老年呼吸系統(tǒng)感染抗菌藥物合理使用

李祥 羅璨

老年呼吸系統(tǒng)感染抗菌藥物合理使用

李祥 羅璨

羅璨 副主任醫(yī)師

老年呼吸系統(tǒng)感染是老年人常見(jiàn)疾病，治療使用的抗菌藥物涉及面非常廣，由于老年人生理功能減退，機(jī)體對(duì)藥物的處置和藥物對(duì)機(jī)體的反應(yīng)性發(fā)生改變，同時(shí)因合并多種基礎(chǔ)疾病，其他用藥種類明顯增多導(dǎo)致潛在的藥物相互作用增加。因此，老年呼吸系統(tǒng)感染患者的合理用藥，必須綜合考慮老年人生理功能的特征性變化、基礎(chǔ)疾病合并用藥對(duì)抗菌藥物的影響，以及本地區(qū)病原菌分布和耐藥性等因素。

1 老年人的生理特點(diǎn)對(duì)抗菌藥物體內(nèi)過(guò)程的影響

1.1 對(duì)吸收的影響 老年人胃腸道活動(dòng)減弱，胃酸分泌減少，胃內(nèi)酸度降低，將影響口服制劑的溶解度和藥物的解離度，從而影響吸收。如四環(huán)素等也因溶解度降低減少吸收，紅霉素、青霉素V、阿莫西林等在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定的藥物則吸收可能增加。老年人胃排空速度減慢，致使大多數(shù)由小腸吸收的藥物吸收速率降低，達(dá)峰時(shí)間延遲，峰濃度降低，起效延遲。老年人消化道黏膜吸收面積減少30%左右，腸內(nèi)液體量也相應(yīng)減少，使一些不易溶解的藥物如氨芐西林等吸收減慢。

1.2 對(duì)分布的影響 老年人總體液和細(xì)胞外液與體質(zhì)量的比例分別減少15%～20%和35%～40%，水溶性藥物表觀分布容積減小，血藥濃度升高；脂溶性藥物表觀分布容積增大，藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。當(dāng)患者合并低蛋白血癥（見(jiàn)于腎病綜合征、嚴(yán)重肝硬化、燒傷、營(yíng)養(yǎng)不良、某些胃腸道疾病等）應(yīng)使用蛋白結(jié)合率高的藥物（如頭孢曲松），血清白蛋白過(guò)低或游離脂肪酸過(guò)高時(shí)，抗菌藥物的蛋白結(jié)合率降低使血中游離藥物濃度增高，可導(dǎo)致藥效或毒性增加。

1.3 對(duì)代謝的影響 老年人肝臟質(zhì)量減輕，肝血流量下降、肝微粒體酶活性降低等因素均可導(dǎo)致肝臟代謝功能減弱。對(duì)于肝清除率高或首過(guò)效應(yīng)明顯的藥物影響較為顯著，血藥濃度顯著增加；經(jīng)肝內(nèi)酶滅活的藥物半衰期往往延長(zhǎng)，血藥濃度升高，如異煙肼、利福平、伊曲康唑、伏立康唑、頭孢噻肟及利奈唑胺等；對(duì)必須經(jīng)肝臟活化才有效的藥物也有較大影響。

1.4 對(duì)排泄的影響 絕大多數(shù)抗菌藥物或其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄。隨年齡的增長(zhǎng)，腎小球?yàn)V過(guò)率及腎小管的主動(dòng)分泌功能減弱，導(dǎo)致藥物清除率逐漸降低，易發(fā)生藥物蓄積中毒。施國(guó)耀等［1］對(duì)健康志愿者的藥動(dòng)學(xué)研究顯示，靜滴青霉素、哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢他啶、慶大霉素、阿米卡星及氧氟沙星等7種主要經(jīng)腎排泄的抗菌藥物單劑給藥后，在老年組中的血清半衰期較年輕組平均延長(zhǎng)31.5%～64.5%，腎藥物清除率平均降低28.2%～82.4%，曲線下面積（AUC）增高13.1%～74.3%。經(jīng)驗(yàn)性每日給藥量宜減至正常治療量的2／3～1／2。因此，對(duì)于＜70歲的患者，宜根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率進(jìn)行給藥劑量調(diào)整，不宜簡(jiǎn)單參考血肌酐值水平。

