GRP及GRPR在結(jié)直腸癌、黏膜炎癥中的表達(dá)及其意義

陳銀蕓　廖江濤　吳娟

[摘要] 目的 檢測(cè)胃泌素釋放肽（GRP）及其受體（GRPR）在結(jié)直腸癌、黏膜炎癥中的表達(dá)及其意義。方法 選擇本院2009年1月～2012年10月經(jīng)病理診斷為結(jié)直腸癌患者60例的病理標(biāo)本為研究組，選取同期病理診斷為黏膜炎性改變患者60例的病理標(biāo)本為對(duì)照組，采用免疫組化方法，分別檢測(cè)結(jié)直腸癌組織及黏膜炎性組織中GRP及GRPR的表達(dá)情況。 結(jié)果 研究組GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；研究組中結(jié)腸癌及直腸癌患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；結(jié)直腸癌Duks分期A、B期患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于C、D期患者（P<0.05）；低分化癌患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于分化及高分化癌患者（P<0.05）。 結(jié)論 GRP及GRPR在結(jié)直腸癌中表達(dá)明顯升高，并且隨著腫瘤惡性程度增高，GRP及GRPR表達(dá)增加，可為臨床結(jié)直腸癌診斷治療提供新的方向。

[關(guān)鍵詞] 胃泌素釋放肽；胃泌素釋放肽受體；結(jié)直腸癌

[中圖分類(lèi)號(hào)] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）06-0045-03

胃泌素釋放肽（GRP）是一種可調(diào)節(jié)其他胃腸道激素分泌或功能肽類(lèi)的物質(zhì)，是由27 個(gè)氨基酸組成的腸腦肽，主要存在于正常人腦、胃的神經(jīng)纖維及肺的內(nèi)分泌細(xì)胞中[1]。研究顯示GRP在人類(lèi)腫瘤細(xì)胞中呈明顯異常表達(dá)，在胃癌、結(jié)腸癌、大腸癌、前列腺癌等癌組織中均有表達(dá)[2]。因此有學(xué)者認(rèn)為GRP及其受體（GRPR）可能對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有特殊作用，GRP與其受體GRPR結(jié)合后通過(guò)廣譜生理和病理學(xué)效應(yīng)調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展、細(xì)胞增殖、血管形成及侵襲等過(guò)程[3]。本文選擇結(jié)直腸癌患者病理標(biāo)本為研究對(duì)象，探討二者在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2009年1月～2012年10月經(jīng)病理診斷為結(jié)腸癌或直腸癌患者60例的病理標(biāo)本為研究組，其中，男38例，女22例，年齡43～75歲，平均（62.0±5.2）歲；其中結(jié)腸癌41例，直腸癌19例；腫瘤Duks分期：A期12例，B期31例，C期10例，D期7例。組織分化程度：高分化腺癌28例，中分化腺癌18例，低分化腺癌14例。選取同期病理診斷為黏膜炎性改變的60例患者的病理標(biāo)本為對(duì)照組，其中，男40例，女20例，年齡35～73歲，平均（60.5±6.4）歲，兩組患者性別、年齡等一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1病理切片 用石蠟切片機(jī)將入選病理標(biāo)本連續(xù)切片，每片厚約5 μm，并將每個(gè)病理標(biāo)本所切去的切片分成兩部分，分別進(jìn)行GRP及GRPR免疫組織化學(xué)染色。

1.2.2病理標(biāo)本的免疫組織化學(xué)染色（ABC法） ①已標(biāo)記的石蠟切片放入57℃烤箱30 min脫蠟，然后依次放入二甲苯×3次、100%酒精×2次、95%酒精×2次、80%酒精、70%酒精水化；②將各標(biāo)本的病理組織切片入蒸餾水中漂洗；③將病理組織切片放入80℃水浴箱抗原修復(fù)；④稍冷卻后用0.01MPBS漂洗；⑤用蒸餾水或PBS配置新鮮的3%H2O2，室溫封閉；⑥加入0.01M PBS中漂洗×2次；⑦加入封閉液（2%馬血清）中室溫下封閉，甩去多余液體；⑧滴加兔抗胃泌素釋放肽多克隆抗體（按1∶100稀釋?zhuān)┗蛲每刮该谒蒯尫烹氖荏w多克隆抗體（按1∶100稀釋?zhuān)?置常溫下過(guò)夜；⑨加入0.01M PBS中漂洗×3次；⑩加入抗兔生物素化二抗，室溫1～2 h；{11}加入0.01M PBS中漂洗×3次；{12}加ABC 2 h；{13}DAB顯色液（即用型DAB底物緩沖液、DAB顯色液、底物溶液按1∶1∶1 稀釋?zhuān)┲腥旧磷攸S色，PBS終止染色；{14}將顯色后的片子用蒸餾水沖洗3遍后，浸泡于蘇木精中進(jìn)行復(fù)染，鹽酸乙醇分化30 s，切片避灰塵干燥一晚；{15}貼片晾干后依次入70%酒精中、80%酒精中、95%酒精中×2次、100%酒精中×2次脫水；{16}再入二甲苯中透明處理×3次，中性樹(shù)膠及蓋玻片封片。

