脂肪量和肥胖相關(guān)基因?qū)ωi肉品質(zhì)的影響及機制

陳小玲 黃志清 周 波 賈 剛

(四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動物營養(yǎng)研究所，動物抗病營養(yǎng)教育部重點實驗室，成都 611130)

隨著人們生活水平的提高，消費者對豬肉品質(zhì)提出更高的要求，因此豬肉肉質(zhì)也越來越被養(yǎng)豬業(yè)者所關(guān)注。肌內(nèi)脂肪(IMF)含量是影響肉品質(zhì)的重要因素，與肉的色澤、嫩度和風(fēng)味等有關(guān)。豬的肉質(zhì)性狀是由多基因控制的，因此深入挖掘影響肌內(nèi)脂肪沉積的基因?qū)⒊蔀榻窈笕馄焚|(zhì)性狀研究的熱點。

脂肪量和肥胖相關(guān)(fat mass and obesity associated，F(xiàn)TO)基因是2007年首次從小鼠上克隆出來的，是一種與肥胖相關(guān)的等位基因［1］。在人和鼠上的研究發(fā)現(xiàn)，該基因在控制食欲和能量消耗方面具有重要作用［2］。FTO基因敲除小鼠(FTO-/-與FTOI367F)與野生型小鼠相比，體重和脂肪含量均顯著降低，表明FTO基因與脂肪沉積密切相關(guān)［3］。FTO基因也被認為能增加脂肪細胞的合成能力，進而調(diào)節(jié)人類肥胖的發(fā)生［4］。FTO基因在豬上的研究起步較晚，豬FTO基因定位在6號染色體上［5］，這一染色體區(qū)域被認為是調(diào)控許多脂肪性狀的數(shù)量性狀位點的區(qū)域［6］。國外有研究報道表明，豬FTO基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)與肌內(nèi)脂肪沉積、瘦肉率、大理石紋評分等有關(guān)［7-11］。國內(nèi)就豬FTO基因的遺傳變異在不同品種豬群中的多態(tài)性分布也有零星報道［12］。這些研究結(jié)果提示FTO基因可能與豬肉品質(zhì)有關(guān)。因此，深入研究豬FTO基因的功能及其作用機理，對闡明其與肌內(nèi)脂肪沉積的關(guān)系具有重要意義，也將為今后改善豬肉品質(zhì)研究提供新的研究思路。

1 FTO基因的概述

1.1 發(fā)現(xiàn)

FTO基因是首次通過外顯子捕獲分析方法從患有腳趾融合(fused toes，F(xiàn)T)的小鼠中克隆而來，當(dāng)時命名為Fatso，其編碼的蛋白質(zhì)分子質(zhì)量為58 ku［1］。直到2007年，通過全基因組掃描技術(shù)發(fā)現(xiàn)首個與普通人群肥胖相關(guān)的候選基因，因此正式將該基因命名為FTO基因，即脂肪量和肥胖相關(guān)基因［13］。豬FTO基因的研究起步較晚，該基因定位在6號染色體上［5］，這一染色體區(qū)域被認為是調(diào)控許多脂肪性狀的數(shù)量性狀位點的區(qū)域［6］。豬FTO基因cDNA全長為1 542 bp，其中開放閱讀框(ORF)為1 518 bp，編碼1個含505個氨基酸的蛋白質(zhì)［14］，經(jīng)生物信息學(xué)方法分析該基因的核苷酸序列和氨基酸序列在人、鼠、豬以及其他哺乳動物之間高度保守［7，13］。

