藥物代謝酶CYP3A5基因多態(tài)性與腎移植術(shù)后他克莫司和環(huán)孢素A早期臨床療效的相關(guān)性

潘曉東，陳文偉，倪曉潔，王瑾珺，吳存造，蔡 勇，夏 鵬，鄭少玲，陳必成

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院移植中心，浙江溫州 325000)

藥物代謝酶CYP3A5基因多態(tài)性與腎移植術(shù)后他克莫司和環(huán)孢素A早期臨床療效的相關(guān)性

潘曉東，陳文偉，倪曉潔，王瑾珺，吳存造，蔡 勇，夏 鵬，鄭少玲，陳必成

(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院移植中心，浙江溫州 325000)

目的 研究細(xì)胞色素P-450酶(CYP)家族中CYP3A5基因多態(tài)性與腎移植術(shù)后他克莫司(Tac)和環(huán)孢素A(CsA)早期臨床療效的相關(guān)性,為其個(gè)體化治療提供依據(jù)。方法 選取2012.08－2013.04期間腎移植受者74例,其中術(shù)后口服給予Tac＋嗎替麥考酚酯膠囊(MMF)＋甲潑尼松龍三聯(lián)用藥的43例,給予CsA＋MMF＋甲基強(qiáng)的松龍三聯(lián)用藥的31例。術(shù)前應(yīng)用序列特異性引物-PCR(SSP-PCR)檢測(cè)受者CYP3A5基因型；分別采用ELISA和化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)全血Tac和CsA濃度,監(jiān)測(cè)術(shù)后2周及1,2,3和6個(gè)月血藥濃度/劑量比(c/D)；同時(shí)用己糖激酶法檢測(cè)血糖、肌酐酶法檢測(cè)肌酐、尿素酶法檢測(cè)尿素氮和尿酸酶法檢測(cè)尿酸水平。結(jié)果 74例腎移植受者中,CYP3A5?1/?1型占9.5%,CYP3A5?1/?3型占48.6%,CYP3A5?3/?3型占41.9%。按其表型可分為CYP3A5表達(dá)型(包括CYP3A5?1/?1型和CYP3A5?1/?3型)和不表達(dá)型(CYP3A5?3/?3型),分別占58.1%和41.9%。Tac受者中CYP3A5表達(dá)型在術(shù)后2周及1, 2,3和6個(gè)月時(shí)c/D中位值分別為25.49,49.64,53.72,51.93和44.5；CYP3A5不表達(dá)型受者則分別為65.48,100.84,99.54,123.01和133.21；前者均明顯低于后者(P＜0.05)。對(duì)于CYP3A5不表達(dá)型受者, Tac的起始劑量(0.1 mg·kg－1)偏大,術(shù)后早期腎功能恢復(fù)較表達(dá)型慢,存在一定的腎毒性損傷。而CYP3A5基因型與CsA療效無(wú)明顯相關(guān)性,CsA受者上述各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度、血糖、肌酐、尿素氮和尿酸等CYP3A5表達(dá)型和CYP3A5不表達(dá)型均無(wú)顯著性差異。結(jié)論 CYP3A5不表達(dá)型受者使用常規(guī)Tac 0.1 mg·kg－1的起始劑量存在一定程度的藥物過(guò)量,CYP3A5表型是影響Tac腎移植術(shù)后受者早期療效的因素之一。而CYP3A5基因型與術(shù)后早期CsA的療效無(wú)相關(guān)性。

腎移植；細(xì)胞色素P450 CYP3A5；他克莫司；環(huán)孢素A

腎移植是治療終末期腎病的一種有效手段，而腎移植術(shù)后選擇合適的免疫抑制劑及合適的劑量至關(guān)重要。目前臨床最常使用的基礎(chǔ)免疫抑制劑是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑環(huán)孢素 A(cyclosporin A，CsA)和他克莫司(tacrolimus，Tac)，它們能有效降低急性排斥發(fā)生率，提高移植物的存活率；同時(shí)又具有治療窗窄和藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大等特點(diǎn)[1]。CsA和Tac在被吸收入血后，主要通過(guò)肝細(xì)胞色素P-450酶(cytochrome P-450，CYP)家族中的CYP3A5被代謝和清除[1－2]，而該酶的活性與其基因多態(tài)性密切相關(guān)。Jouna?di等[3]于1996年發(fā)現(xiàn)CYP3A5的首個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)即CYP3A5?2，迄今已從人群中篩選出多個(gè)基因變異，其中最重要的SNP分別是第7號(hào)外顯子內(nèi)的G＞A(CYP3A5?6)和第3號(hào)內(nèi)含子內(nèi)的A＞G(CYP3A5?3)，它們導(dǎo)致mRNA剪接發(fā)生改變和蛋白質(zhì)截?cái)?，從而使CYP3A5活性降低或消失。CYP3A5?3是中國(guó)人群最常見(jiàn)的SNP，是決定CYP3A5活性的最關(guān)鍵因素[4－5]。本研究觀察了CYP3A5基因多態(tài)性與腎移植術(shù)后CsA和Tac早期臨床療效的相關(guān)性，為開展個(gè)體化治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 藥物、試劑和儀器

