關(guān)于制藥設(shè)備CIP與SIP相關(guān)問題的探討

康向奎

摘 要：以在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）的概念、基本要求、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)等為基本切入點(diǎn)，結(jié)合相關(guān)的工作經(jīng)驗(yàn)，對(duì)當(dāng)前制藥設(shè)備中CIP產(chǎn)品與SIP產(chǎn)品的科學(xué)性和有效性進(jìn)行了深入的分析和討論，并給出了一些相關(guān)建議。

關(guān)鍵詞：CIP；SIP；制藥設(shè)備；功能

中圖分類號(hào)：TQ460.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：2095-6835（2014）02-0042-02

近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展進(jìn)步，國際和國內(nèi)制藥設(shè)備中不斷出現(xiàn)具有在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）功效的產(chǎn)品，但這些產(chǎn)品到底有沒有在線清洗和在線滅菌的能力呢？這是個(gè)值得探究討論的問題。因此，筆者查閱相關(guān)資料，結(jié)合自己的獨(dú)到見解，對(duì)CIP和SIP制藥設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)用等相關(guān)問題的科學(xué)性和有效性進(jìn)行了思索與探究。

1 CIP 和SIP的概念

CIP即在線清洗，指的是系統(tǒng)或較大型的設(shè)備，在原安裝位置不作拆卸和移動(dòng)的條件下，采用高溫和高濃度的洗凈液，對(duì)設(shè)備裝置加以強(qiáng)力作用的清潔工作。由此可見，定義中強(qiáng)調(diào)的“原安裝位置不作拆卸和移動(dòng)的條件”，也正是其區(qū)別于手工清洗的重要標(biāo)志。SIP即在線滅菌，主要是指大型的制藥設(shè)備或系統(tǒng)在原安裝位置不作移動(dòng)或拆卸的前提條件下，利用飽和蒸汽在較短的時(shí)間內(nèi)有效殺死微生物和芽胞體的工作。

2 制藥設(shè)備CIP和SIP的重要性

2.1 CIP的重要性

在藥品的生產(chǎn)過程中，清洗具有特殊的地位，雖然在線清洗（CIP）與手工清洗的方法不同，但目的一樣，它們都屬于清洗設(shè)備。事實(shí)上，嚴(yán)格意義上的不含任何殘留物的清潔狀態(tài)是不存在的。在線清洗雖不需拆卸和重新裝配這些過程，但還是需要涵蓋手工清洗的一般規(guī)程，即包括清洗的步驟、方法和控制參數(shù)等各個(gè)方面。

2.2 SIP的重要性

在一定的溫度和濕度下，微生物具有很強(qiáng)的繁殖能力，并且可以通過空氣傳播來污染已經(jīng)清洗的設(shè)備，所以，在藥品的生產(chǎn)過程中，要嚴(yán)格控制微生物的污染。一般說來，設(shè)備在清洗過后，在環(huán)境中存放的時(shí)間越長(zhǎng)，其被微生物污染的可能性就越大。因此，及時(shí)、有效地對(duì)生產(chǎn)結(jié)束后的設(shè)備進(jìn)行全面的滅菌成為至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，特別是在無菌制劑的生產(chǎn)過程中，則需要更加重視。

3 就制藥設(shè)備CIP和 SIP相關(guān)問題的探討

3.1 有關(guān)在線清洗（CIP）問題的探討

3.1.1 從結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上對(duì)CIP進(jìn)行探討

在線清洗系統(tǒng)主要由單個(gè)或多個(gè)清洗液貯罐及管道、分布器、增壓泵、回流泵、氣動(dòng)控制閥、酸堿計(jì)量泵、板式換熱器、溫度控制儀、電導(dǎo)率檢測(cè)儀、液位控制儀、PLC觸摸屏和控制柜等部件組成?，F(xiàn)如今，大多數(shù)具有在線清洗功能的制藥設(shè)備只帶有一個(gè)或幾個(gè)清洗噴頭，但這樣的設(shè)計(jì)卻存在一定的缺陷，即往往無法自動(dòng)、全面地清洗到裝置內(nèi)部的所有位置。這些不合理的設(shè)計(jì)會(huì)導(dǎo)致噴頭沖擊力過小或噴頭型號(hào)不對(duì)等問題的出現(xiàn)，進(jìn)而無法達(dá)到清洗目的。