1.2 分布

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因在不同動物的各組織中均有分布。在人上，F(xiàn)TO基因廣泛表達于人體組織的各發(fā)育階段，且在下丘腦、骨骼肌及脂肪等組織中高表達［13］。在嚙齒動物上，研究表明，F(xiàn)TO基因mRNA在腦部尤其在丘腦及下丘腦區(qū)域有著豐富的表達，外周的分布主要集中在骨骼肌、內(nèi)臟脂肪、肝臟、皮下脂肪以及腎臟［2］。在豬上，付言峰等［14］以蘇鐘豬為試驗對象，利用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈式反應(yīng)(RT-PCR)方法，分析了該基因在蘇鐘豬5種不同組織(肺、肝臟、心臟、背膘和背最長肌)mRNA水平的表達譜，結(jié)果表明，F(xiàn)TO基因在蘇鐘豬各組織中的mRNA表達水平表現(xiàn)為:背膘＞心臟＞肺＞肝臟＞背最長肌，其中背膘中的表達水平顯著高于其他組織，表明FTO基因?qū)χ镜挠绊懘笥趯∪獾挠绊?，且其對皮下脂肪的影響最大。Madsen等［15］采用實時熒光定量PCR方法分析了FTO基因在哥廷根小型豬組織中的表達，結(jié)果表明，該基因在肌肉、肝臟、腎臟、心臟等中均有較高水平的表達，但在腦(大腦皮層、小腦和海馬)中表達呈現(xiàn)最高水平，且在大腦皮層和小腦中FTO基因的表達會發(fā)生改變。郭兵［16］研究也發(fā)現(xiàn) FTO基因mRNA在梅山豬海馬的錐體細胞層中有著廣泛的分布。以上結(jié)果表明，F(xiàn)TO基因在不同動物的各組織中呈廣泛分布，提示它是一個多功能基因。

2 FTO基因與豬肉品質(zhì)性狀關(guān)系的研究

FTO基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因序列中含有大量單核苷酸多態(tài)性位點(SNPs)［17］。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因的SNP與人肥胖有很強的相關(guān)性［18］。肌內(nèi)脂肪已成為評價豬肉品質(zhì)的重要指標，與肉品質(zhì)呈正相關(guān)。Tao等［11］研究了品種、出生后發(fā)育對豬背最長肌中FTO基因mRNA表達的影響以及FTO基因與肌內(nèi)脂肪沉積的關(guān)系，結(jié)果表明，F(xiàn)TO基因mRNA表達和肌內(nèi)脂肪含量均隨著年齡增長而增加，且背最長肌中FTO基因mRNA的表達受品種和生長階段顯著影響，但FTO基因mRNA表達和肌內(nèi)脂肪含量在不同品種和不同生長階段豬中呈現(xiàn)不一致的規(guī)律。上述結(jié)果提示，在不同品種和不同生長發(fā)育階段，F(xiàn)TO基因通過不同的機制影響肌內(nèi)脂肪含量，或者FTO蛋白可能具有不同的剪切變異體，并與不同品種豬的肌內(nèi)脂肪含量相關(guān)性不同。另外，在豬上的研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO 基因存在多態(tài)性位點［14，19］，且其多態(tài)性與不同豬種的肉質(zhì)性狀指標有密切的關(guān)系［7-10，12］。Huang 等［19］對 22 個不同豬種 FTO 基因的編碼區(qū)和調(diào)節(jié)區(qū)的多態(tài)性進行研究，發(fā)現(xiàn)了39個新的 SNPs。付言峰等［14］通過克隆蘇鐘豬FTO基因cDNA序列，發(fā)現(xiàn)了8個SNPs，并推測這些突變可能與豬的肌內(nèi)/間脂肪含量等脂肪沉積性狀有關(guān)。另有研究表明，在巴克夏豬和約克夏豬雜交的后代中，F(xiàn)TO基因的1號內(nèi)含子中的SNPc.46-139A＞T和其同義突變的 3號外顯子c.594C＞G(Alal98Ala)的 SNP 與豬肌內(nèi)脂肪性狀指標有非常密切的關(guān)系［7］。在杜洛克豬群上也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因的第4內(nèi)含子的g.276T＞G等位基因類型與肌內(nèi)脂肪含量、背膘厚和瘦肉率等豬肉質(zhì)性狀指標有密切的關(guān)系［8-9］。在 FTO基因的g.276T＞G位點上，大約克、長白、大白、漢普夏和皮特蘭等豬種群體中呈現(xiàn)多態(tài)，而在地方品種梅山豬上只表現(xiàn)為單態(tài) GG 型［8］。同年，Zhang等［10］研究也發(fā)現(xiàn)，金華豬×皮特蘭豬群體FTO基因的g.1191A＞G的SNP與肌內(nèi)脂肪含量呈顯著正相關(guān)，但與平均背膘厚和腹脂重等不相關(guān)。另外，在研究不同品種豬FTO基因的g.1191A＞G突變的基因頻率時發(fā)現(xiàn)，G等位基因主要出現(xiàn)在我國地方豬品種中［10］，這與國內(nèi)的研究結(jié)果一致。陶新等［12］以大約克、長白、杜洛克和金華豬等豬種群體為研究對象，應(yīng)用聚合酶鏈式反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)分析技術(shù)分別檢測了FTO基因的多態(tài)性，并分析了FTO基因上2個多態(tài)位點 g.276G＞T 和 c.594C＞G 的遺傳變異情況，結(jié)果表明，在FTO基因的 g.276G＞T位點上，大約克、長白和杜洛克豬種群體均呈現(xiàn)多態(tài)，而我國地方豬種金華豬呈現(xiàn)單態(tài)GG型。在FTO基因的c.594C＞G位點上，3個外來豬種大約克、長白和杜洛克豬及中國地方豬種金華豬均呈現(xiàn)多態(tài)，但3個外來豬種群體均以CC型頻率較高，而我國地方豬種金華豬則以GG型頻率較高［12］。以上研究結(jié)果提示，F(xiàn)TO基因在不同品種豬群體間的這種差異極有可能是其肉質(zhì)性狀形成的遺傳背景之一，并可將其作為影響豬肉質(zhì)性狀的候選基因。但今后仍需開展研究證實FTO基因與脂肪沉積的關(guān)系及其影響脂肪沉積的分子機制。