Tac，每粒0.5 mg，安斯泰來(lái)制藥(中國(guó))有限公司；CsA，每粒25 mg，杭州中美華東制藥有限公司；嗎替麥考酚酯膠囊(mycophenolate mofetil，MMF)，每粒0.25 g，上海羅氏制藥有限公司?；蚪MDNA提取試劑盒，上海飛捷生物技術(shù)有限公司；Tac濃度檢測(cè)和序列特異性引物-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(sequence specific primer-PCR，SSP-PCR)檢測(cè)CYP3A5基因型試劑盒(含PCR引物)，天津秀鵬生物技術(shù)開發(fā)有限公司；CsA濃度檢測(cè)試劑，美國(guó)雅培公司。Architect i1000全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀，美國(guó)雅培公司；ELx800全自動(dòng)酶標(biāo)分析儀，美國(guó)Bio-kit公司；Bio-Rad S1000 PCR儀，美國(guó)伯樂(lè)公司；WD-9403F紫外分析儀，北京市六一儀器廠。

1.2 病例的選擇和治療

選取2012.08－2013.04在本院進(jìn)行同種異體腎移植術(shù)的受者共74例，其中男52例，女22例，術(shù)后時(shí)間為1～9個(gè)月；年齡在17～66歲之間，平均年齡(43±12)歲；體質(zhì)量在39.5～79.0 kg之間，平均為(55.43±9.30)kg。

腎移植術(shù)后免疫治療方案為三聯(lián)用藥。所有受者于術(shù)前和術(shù)后第4天各注射巴利昔單抗(舒萊，basiliximab)20 mg；術(shù)后第1天開始口服 MMF 1.0 g，每天2次，持續(xù)3～4周后逐漸減藥；甲潑尼松龍術(shù)中用500 mg，術(shù)后第1天300 mg，術(shù)后第2天200 mg沖擊治療，術(shù)后第3天改為每天口服潑尼松64 mg，之后每天減8 mg，減至每天16 mg維持。術(shù)后監(jiān)測(cè)血肌酐，待肌酐降至300 μmol·L－1開始每天口服Tac 0.1 mg·kg－1(43例)或者CsA 6 mg·kg－1(31例)，每隔12 h口服1次，服用4～5 d后分別檢測(cè)全血Tac和CsA谷濃度，根據(jù)濃度調(diào)整用量。服用Tac者一般術(shù)后1～3個(gè)月血藥濃度為5～7 μg·L－1，3～6個(gè)月為3～5 μg·L－1。服用CsA者一般術(shù)后第1年為 100～150 μg·L－1，1年后維持在 50～100 μg·L－1。所有病例未使用影響CYP表達(dá)的藥物。

1.3 SSP-PCR檢測(cè)受者CYP3A5基因型

所有病例在移植術(shù)前抽取受者靜脈血2 mL，置于滅菌的含12.5%依地酸(EDTA)二鉀20 μL抗凝管中，用過(guò)柱膜吸附法提取基因組DNA，DNA濃度為40～100 mg·L－1，A260nm/A280nm值為1.8～2.0，于4℃低溫保存?zhèn)溆谩Ｈ?SSP-PCR檢測(cè)試劑盒中440 μL濃縮dNTP緩沖液，加入560 μL無(wú)菌水配成1000 μL dNTP緩沖液工作液，分取上述工作液100 μL，加入0.8 μL Taq酶，12 μL基因組DNA，渦旋混勻，分別向透明反應(yīng)板上1～10號(hào)孔各加入10 μL上述混合液，用密封膜密封，置PCR儀擴(kuò)增。PCR反應(yīng)條件為96℃預(yù)變性2 min；96℃ 20 s，68℃ 60 s，循環(huán)5次；96℃ 20 s，65℃ 50 s，72℃45 s，循環(huán)10次；96℃20 s，63℃50 s，72℃45 s，循環(huán)15次；最后72℃延伸3 min。PCR產(chǎn)物經(jīng)2.5%瓊脂糖凝膠電泳后，于紫外分析儀觀察結(jié)果并拍照。使用試劑盒提供的結(jié)果分型表(表1)判斷受者CYP3A5基因型。