3.1.2 根據(jù)GMP的規(guī)定進(jìn)行探討

依據(jù)GMP第11條“設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，并能防止差錯(cuò)和減少污染”和第57，58條“藥品生產(chǎn)驗(yàn)證應(yīng)包括廠房、設(shè)施及設(shè)備安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)和產(chǎn)品驗(yàn)證”的相關(guān)規(guī)定，制藥設(shè)備產(chǎn)品在投入使用之前，一定要經(jīng)過驗(yàn)證。而實(shí)際上，國內(nèi)部分具有在線清洗功能的產(chǎn)品在出廠時(shí)所提供的驗(yàn)證方案往往是比較注重產(chǎn)品運(yùn)行后期的驗(yàn)證，卻忽略了該設(shè)備原本設(shè)計(jì)的合理性。筆者建議，由于在線清洗在不同行業(yè)中有著不同的功能和目的，所以，制造商在為具有在線清洗功能的設(shè)備提供清潔驗(yàn)證服務(wù)之前，就應(yīng)根據(jù)不同的使用對(duì)象做出不同的DQ，針對(duì)不同的URS做出不同的清洗控制過程的設(shè)計(jì)。

3.2 有關(guān)在線滅菌（SIP）問題的探討

3.2.1 從結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上對(duì)SIP進(jìn)行探討

在線滅菌時(shí)，必須要使用潔凈蒸汽，即必須使用純蒸汽發(fā)生器產(chǎn)生的飽和純蒸汽來對(duì)凍干機(jī)進(jìn)行滅菌操作。該系統(tǒng)由滅菌腔室（凍干箱、冷阱）、水環(huán)泵、閥門、管路、溫度控制和壓力控制系統(tǒng)組成，其工藝流程包括如下幾個(gè)階段：準(zhǔn)備階段→箱門鎖定→升溫（預(yù)熱）階段→保溫（滅菌）階段→排氣階段→抽空干燥階段→冷卻階段→箱門解鎖→結(jié)束程序。在排氣階段，出料閥打開時(shí)，在排出冷凝水和空氣的同時(shí)，也會(huì)帶出一部分蒸汽，使容器內(nèi)蒸汽溫度降低。并且出料閥在排空的同時(shí)，還會(huì)帶入一部分空氣，所以，手工開啟出料底閥并不能有效排盡空氣和達(dá)到殺菌的目的。這樣的在線滅菌設(shè)備即使滅菌，大部分也是表面滅菌，要想使容器內(nèi)部與物料接觸處均有滅菌效果，還得靠人工拆卸來完成，這與在線滅菌的定義——“原安裝位置不作拆卸和移動(dòng)的條件”不一致。

3.2.2 從完整性上對(duì)SIP進(jìn)行探討

在升溫（預(yù)熱）階段，當(dāng)箱內(nèi)壓力達(dá)到一定數(shù)值時(shí)，開啟箱排出閥和阱排出閥，同時(shí)也開啟疏水器閥，冷凝水通過疏水器排出。設(shè)置于箱排出管道上測(cè)溫點(diǎn)處的溫度將不斷上升，同時(shí)，關(guān)閉蒸汽旁通閥，則純蒸汽通過無菌濾器進(jìn)入箱阱內(nèi)，對(duì)無菌濾芯進(jìn)行滅菌操作。隨著蒸汽壓力的上升，箱內(nèi)溫度也會(huì)逐漸上升。當(dāng)蒸汽進(jìn)入腔體，空氣經(jīng)腔體底部的排放口和冷凝水經(jīng)疏水器一起排出。空氣能否成功地排出去則要看疏水器和蒸汽是否恰當(dāng)分布，所以，蒸汽的注入速度一定要適宜，以使蒸汽在浮力的作用下處于腔體上部，迫使冷空氣向下運(yùn)動(dòng)：如果注入蒸汽的速度太快或分布不當(dāng)，就會(huì)有空氣團(tuán)滯留在腔體上方，從而不易排出；如果蒸汽進(jìn)入得太慢，空氣就會(huì)被加熱，并且擴(kuò)散到蒸汽中，這樣也會(huì)導(dǎo)致它們較難排出腔體。所以，蒸汽滅菌設(shè)備在結(jié)構(gòu)上保持完整性是很重要的，我們應(yīng)該重視其結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，消除設(shè)備的缺陷，進(jìn)而提高設(shè)備的滅菌能力。

4 結(jié)束語

綜上所述，在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）在藥品生產(chǎn)過程中是相輔相成、不可分割的，在無菌制劑生產(chǎn)設(shè)備中若使用得當(dāng)，則會(huì)發(fā)揮其他清洗和滅菌方法所無法比擬的作用，也會(huì)大大減少藥品的交叉污染，提高生產(chǎn)質(zhì)量。事實(shí)上，在實(shí)際的應(yīng)用中，由于各方面的原因，想真正同時(shí)做到在線清洗和在線滅菌是非常不易的。

參考文獻(xiàn)

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[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.

〔編輯：曹月〕

Discussion on Pharmaceutical Equipment CIP and SIP-related Issues

Kang Xiangkui

Abstract： The concept of online cleaning（CIP）and online sterilization（SIP）， the basic requirements， structural design and other basic starting point， combined with relevant work experience， current scientific and pharmaceutical equipment CIP and SIP products effective products sexual conduct in-depth analysis and discussion， and gives some suggestions.

Key words： CIP； SIP； pharmaceutical equipment； function