2 基礎(chǔ)疾病合并用藥對(duì)抗菌藥物作用的影響

老年患者常因合并心腦血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等基礎(chǔ)疾病使用多種藥物治療，臨床抗感染治療時(shí)，不僅要考慮基礎(chǔ)疾病對(duì)抗菌藥物選擇及安全性的影響，尤其要重視藥物間的相互作用對(duì)抗菌藥物的影響，尤其是藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用。

2.1 影響口服藥物在胃腸道吸收

2.1.1 pH值的影響：大部分抗菌藥物為弱酸或弱堿，其解離程度取決于環(huán)境的pH值及藥物本身的解離常數(shù)。酸性藥物在酸性環(huán)境或堿性藥物在堿性環(huán)境下解離程度低，脂溶性高，容易擴(kuò)散吸收。反之，酸性藥物在堿性環(huán)境或堿性藥物在酸性環(huán)境下解離程度高，脂溶性低，不容易擴(kuò)散通過(guò)膜吸收。如胃內(nèi)pH升高可使喹諾酮類吸收減少，因此喹諾酮類不宜與抗酸藥、抗膽堿藥、H2受體阻斷藥或質(zhì)子泵抑制劑等合用。

2.1.2 多價(jià)離子與藥物的相互作用：含二價(jià)或三價(jià)金屬離子（如鎂、鈣、鋅、鐵）的化合物在胃腸道內(nèi)可與某些抗菌藥物發(fā)生相互作用，形成難溶解的絡(luò)合物，影響抗感染療效。如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、頭孢地尼等不宜與含上述離子的制劑合用，如需合用，至少在抗菌藥物使用前4 h或使用后2 h服用。

2.1.3 胃腸運(yùn)動(dòng)的影響：促胃腸動(dòng)力藥、瀉藥通過(guò)增加胃腸道運(yùn)動(dòng)而加速其他藥物通過(guò)胃腸道，導(dǎo)致抗菌藥物吸收減少，特別是對(duì)那些需要與吸收表面長(zhǎng)時(shí)間接觸的抗菌藥物、緩控釋制劑及腸溶制劑。抗膽堿能藥減弱胃腸道運(yùn)動(dòng)，可使藥物吸收增加，如地芬諾酯與呋喃妥因合用，可使后者的吸收增加1倍。

2.2 分布的改變 抗菌藥物的分布受多種因素的影響，主要包括器官血流量、血漿白蛋白水平、生物屏障等。有臨床意義的藥物相互作用多發(fā)生在2種或多種蛋白結(jié)合率高（＞90%）的藥物之間，主要是與血漿白蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，而導(dǎo)致有藥理活性的游離藥物濃度改變。常見(jiàn)的蛋白結(jié)合率高的藥物包括華法林、磺酰脲類降糖藥、阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥、他汀類、氯吡格雷等，當(dāng)所選擇的抗菌藥物也是高蛋白結(jié)合率者，要注意與上述藥物之間的相互作用。作用于心血管系統(tǒng)的合并用藥常能改變組織器官的血流量，一方面影響抗菌藥物的組織濃度，另一方面可改變肝血流量而影響抗菌藥物經(jīng)肝代謝，還能改變腎血流量而影響抗菌藥物經(jīng)腎排泄。

