青霉素鈉與鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液的配伍穩(wěn)定性

楊 靜，劉自玲，楊 建，李軍沂，張馨予，宋和娣，孟凡成

青霉素為β－內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)敏感的革蘭陽性球菌和桿菌有較強(qiáng)抑制作用，臨床上主要用于敏感菌引起的各種感染，如膿腫、菌血癥、肺炎和心內(nèi)膜炎等。因不穩(wěn)定，易降解，引發(fā)過敏反應(yīng)，其安全性備受關(guān)注［1］。鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液作為新一代醋酸平衡液，其組成成分與人體細(xì)胞外液基本相同，用于補(bǔ)充水分與維持體內(nèi)電解質(zhì)平衡，能有效糾正酸中毒，并保護(hù)肝腎功能［2］。因臨床需要，常將兩者配伍使用，但兩者配伍穩(wěn)定性如何，目前尚未見報(bào)道。本試驗(yàn)?zāi)M臨床用藥濃度，在0℃和35℃下考察青霉素鈉在鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液中的穩(wěn)定性，為臨床用藥提供參考。

1 儀器與試藥

PHS－3C 型酸度計(jì);GWJ－4 型不溶性微粒檢測(cè)儀;Agi-Lent1200 型高效液相色譜儀;CP225D 型電子天平;ALC 型電子天平;水為純化水，其余試劑均為分析純。青霉素對(duì)照品(中國(guó)食品藥品檢定研究所，批號(hào)13047－201005);注射用青霉素鈉(市售品，規(guī)格為160 萬單位);鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)13061144)。

2 方法與結(jié)果

2.1 樣品溶液的配制 按照臨床使用濃度，取10 支注射用青霉素鈉加入10 mL 鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液溶解，溶解后再稀釋到500 mL(48 mg/mL)，搖勻，備用。

2.2 外觀、不溶性微粒及pH 變化 將2.1 項(xiàng)下所配溶液置室溫下分別于0，1，2，4，6，8 h 考察外觀、不溶性微粒及pH 值變化，同時(shí)以鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液為空白。見表1。

2.3 含量測(cè)定

2.3.1 色譜條件 色譜柱為Phenomene ×C18 柱(200 mm ×4.6 mm，5 μm);流動(dòng)相A 為0.5 moL/L 磷酸二氫鉀溶液(磷酸調(diào)節(jié)pH 至3.5)－甲醇－水(10:30:60)，流動(dòng)相B 為0.5 moL/L 磷酸二氫鉀溶液(磷酸調(diào)節(jié)pH 至3.5)－甲醇－水(10:50:40)，使用時(shí)以流動(dòng)相A－流動(dòng)相B(70:30)為流動(dòng)相;檢測(cè)波長(zhǎng)為225 nm，流速為1.5 mL/min，柱溫為25℃，進(jìn)樣量為20 μL。

表1 8 h 內(nèi)配伍液的外觀、pH、不溶性微粒變化

2.3.2 溶液配制 精密稱取青霉素對(duì)照品適量，用鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液溶解并稀釋至刻度，搖勻，制得每1 mL 中約含1 mg 的溶液，作為對(duì)照品溶液。精密稱取注射用青霉素鈉(批號(hào)S121105)適量，用鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液溶解并稀釋至刻度，搖勻，制得每1 mL 中約含青霉素1 mg 的溶液，作為供試品溶液。并以鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液為空白溶液。

2.3.3 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn) 取2.3.2 項(xiàng)下3 種溶液各20 μL，注入液相色譜儀，在既定色譜條件下，依法測(cè)定。結(jié)果表明，在青霉素主峰位置無其他干擾峰出現(xiàn)，分離度大于8，理論塔板數(shù)大于8 000，色譜圖見圖1。

2.3.4 方法學(xué)考察 線性關(guān)系考察:精密稱定青霉素對(duì)照品500.15 mg 至100 mL 容量瓶中，用鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成每1 mL 中含青霉素5.0015 mg的溶液。分別精密吸取該溶液5 mL，8 mL，10 mL，12 mL，15 mL 分別至50 mL 容量瓶中，用鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液稀釋至刻度，分別得到含青霉素0.500 15 mg/mL，0.800 24 mg/mL，1.000 3 mg/mL，1.199 4 mg/mL，1.502 0 mg/mL 的溶液。以上每個(gè)濃度點(diǎn)測(cè)定3 次，進(jìn)樣20 μL，計(jì)算每個(gè)濃度點(diǎn)的峰面積平均值。結(jié)果青霉素對(duì)照品在0.500 15～1.502 0 mg/mL濃度范圍內(nèi)與峰面積呈良好線性關(guān)系;以對(duì)照品濃度(mg/mL，X)為橫坐標(biāo)、峰面積(Y)為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程Y=7521X+354.00，r= 0.9995(n=5)。