1.4 全血藥物濃度及腎功能檢測(cè)

采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血CsA濃度，采用ELISA檢測(cè)血Tac濃度，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作規(guī)程進(jìn)行。取術(shù)后2周及1，2，3和6個(gè)月的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)血藥濃度/劑量(c/D)比，即濃度(μg·L－1)/ CsA或Tac服用劑量(mg·kg－1)，同時(shí)用己糖激酶法檢測(cè)血糖、肌酐酶法檢測(cè)肌酐、尿素酶法檢測(cè)尿素氮和尿酸酶法檢測(cè)尿酸水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有統(tǒng)計(jì)分析均通過(guò)SPSS 13.0軟件完成。經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，所有數(shù)據(jù)用中位數(shù)(四分位間距)描述，用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較。P＜0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腎移植受者CYP3A5基因型分布

根據(jù)表1判讀受者CYP3A5基因型(圖1)的結(jié)果顯示，本研究共檢測(cè)的腎移植受者74例中，CYP3A5?1/?1型7例(9.5%)，CYP3A5?1/?3型36例(48.6%)，CYP3A5?3/?3型 31例(41.9%)。按其表型可分為CYP3A5表達(dá)型(包括CYP3A5?1/?1型和CYP3A5?1/?3型)和不表達(dá)型(CYP3A5?3/?3型)，分別占58.1%和41.9%。所有受者中43例(58.1%)攜帶CYP3A5?1等位基因，67例(90.5%)攜帶CYP3A5?3等位基因?yàn)?，后者在人群中更常?jiàn)。兩組人群分布與性別無(wú)關(guān)(P＝0.309)。

Tab.1 AnaIysis tabIe of cytochrome P-450 CYP3A5(CYP3A5)genotypes for sequence specific primer-PCR (SSP-PCR)resuIts

Fig.1 Expression of CYP3A5 genotypes in renaI transpIantation recipients detected by SSP-PCR.According to Tab.1，patient A is CYP3A5?1/?1type，patient B is CYP3A5?1/?3 type，patient C is CYP3A5?3/?3 type.

2.2 CYP3A5表型與腎移植術(shù)后早期他克莫司臨床療效的關(guān)系

由表2可見(jiàn)，CYP3A5表達(dá)型受者術(shù)后2周及1，2，3和6個(gè)月Tac的c/D值均明顯低于非表達(dá)型(P＜0.05)，后者為前者的 1.9～3.0倍，表明CYP3A5基因型與受者Tac血藥濃度密切相關(guān)，CYP3A5表達(dá)型受者對(duì)Tac的代謝明顯快于非表達(dá)型。CYP3A5表達(dá)型受者血肌酐、尿素氮和尿酸低于非表達(dá)型受者，在術(shù)后2周和1個(gè)月時(shí)更明顯(P＜0.05)，表明在腎移植術(shù)后早期服用相同起始劑量的Tac對(duì)于慢代謝的非表達(dá)型受者可能存在一定的藥物過(guò)量，其腎毒性導(dǎo)致腎功能恢復(fù)較慢。兩組血糖無(wú)明顯差異。

Fig.2 Distribution ofCYP3A5 expression and CYP3A5 non-expression genotypes in renaI transpIantion recipients with high tacroIimus bIood concentration in different time after renaI transpIanation.

Tab.2 ReIationship between CYP3A5 genotypes and earIy curative effect in renaI transpIantion recipients using tacroIimus

根據(jù)臨床治療標(biāo)準(zhǔn)，將腎移植術(shù)后3個(gè)月內(nèi)全血Tac濃度＞7 μg·L－1，3個(gè)月后Tac濃度＞5 μg·L－1定義為高Tac濃度組。由圖2可見(jiàn)，CYP3A5非表達(dá)型受者出現(xiàn)高Tac濃度的百分率高于CYP3A5表達(dá)型受者，同樣表明腎移植術(shù)后早期傳統(tǒng)的Tac 0.1 mg·kg－1起始量對(duì)于CYP3A5非表達(dá)型受者存在一定的藥物過(guò)量。