2.3 代謝的改變 肝臟細(xì)胞色素P450混合功能氧化酶系（CYP450s）是主要的藥物代謝酶，合并用藥時(shí)易產(chǎn)生在CYP450s酶水平的藥物相互作用，包括底物競(jìng)爭(zhēng)性作用、藥酶抑制及藥酶誘導(dǎo)作用。藥酶誘導(dǎo)作用使其他藥物或本身代謝加速，導(dǎo)致藥效減弱（但可使前體藥物更快產(chǎn)生藥效），常見(jiàn)藥酶誘導(dǎo)劑如利福平、苯妥因、苯巴比妥等。藥酶抑制作用將減慢其他藥物代謝，導(dǎo)致藥效增強(qiáng)，常見(jiàn)抑制劑如紅霉素、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、抗HIV的蛋白酶抑制劑等。由酶抑制產(chǎn)生的藥物相互作用較有臨床意義。因此在患者合并使用經(jīng)CYP450s代謝的藥物時(shí)，需考慮酶抑制作用的影響，還需考慮藥物對(duì)CYP450s競(jìng)爭(zhēng)的影響，尤其是合并使用免疫抑制劑、華法林等安全范圍較小的藥物時(shí)，如華法林（他克莫司、環(huán)孢素、他汀類）、大環(huán)內(nèi)酯類（氟喹諾酮類、三唑類抗真菌藥物、異煙肼）、抗HIV的蛋白酶抑制劑聯(lián)合使用。

2.4 經(jīng)腎排泄作用的改變 腎臟是藥物排泄的主要器官，抗菌藥物的排泄與腎小管分泌、腎小球?yàn)V過(guò)率以及腎小管重吸收有關(guān)。在藥物相互作用環(huán)節(jié)影響抗菌藥物排泄主要機(jī)制為藥物競(jìng)爭(zhēng)腎小管同一主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（主要為有弱酸性和弱堿性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)），有弱酸性藥物如青霉素衍生物、頭孢噻啶、兩性霉素B、更昔洛韋、阿昔洛韋、呋塞米和丙磺舒等，有機(jī)弱堿性藥物如苯丙胺、奎寧等。因2個(gè)系統(tǒng)均為非特異性，同一系統(tǒng)間可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，導(dǎo)致一種藥物抑制另一種藥物的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，減少其排泄，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。其影響結(jié)果有利有弊。如同為有機(jī)弱酸的丙磺舒可提高青霉素衍生物的血清濃度并延長(zhǎng)其抗菌活性；而兩性霉素B與更昔洛韋合用時(shí)，可導(dǎo)致更昔洛韋腎排出量減少而引起不良反應(yīng)。

2.5 導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增加的相互作用 見(jiàn)表1。

3 老年呼吸系統(tǒng)感染抗菌藥物合理使用原則

抗菌藥物的合理使用涉及藥物的選擇、給藥方案的制定（給藥途徑、用量、頻次、療程）、聯(lián)合用藥等。老年人抗菌藥物的合理使用還需考慮老年人生理、病理特點(diǎn)、基礎(chǔ)疾病及合并用藥的影響。

3.1 抗菌藥物的選擇 老年患者呼吸系統(tǒng)感染發(fā)病隱匿、病情進(jìn)展快、臨床表現(xiàn)不典型、病原菌耐藥等，造成預(yù)后差，死亡率高［2?3］。因此，應(yīng)盡早根據(jù)臨床表現(xiàn)、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等明確診斷，并盡早予以經(jīng)驗(yàn)性治療，并重視由經(jīng)驗(yàn)性治療向目標(biāo)性治療的過(guò)渡，強(qiáng)化送檢意識(shí)。研究表明延遲使用抗菌藥物是影響預(yù)后的最重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素［4］，提倡一旦感染診斷明確，及時(shí)留取痰液和血液標(biāo)本后，即可給予抗感染治療。血培養(yǎng)結(jié)果在指導(dǎo)目標(biāo)性治療中亦占有相當(dāng)重要的地位，在住院患者中，血培養(yǎng)結(jié)果中約12%～25%可得到呼吸道病原菌陽(yáng)性結(jié)果［5］。