重復(fù)性試驗(yàn):精密稱取同一批注射用青霉素鈉樣品(批號(hào)為S121105)共6 份，制成每1 mL 中約含青霉素鈉1 mg 的溶液，按樣品測(cè)定方法測(cè)定。結(jié)果RSD 為0.7%，表明方法重復(fù)性良好。

圖1 高效液相色譜圖

表2 青霉素鈉加樣回收試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

加樣回收試驗(yàn):精密稱取青霉素對(duì)照品20.11 mg，用鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液溶解并稀釋至20 mL，濃度為1.005 5 mg/mL，作為對(duì)照溶液，進(jìn)樣，峰面積為9 304.1。精密稱取注射用青霉素鈉1 043.30 mg，用鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液溶解并稀釋至1 000 mL，搖勻，制成每1 mL 中含青霉素鈉1.043 3 mg 的溶液，作為樣品溶液A，進(jìn)樣，峰面積為8 259.5。各精密稱取青霉素鈉16，20，24 mg 置20 mL 量瓶中，加樣品溶液A 溶解并稀釋至刻度，作為樣品溶液B，每個(gè)質(zhì)量濃度各3 份。進(jìn)樣，以峰面積計(jì)算回收率，見表2。

2.3.5 配伍結(jié)果 精密稱取注射用青霉素鈉適量，用鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液溶解，制成每1 mL 中約含青霉素48 mg 的溶液，平均分成4 份，分別置于35℃光照、35℃避光、0℃光照、0℃避光下保存。于0，1，2，4，6，8 h 取各條件下的供試品溶液，精密量取5 mL 并用鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液稀釋至250 mL后立即進(jìn)樣，進(jìn)樣20 μL。以0 h 含量為100.0%計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的藥物相對(duì)百分含量。見表4。

表3 注射用青霉素鈉與輸液配伍后雜質(zhì)含量變化

表4 注射用青霉素鈉與輸液配伍后藥物含量變化

3 討論

青霉素鈉水溶液不穩(wěn)定，在酸性溶液中易降解(最穩(wěn)定pH 為6.8)［3］，其降解產(chǎn)物又能改變?nèi)芤核岫?，所以注射用青霉素鈉與鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液配伍后，溶液pH 不斷變化，由0 h 的5.27 變?yōu)?.04，下降了0.23 個(gè)點(diǎn)。而物質(zhì)的溶解度又受溶液pH 影響，進(jìn)而導(dǎo)致不溶性微粒數(shù)下降。從表3 和表4 可知，兩者的配伍液在不同溫度、光照條件下，都有不同程度的降解，其中受溫度的影響更加顯著。溫度越高，降解越快，雜質(zhì)越多。0℃避光、光照條件下，8 h 時(shí)藥物含量為初始含量的95.98%和97.04%，而35℃條件下，藥物的含量?jī)H為初始值的88.96%和88.79%。雜質(zhì)方面，0℃光照條件下，4 h 時(shí)總雜為1.3%，超出法規(guī)限度［4］，只在2 h 內(nèi)配伍穩(wěn)定;而35℃條件下，1 h 時(shí)總雜已達(dá)到2.2%和1.5%，說明高溫環(huán)境下應(yīng)避免將兩者配伍使用。

為保證臨床用藥的安全性，除了需要降低環(huán)境溫度，還可采取多次給藥，每次現(xiàn)用現(xiàn)配，并選用100 mL 或250 mL 輸液進(jìn)行稀釋的方法，在不超過每分鐘50 萬單位的給藥速度下，盡量縮短給藥時(shí)間，減少藥物的降解。

［1］吳 疆，李江毓.注射用青霉素鈉穩(wěn)定性考察［J］.黑龍江醫(yī)藥，2007，20(2):166-167.

［2］包春華，丁式敏，丁香翠，等.鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液(樂加)用于手術(shù)輸液中的安全性研究［J］.海峽藥學(xué)，2011，23(12):22-23.

［3］張淑芳，孫文武，向 星.青霉素鈉在葡萄糖輸液中配伍維生素C 注射液的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1989，9(11):561-562.

［4］國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)［S］.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:426.