2.3 CYP3A5表型與腎移植術(shù)后早期環(huán)孢素A臨床療效的關(guān)系

由表3可以看出，腎移植術(shù)后2周至6個(gè)月期間，在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)CYP3A5基因表達(dá)型與非表達(dá)型在服用CsA的腎移植受者中c/D值無(wú)明顯差異，腎功能和血糖亦無(wú)明顯差異，表明CYP3A5表型對(duì)腎移植術(shù)后早期CsA療效無(wú)明顯的影響。

3 討論

本研究74例腎移植受者中攜帶CYP3A5?1等位基因占58.1%，攜帶CYP3A5?3等位基因占90.5%，表明CYP3A5?3等位基因在人群中較常見(jiàn)。同時(shí)本研究結(jié)果表明，CYP3A5基因多態(tài)性可影響腎移植受者術(shù)后體內(nèi)Tac藥物代謝。分析腎移植術(shù)后2周及1，2，3和6個(gè)月c/D，發(fā)現(xiàn)在腎移植術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，服用相同劑量的Tac，CYP3A5非表達(dá)型腎移植受者血藥濃度明顯高于CYP3A5表達(dá)型，攜帶CYP3A5?1等位基因受者代謝較快。這一結(jié)果與Terrazzino等[6]報(bào)道一致。

Tac的不良反應(yīng)主要為肝毒性和腎毒性，也可見(jiàn)神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)和血液系統(tǒng)毒性等，這些不良反應(yīng)主要跟藥物濃度過(guò)高有關(guān)，是可逆轉(zhuǎn)的，且可通過(guò)降低給藥劑量而改善[7]。Krejci等[8]報(bào)道，當(dāng)腎移植受者體內(nèi)Tac血藥濃度超過(guò)基線濃度20%且近期血藥濃度＞20 μg·L－1時(shí)，應(yīng)考慮出現(xiàn)Tac引起的急性移植腎功能損傷的可能。本研究結(jié)果表明，腎移植術(shù)后早期CYP 3 A 5非表達(dá)型受者血肌酐、尿素氮和尿酸高于CYP3A5表達(dá)型受者，尤其在1個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)更明顯，提示前者腎功能恢復(fù)可能較后者慢。由于所有移植受者免疫抑制劑給藥的劑量是根據(jù)每天0.1 mg·kg－1標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算的，這也說(shuō)明傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)劑量 Tac對(duì)于術(shù)后早期CYP3A5非表達(dá)型受者而言偏大，造成血藥濃度過(guò)高，導(dǎo)致一定的腎損傷。如果隨著移植術(shù)后時(shí)間的推移，通過(guò)臨床監(jiān)測(cè)受者的Tac血藥濃度而調(diào)整劑量，對(duì)腎功能的影響的差異也可能將不再明顯。

Tab.3 ReIationship between CYP3A5 genotypes and earIy curative effect in renaI transpIantion recipients using cycIosporine A

CsA同樣為被CYP3A5代謝清除的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，與Tac不同的是服用CsA腎移植受者CYP3A5的單核苷酸多態(tài)性對(duì)移植術(shù)后早期CsA使用過(guò)程中的血藥濃度及腎功能恢復(fù)無(wú)顯著影響。國(guó)內(nèi)外目前對(duì)CYP3A5基因多態(tài)性是否影響CsA藥物代謝存在爭(zhēng)議。Yates等[9]報(bào)道，CYP3A5的表達(dá)水平與CsA的清除率、血藥峰濃度和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積之間存在相關(guān)性。胡永芳等[10]報(bào)道，在中國(guó)漢族人群CYP3A5基因多態(tài)性與CsA的藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異有相關(guān)性。而Tang等[11]的一項(xiàng)薈萃分析顯示，CYP3A5?3/?3攜帶者需要CsA的劑量較CYP3A5?1攜帶者更低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bouamar等[12]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究指出，CYP3A5，CYP3A4和ABCB1基因型與CsA劑量校正的血藥濃度谷值和服藥2 h的血藥濃度均無(wú)相關(guān)性。本研究的結(jié)果也表明，CYP3A5基因型與CsA的療效關(guān)系不顯著，這其中可能的原因是 CsA主要由 CYP3A酶系中的CYP3A4代謝，其對(duì)CsA的清除率是CYP3A5的2.3倍[13]。