藥物選擇必須綜合考慮病原、機(jī)體及藥物三方面的因素。病原因素主要考慮感染部位常見(jiàn)病原菌、并參考本地區(qū)流行病學(xué)資料。機(jī)體因素主要考慮患者的特殊病理生理狀態(tài)、起病情況及病情嚴(yán)重程度。藥物因素主要考慮藥品的（1）抗菌譜；（2）耐藥性；（3）組織濃度；（4）安全性；（5）前期用抗菌藥物的影響；（6）合并用藥。

表1 部分抗菌藥物與其他常用藥物間的相互作用

老年患者宜選用毒性低并具有殺菌作用的抗菌藥物，β?內(nèi)酰胺類為首選，而毒性大的氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素等有明確應(yīng)用指征時(shí)，須在嚴(yán)密觀察下慎用，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)［6］。

老年重癥肺炎相關(guān)指南推薦抗感染治療應(yīng)采取初始經(jīng)驗(yàn)性治療和后續(xù)靶向性治療2個(gè)階段的連續(xù)策略［7］。初始推薦應(yīng)用具有抗假單胞菌活性的β?內(nèi)酰胺類（頭孢他啶、哌拉西林／他唑巴坦、亞胺培南、美羅培南等）聯(lián)合氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星等），迅速控制感染，即“重錘猛擊”，待病情穩(wěn)定，獲得病原及藥敏結(jié)果后，盡量選擇敏感抗菌藥物進(jìn)行目標(biāo)治療，即“降階梯治療”，不推薦廣譜覆蓋，以免加重抗菌藥物壓力選擇下的耐藥［8?9］。例如對(duì)最初分離敏感的細(xì)菌，經(jīng)3～4 d三代頭孢菌素的治療后，有可能誘導(dǎo)為耐藥菌［10］。

3.2 給藥途徑 適當(dāng)?shù)慕o藥途徑取決于很多因素，包括感染的嚴(yán)重程度、藥物的生物利用度和患者的自身因素等。老年人肌肉對(duì)藥物的吸收能力較差，注射后疼痛較顯著且易形成硬結(jié)，因此，盡量避免肌內(nèi)或皮下注射給藥方式［6］。老年患者口服給藥生物利用度變異較大，吸收速度較靜脈給藥緩慢，抗菌藥物濃度落在突變選擇窗（MSW）的時(shí)間延長(zhǎng)，易選擇出耐藥突變株，除輕癥感染外，多推薦通過(guò)靜脈給藥使抗菌藥物快速在感染部位達(dá)到有效治療濃度或防耐藥突變濃度（大于MPC），但要注意根據(jù)患者心臟負(fù)荷能力嚴(yán)格控制輸液量及輸液速度。一般輕、中度社區(qū)獲得性肺部感染可采用口服序貫療法［11］，以縮短住院時(shí)間，減少醫(yī)院內(nèi)交叉感染，降低醫(yī)療費(fèi)用。

抗菌藥物局部霧化吸入給藥應(yīng)盡量避免。相關(guān)研究顯示，接受氨基糖苷類霧化給藥患者初期口咽寄生革蘭陰性菌明顯減少，然而后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)耐藥的革蘭陰性菌增加，并由這些菌所致肺炎的發(fā)生［5］，增加了抗感染治療的難度。

3.3 根據(jù)藥物代謝動(dòng)力學(xué)／藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（PK／PD）特點(diǎn)優(yōu)化給藥方案 依據(jù)PK／PD特點(diǎn)，抗菌藥物可分為濃度依賴性、時(shí)間依賴性及時(shí)間依賴性且抗生素后效應(yīng)（PAE）較長(zhǎng)者3類，實(shí)施治療時(shí)應(yīng)根據(jù)其不同特性優(yōu)化給藥方案。