3 FTO基因影響豬肉品質(zhì)的可能作用機制

3.1 FTO基因與脂肪細胞分化

3T3-L1前體脂肪細胞具有自發(fā)分化為成熟脂肪細胞的能力，已成為研究脂肪細胞分化的一個常用工具［20］。徐新祥等［21］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO 基因隨3T3-L1前體脂肪細胞成脂分化呈上調(diào)趨勢。同時在人上的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因能影響脂肪細胞的成脂能力，從而調(diào)節(jié)人類肥胖的發(fā)生［4］。FTO基因缺失能導(dǎo)致人脂肪細胞脂肪生成的從頭合成能力下降［22］。在人肌管中過表達FTO基因增加脂肪生成，上調(diào)脂肪合成相關(guān)基因如脂肪合成酶(FAS)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)和乙酰輔酶A羧化酶(ACC1)基因的表達［23］。上述結(jié)果表明FTO基因通過影響脂肪細胞的分化而達到影響脂肪沉積的作用。

KLFs屬于鋅指蛋白超家族的一個亞家族，是調(diào)節(jié)脂肪細胞分化、脂肪形成及肥胖的重要轉(zhuǎn)錄因子［24］。牛叢叢［25］克隆了豬 FTO 基因 2 160 bp的啟動子序列，通過在線預(yù)測發(fā)現(xiàn)該序列中包含KLF6和KLF15等轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點，通過熒光素酶報告基因分析試驗證實了KLF6和KLF15能與豬FTO基因啟動子結(jié)合從而調(diào)節(jié)豬FTO基因啟動子活性。同時，在HepG2細胞內(nèi)過表達FTO基因能極顯著增加細胞內(nèi)甘油三酯的含量。進一步采用實時熒光定量PCR分析了在HepG2細胞內(nèi)過表達FTO基因?qū)χ竞铣上嚓P(guān)基因［FAS、硬脂酰輔酶A去飽和酶1(SCD1)、二酰基甘油酰基轉(zhuǎn)移酶(DGAT2)］、脂肪分解相關(guān)基因［直鏈脂酰輔酶A氧化酶(ACOX1)、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1α(CPT1α)］和脂滴結(jié)合相關(guān)蛋白基因［圍脂滴蛋白(PLIN)、脂肪分化相關(guān)蛋白(ADRP)、尾部相互作用蛋白(TIP47)、S3-12］表達的影響，結(jié)果表明，脂肪合成相關(guān)基因表達水平顯著上升，脂肪分解相關(guān)基因表達水平呈現(xiàn)下降，但并未達顯著水平，脂滴結(jié)合相關(guān)蛋白基因PLIN、ADRP的表達水平呈顯著上調(diào)，而TIP47和S3-12的基因表達水平增加，但并未達顯著水平。以上研究結(jié)果表明，F(xiàn)TO基因可能通過抑制脂肪分解相關(guān)基因和促進脂肪合成相關(guān)基因的表達而影響細胞內(nèi)甘油三酯的積累，最終導(dǎo)致細胞內(nèi)脂肪沉積增加。