綜上所述，腎移植術(shù)后CYP3A5非表達(dá)型受者使用比目前的臨床常規(guī)用藥更低劑量的Tac起始量可達(dá)到治療濃度，也更有利于術(shù)后受者腎功能的恢復(fù)。另外，本研究尚未發(fā)現(xiàn)腎移植早期CYP3A5基因型與受者血糖的關(guān)系。因此，術(shù)前常規(guī)檢測(cè)CYP3A5基因型非常必要，而且臨床上應(yīng)大力提倡根據(jù)CYP3A5基因型來(lái)確定受者Tac的起始劑量，CYP3A5表達(dá)型受者甚至可以考慮不用Tac而改用CsA，這樣安全性可能會(huì)更高。當(dāng)然，本研究?jī)H對(duì)腎移植術(shù)后6個(gè)月以內(nèi)的情況進(jìn)行研究，至于CYP3A5表達(dá)型和CYP3A5非表達(dá)型受者在藥物不良反應(yīng)、排除反應(yīng)發(fā)生及供腎存活等方面是否有差異還需長(zhǎng)期的觀察。

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Association between CYP3A5 genotypes and earIy efficacy of tacroIimus and cycIosporin A in kidney transpIantation recipients

PAN Xiao-dong，CHEN Wen-wei，NI Xiao-jie，WANG Jin-jun，WU Cun-zao，CAI Yong，XIA Peng，ZHENG Shao-ling，CHEN Bi-cheng
(Transplantation Center，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University，Wenzhou325000，China)

OBJECTIVE To investigate the association between CYP3A5 genotypes and the early efficacy of tacrolimus(Tac)and cyclosporin A(CsA)in renal transplantation recipients，and provide a basis for individualized treatment.METHODS Seventy-four kidney transplantation recipients were enrolled in this study between August 2012 and April 2013.Thirty-one patients were treated with the combination of CsA，MMF and methylprednisolone while the rest were treated with Tac，MMF and methylprednisolone.The genotype CYP3A5 was detected by sequence specific primer-polymerase chain reaction (SSP-PCR)before transplantation.The levels of Tac and CsA were detected by ELISA and chemiluminescence，respectively，to monitor the blood concentration/dose of drugs(c/D)at 2 weeks，1 month，2 months，3 months and 6 months after transplantation.Simultaneously，the concentrations of blood glucose，creatinine，urea nitrogen and uric acid were determined with hexokinase method，creatininase method，urease method and uricolase method，respectively.RESULTS Among the 74 recipients，9.5% carried CYP3A5?1/?1，48.6%carried CYP3A5?1/?3 and 41.9%carried CYP3A5?3/?3.According to the phenotype of CYP3A5，the patients were divided into CYP3A5 expression group(including CYP3A5?1/?1 and CYP3A5?1/?3)and non-expression group(including CYP3A5?3/?3)，which accounted for 58.1%and 41.9%of the cases，respectively.Among the patients taking Tac，the median value of c/D at 2 weeks，1 month，2 months，3 months and 6 months was 25.49，49.64，53.72，51.9 and 44.5 in CYP3A5 expression group，and 65.48，100.84，99.54，123.01 and 133.21 in non-expression group.The c/D ratio of CYP3A5 non-expressers was higher than among CYP3A5 expressers at each time point(P＜0.05).The initial dose of Tac 0.1 mg·kg－1was high for CYP3A5 non-expressers，and the kidney function recovered more slowly than among CYP3A5 expressers and kidney damage occurred. However，there was no association between CYP3A5 genotype and the early efficacy of CsA.The levels of blood glucose，creatinine，urea nitrogen and uric acid were not significantly different between CYP3A5 expression and non-expression groups.CONCLUSION CYP3A5 non-expression recipients whose starting amount of Tac was 0.1 mg·kg－1have drug overdoses.CYP3A5 genotype is one of the factors affecting the efficacy of Tac.CYP3A5 genotype has no association with the efficacy of CsA in renal transplantation recipients.

kidney transplantation；cytochrome P-450 CYP3A5；tacrolimus；cyclosporin A

ZHENG Shao-ling，Tel:(0577)55579220，E-mail:zslhospital＠163.com

R969

:A

:1000-3002(2014)06-0892-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2014.06.012

Foundation item:The project supported by Science and Technology Foundation of Wenzhou City(H20100070)；Natural Science Foundation of Zhejiang Province(Y2110944)；and Natural Science Foundation of Zhejiang Province (LY12H1004)

2014-04-16 接受日期:2014-10-08)

(本文編輯:齊春會(huì))

溫州市科技計(jì)劃項(xiàng)目(H20100070)；浙江省自然科學(xué)基金(Y2110944)；浙江省自然科學(xué)基金(LY12H10004)

潘曉東(1980－)，女，主管技師，碩士，主要從事移植相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究；鄭少玲(1956－)，女，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事腎病和器官移植方面的臨床研究。

鄭少玲，Tel:(0577)55579220，E-mail: zslhospital＠163.com