時(shí)間依賴性抗菌藥物包括β?內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類及林可酰胺等。這類藥物濃度超過(guò)最低抑菌濃度（MIC）的4～5倍時(shí)，其殺菌活力達(dá)到飽和，盲目加大劑量對(duì)治療毫無(wú)意義。其療效預(yù)測(cè)指標(biāo)為高于MIC的有效治療時(shí)間（T＞MIC）。多數(shù)β?內(nèi)酰胺類藥物T＞MIC超過(guò)40%～50%時(shí)，其殺菌活性可＞85%。因此這類藥物對(duì)于老年患者，宜采取常規(guī)劑量的1／2～2／3，每天多次給藥的方法，延長(zhǎng)有效治療時(shí)間。一些研究表明，在藥品穩(wěn)定性能得到保障的情況下，還可以延長(zhǎng)每次靜脈輸液的時(shí)間，可能獲得額外收益［12?14］。

新一代大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素）、利奈唑胺、糖肽類和唑類抗真菌藥不僅具有時(shí)間依賴性，而且還表現(xiàn)較長(zhǎng)的PAE，該類藥物殺菌活性與AUC／MIC有關(guān)，適當(dāng)延長(zhǎng)給藥時(shí)間來(lái)增加它的AUC，可更好地提高臨床療效［15］。在耐藥菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染時(shí)，也可以同時(shí)增加給藥次數(shù)來(lái)加強(qiáng)抗感染效果。

濃度依賴性藥物包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B、酮內(nèi)酯類，達(dá)托霉素等。其對(duì)致病菌的殺菌作用在很大范圍內(nèi)與峰濃度或給藥劑量相關(guān)，濃度是決定臨床療效的主要因素，但不能超過(guò)毒性劑量。對(duì)于安全范圍較窄的藥物如兩性霉素B、氨基糖苷類，老年患者在增加此類藥物給藥劑量或濃度時(shí)，尤其要注意藥物的不良反應(yīng)。3.4 劑量調(diào)整 老年人肝腎功能呈生理性減退，用藥劑量需根據(jù)肝腎功能進(jìn)行調(diào)整，尤其是有肝腎毒性的藥物。一般來(lái)說(shuō)，高齡患者初始治療劑量可用正常劑量的1／2～ 2／3。

3.5 療程 老年人抗菌藥物的療程應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度、病原菌種類、感染部位而定，一般較年輕人可以適當(dāng)延長(zhǎng)，爭(zhēng)取徹底治愈感染。如老年肺炎，常需退熱后繼續(xù)使用抗菌藥物7～10 d，以避免病情反復(fù)［16］。但不適當(dāng)延長(zhǎng)療程非但不能降低復(fù)發(fā)率，反而增加耐藥菌株，并成為復(fù)發(fā)的病原菌［17］。

3.6 聯(lián)合用藥 老年患者呼吸道常有多種病原菌定植，而且由于反復(fù)感染多次治療，感染往往由多種病原菌導(dǎo)致，經(jīng)驗(yàn)性治療常需聯(lián)合用藥。如老年性吸入性肺炎，發(fā)生需氧菌與厭氧菌混合感染概率較高。美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（AST）經(jīng)驗(yàn)性治療推薦：β內(nèi)酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類聯(lián)合甲硝唑、替硝唑、奧硝唑或左旋奧硝唑。值得一提的是，對(duì)一些致病菌明確的單一細(xì)菌所致的肺部感染，并不支持同時(shí)應(yīng)用2種藥物取代單一的藥物治療［18?20］，但針對(duì)中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)生的銅綠假單胞菌的感染例外［20］。

綜上所述，老年呼吸系統(tǒng)感染抗菌藥物的合理使用，首先應(yīng)了解老年患者藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，其次應(yīng)兼顧基礎(chǔ)疾病合并用藥與抗感染藥物間的相互作用，根據(jù)抗菌藥物合理使用的相關(guān)原則選擇并使用藥物。抗感染治療到位而不越位，是醫(yī)師和藥師的共同努力方向。

［1］ 施國(guó)耀，張嬰元，張菁，等.抗菌藥物在老年人的藥代動(dòng)力學(xué)［J］.中國(guó)抗感染化療雜志，2001，1（1）：3?6.

［2］ 邱新野，尹月，朱曉紅，等.老年患者肺部感染抗菌藥物應(yīng)用分析［J］.中國(guó)藥業(yè)，2012，21（24）：87?89.