3.2 FTO基因與甲基化

目前有關(guān)FTO基因去甲基化功能的研究也正在開展。生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO蛋白隸屬于二價鐵離子和α-酮戊二酸的一種雙加氧酶［26-27］，參與DNA修復(fù)、脂肪酸代謝和翻譯后修飾，且與ALKB家族擁有同樣的核酸去甲基化功能［28-29］。隨后研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TO基因能催化單鏈寡核苷酸上的 3-甲基胸腺嘧啶的去甲基化［27，30］，并對單鏈RNA上3-甲基尿嘧啶的去甲基化的催化活性更強［30］，且其去甲基化的優(yōu)選底物是單鏈RNA上的N6-甲基腺苷［31］。此外，對FTO蛋白結(jié)構(gòu)進行解析，進一步證實了該蛋白是一類脫氧核糖核酸去甲基化酶，且該蛋白的N末端具有典型的依賴二價鐵和酮戊二酸的一種雙加氧酶特征，結(jié)構(gòu)與生化試驗顯示FTO對3-甲基化修飾的尿嘧啶比胸腺嘧啶活性更強，提示在體內(nèi)的生理條件下，甲基化的單鏈RNA可能是FTO的生理底物，同時提示FTO在體內(nèi)可能通過影響修飾的核糖體的穩(wěn)定性等來影響脂肪代謝，從而引起肥胖［32］。

Fawcett等［33］認為FTO基因所具有的這種去甲基化作用可能影響了某些脂肪代謝相關(guān)基因的表達。Huang等［19］克隆了豬FTO基因的編碼區(qū)和5'上游5 kb左右的啟動子序列，通過比較基因組學(xué)和生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)它含有多個涉及脂肪積累的轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點。國內(nèi)的研究也得出相似的結(jié)果［25］。轉(zhuǎn)錄因子CCAAT增強子結(jié)合蛋白(C/EBP)家族成員包括 C/EBPα、C/EBPβ 和C/EBPδ，其被認為是主要的成脂相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子［34］。Wu 等［35］研究報道 FTO 基因是 C/EBP 家族的轉(zhuǎn)錄輔助活化因子，能促進未甲基化和受甲基化抑制的基因啟動子轉(zhuǎn)錄，并增強C/EBP與啟動子序列的結(jié)合。RNA甲基化是在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達。那么，F(xiàn)TO基因?qū)ωi脂肪沉積的影響是否與其RNA去甲基化酶的功能有關(guān)需開展試驗進行證實。

4 小結(jié)

FTO基因是最近被發(fā)現(xiàn)的新基因，人和鼠的研究表明該基因能影響食欲和能量平衡，會影響機體的脂肪沉積。研究也發(fā)現(xiàn)FTO基因在不同動物體內(nèi)的多種組織呈廣泛表達，提示其可能是多功能基因。另外，國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)FTO基因的啟動子區(qū)域含有多個與脂肪形成相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點，其單核苷酸的多態(tài)性位點與豬肉質(zhì)性狀指標呈相關(guān)性，同時過表達FTO基因能影響脂肪分化相關(guān)基因的表達而影響脂肪細胞的成脂能力。另外，F(xiàn)TO是一種單鏈RNA去甲基化酶，能增強成脂相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子C/EBP在未甲基化和受甲基化抑制狀態(tài)時與啟動子的結(jié)合。FTO基因可能通過影響脂肪細胞分化或發(fā)揮其去甲基化功能而影響脂肪沉積，提示其可作為潛在的影響豬脂肪沉積性狀的候選基因用于分子育種和豬肉品質(zhì)改良。因此，今后將深入研究FTO基因的功能，開展體內(nèi)和體外試驗研究其對豬肌內(nèi)脂肪沉積的影響及其機理，將為進一步改善豬肉品質(zhì)提供新的思路。

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