案對于年齡≥65歲的老年患者同樣適用。值得注意的是，本組老年患者采用的化療方案均在標準劑量上進行了適當?shù)臏p量調(diào)整（單藥減量不超過標準劑量的30%），生存期仍然得到了延長。這說明這些方案同樣適用于老年胃癌患者，適當減少藥物用量可以在取得良好療效的同時，降低嚴重藥物不良反應的發(fā)生率并提高生活質(zhì)量。

［1］ Siegel R，Naishadham D，Jemal A.Cancer statistics，2013［J］.CA Cancer JClin，2013，63（1）：11?30.

［2］ Xu Z，Zhu H，Luk JM，et al.Clinical significance of SOD2 and GSTP1 gene polymorphisms in Chinese patients with gastric cancer［J］.Cancer，2012，118（22）：5489?5496.

［3］ 孫燕.抗癌藥急性及亞急性毒性反應分度標準（WHO標準）［J］.癌癥，1992，11（3）：181?183.

［4］ Therasse P，Arbuck SG，Eisenhauer EA，et al.New guide?lines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer，National Cancer Institute of the United States，Na?tional Cancer Institute of Canada［J］.JNatl Cancer Inst，2000，92（3）：205?216.

［5］ Wagner AD，Grothe W，Haerting J，et al.Chemotherapy in advanced gastric cancer：a systematic review and meta? analysis based on aggregate data［J］.JClin Oncol，2006，24（18）：2903?2909.

［6］ Kim HS，Kim HJ，Kim SY，etal.Second?line chemotherapy versus supportive cancer treatment in advanced gastric cancer：ameta?analysis［J］.Ann Oncol，2013，24（11）：2850?2854.

［7］ Kang JH，Lee SI，Lim do H，et al.Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer：a randomized phaseⅢtrial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone［J］.J Clin Oncol，2012，30（13）：1513?1518.

［8］ 殷海濤，張皓，李曉林.老年腫瘤患者的特點與藥物治療新趨勢［J］.實用老年醫(yī)學，2013，27（1）：8?11.

［9］ Cullinan SA，Moertel CG，Wieand HS，et al.Controlled evaluation of three drug combination regimens versus fluorou?racil alone for the therapy of advanced gastric cancer.North Central Cancer Treatment Group［J］.JClin Oncol，1994，12（2）：412?416.

［10］Di Lauro L，Vici P，Belli F，et al.Docetaxel，oxaliplatin，and capecitabine combination chemotherapy for metastatic gastric cancer［J］.Gastric Cancer，2013.［Epub ahead of print］

［11］Al?Batran SE，Hartmann JT，Hofheinz R，et al.Biweekly fluorouracil，leucovorin，oxaliplatin，and docetaxel（FLOT）for patientswithmetastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction：a phase II trial of the Arbeitsge?meinschaft Internistische Onkologie［J］.Ann Oncol，2008，19（11）：1882?1887.

［12］Luo HY，Xu RH，Wang F，et al.Phase II trial of XELOX as first?line treatment for patients with advanced gastric cancer［J］.Chemotherapy，2010，56（2）：94?100.

［13］Fonck M，Brunet R，Becouarn Y，etal.Evaluation of effica?cy and safety of FOLFIRI for elderly patients with gastric cancer：a first?line phase II study［J］.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2011，35（12）：823?830.

［14］FukuchiM，Ishibashi K，Tajima Y，et al.Oxaliplatin?based chemotherapy in patients aged 75 years or older with meta?static colorectal cancer［J］.Anticancer Res，2013，33（10）：4627?4630.

［15］Piacentini P，Greco F，Mercanti A，etal.Platinum doublets as first?line treatment for elderly patientswith advanced non?small cell lung cancer［J］.Tumori，2013，99（6）：650?655.

Efficacy and safety analysis of combination chemotherapy for elderly patients w ith advanced gastric cancer

XU Zhi，CHEN Jin?fei．Department ofOncology，Nanjing First Hospital，Nanjing Medical University，Nanjing 210006，China；CHEN Yi．Medical School of Southeast University，Nanjing 210009，China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of commonly used combination chemotherapy in the treatment of advanced gastric cancer in the elderly patients.MethodsTwenty patients with advanced gastric cancer aged≥65 yearswere recruited in this retrospective study.Patients were treated with first?line combination chemotherapy. Clinical response was evaluated after two months of treatment.Drug?related toxicity was monitored during chemotherapy. Progression?free survival time（PFS）and overall survival time（OS）were reported.ResultsThe objective response rate was 15%and the disease control rate was 90%，median PFSand OSwere 6 months and 20.1 months，respectively.Strati?fied analysis showed that PFS（P＜0.01）and OS（P＜0.01）were significantly associated with tumor stage，but not with age（≤75 vs＞75）or chemoregimens.AllⅢ?Ⅳdegree toxicity observed was 35%and weremanageable.ConclusionsThe combination chemotherapy offers survival benefit for elderly patientswith advanced gastric cancer with tolerable toxici?ties.Further investigations of optimized regimens and dosage should be carried out to guide the management of gastric cancer in the elderly patients.

advanced gastric cancer；aged；combination chemotherapy；survival time；drug?related toxicities

R 735.2

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.09.010

2014?03?11）

南京市醫(yī)學科技發(fā)展杰出青年基金項目（JQX12007，201208007）；江蘇省科技廳臨床醫(yī)學科技專項－重點病種的規(guī)范化診療研究（BL2012016）

210006江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院腫瘤內(nèi)科（徐智，陳錦飛）；210009江蘇省南京市，東南大學醫(yī)學院（陳怡）

陳錦飛，Email：jinfeichen＠sohu.com