［3］ Feldman C.Pueumonia in the elderly［J］.Med Clin North Am，2001，85（6）：1441?1459.

［4］ 殷少軍.淺談老年人重癥肺炎合理應(yīng)用抗菌藥物之策略［J］.中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2013，7（2）：473?474.

［5］ 王紅，齊文杰，張淑文，譯.臨床藥物治療學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：56?60.

［6］ 姜遠(yuǎn)英.臨床藥物治療學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：94?143.

［7］ Schlueter M，James C，Dominguez A，et al.Practice patterns for antibiotic de?escalation in culture?negative healthcare?associated pneumonia［J］. Infection，2010，38（5）：357?362.

［8］ Trouillet JL，Vuagnat A，Combes A，et al.Pseudomonas aeruginosa venti?lator?associated pneumonia：compari?son ofepisodes due to piperacillin?re?sistant versus piperacillin?susceptible organisms［J］.Clin Infect Dis，2002，34（8）：1047?1054.

［9］ Hussein K，Raz?Pasteur A，F(xiàn)inkel?stein R，et al.Impact of carbapenem resistance on the outcome of patients' hospital?acquired bacteraemia caused by Klebsiella pneumonia［J］.JHosp Infect，2013，83（4）：307?313.

［10］產(chǎn)超廣譜β?內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家委員會(huì).產(chǎn)超廣譜β?內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí)［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志：電子版，2010，4（2）：207?214.

［11］楊玉.老年肺部感染抗菌藥物的合理應(yīng)用［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2004，18（1）：15?17.

［12］Kuti JL，Moss KM，Nicolau DP，et al.Empiric treatmentofmultidrug?re?sistant Burkholderia cepacia lung ex?acerbation in a patient with cystic fi?brosis：application of pharmacodynamic concepts to mero?penem therapy［J］. Pharmacotherapy，2004，24（11）：1641?1645.

［13］Kim A，Sutherland CA，Kuti JL，etal.Optimal dosing of piperacillin?tazobactam for the treatment of Pseudomonas aeruginosa continuous infusion？［J］.Pharmacotherapy，2007，27（11）：1490?1497.

［14］Lodise TP Jr，Lomaestro B，Drusano GL.Piperacillin?tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection：clinical implications of an extended?infusion dosing strategy［J］.Clin Infect Dis，2007，44（3）：357?363.

［15］熊旭東.PK／PD參數(shù)與抗菌藥物的優(yōu)化用藥［J］.抗感染藥學(xué)，2012，9（1）：11?13.

［16］肖永紅.老年人抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與臨床應(yīng)用［J］.老年醫(yī)學(xué)與保健，2010，16（3）：144?147.

［17］Opal SM.ACP Journal Club.Review：Short?course antibiotics in hospital?acquired pneumonia do not affect mortaiity［J］.Ann Intern Med，2012，156（6）：JC3?13.

［18］Vidal F，Mensa J，Almela M，et al. Epidemiology and outcome of pseudo?monas aeruginosa bacteremia，with special emphasis on the influence of antibiotic treatment［J］.Arch Intern Med，1996，156（18）：2121?2126.

［19］Siegman?Igra Y，Ravona R，Primer? man H，et al.Pseudomonas aeruginosa bacteremia：an analysis of 123 episodes，with particular emphasis on the effect of antibiotic therapy［J］.Intl J Infect Dis，1998，2（4）：211?215.

［20］Leibovici L，Paul M，Poznanski O，et al.Monotherapy versusβ?lac?tamaminoglycoside combinatin treat?ment for gramnegative bacterema：a prospective，observational study［J］. Antimicrob Agents Chemother，1997，41（5）：1127?1133.

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A

10.3969／j.issn.1003?9198.2014.09.004

2014?07?20）

210002江蘇省南京市，中國(guó)人民解放軍第八一醫(yī)院藥學(xué)科（李祥）；210029江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部（羅璨）

羅璨，Email：annyluocan＠163.com