1.3 鏡下觀察

選擇染色均勻、清晰、結(jié)構(gòu)完整的切片為觀察對(duì)象，在高倍鏡下觀察。陽(yáng)性信號(hào)為棕褐色或棕黃色、淡黃色顆粒，定位于細(xì)胞漿。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)錄入SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組內(nèi)及多組間比較行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組GRP及GRPR表達(dá)情況比較

研究組GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2 研究組不同病理分級(jí)、組織分化程度患者GRP及GRPR表達(dá)情況

研究組中結(jié)腸癌及直腸癌患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；結(jié)直腸癌Duks分期A、B期患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于C、D期患者（P<0.05）；低分化癌患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于中分化及高分化癌患者（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

胃泌素是由胃竇部及十二指腸近端黏膜中G細(xì)胞分泌的一種胃腸激素，Rehfeld證明人的腦脊液和某些腦組織中存在胃泌素，胃泌素幾乎對(duì)整個(gè)胃腸道均有作用，它可促進(jìn)胃腸道的分泌功能，促進(jìn)胃竇、胃體收縮，增加胃腸道的運(yùn)動(dòng)，同時(shí)促進(jìn)幽門(mén)括約肌收縮，使胃排空減慢；促進(jìn)胃及上部腸道黏膜細(xì)胞的分裂增殖；促進(jìn)胰島素和降鈣素的釋放。胃泌素釋放肽（GRP）是蛙皮素樣肽的同系物，是一種可調(diào)節(jié)其他胃腸道激素分泌的肽類(lèi)物質(zhì)[4]。調(diào)查研究顯示在人類(lèi)胃癌、結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多數(shù)腫瘤中均可見(jiàn)GRP的異常表達(dá)，由此可見(jiàn)GRP可能對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有重要調(diào)節(jié)作用。endprint

研究顯示GRP可作用于腫瘤細(xì)胞的多種特異性受體，影響不同的信號(hào)傳導(dǎo)途經(jīng)，進(jìn)而間接調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[5]，目前可知其主要作用機(jī)制是通過(guò)增加蛋白質(zhì)磷酸化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，一方面可通過(guò)激活磷脂酶C使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶被激活，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)磷酸化增加，另一方面GRP可激活細(xì)胞內(nèi)腺苷環(huán)化酶，使細(xì)胞cAMP增加，進(jìn)一步促進(jìn)蛋白質(zhì)磷酸化[6，7]。

GRPR是GRP的受體，目前體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)阻斷或拮抗GRPR的活化可有效逆轉(zhuǎn)GRP對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用[8，9]。Scott N等[10]研究表明，GRP及GRPR在胃腸道類(lèi)癌組織中均有大量表達(dá)，GRP可能通過(guò)自分泌及旁分泌的方式刺激腫瘤細(xì)胞的增殖。本研究結(jié)果顯示結(jié)直腸癌患者病理標(biāo)本中GRPR、GRP陽(yáng)性表達(dá)率均明顯高于對(duì)照組，與文獻(xiàn)研究相符[11，12]。進(jìn)一步研究顯示結(jié)腸癌及直腸癌患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率無(wú)明顯差異，提示腫瘤部位對(duì)GRP、GRPR表達(dá)影響不明顯。而Duks A、B期患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于C、D期患者（P<0.05）；低分化癌患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于中分化及高分化癌患者（P<0.05），說(shuō)明在結(jié)直腸癌中GRP及GRPR表達(dá)與腫瘤分化程度密切相關(guān)，腫瘤分化級(jí)別越低、分期越晚，GRP及GRPR表達(dá)率越高。

綜上，本文認(rèn)為，在結(jié)直腸癌患者中，GRP及GRPR的表達(dá)與患者病情惡性程度明顯相關(guān)，而GRP及GRPR在調(diào)控腫瘤增殖中可能存在內(nèi)在聯(lián)系，進(jìn)一步研究阻斷GRP及GRPR的關(guān)系或許能為結(jié)直腸癌的診斷治療提供新的方向。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 楊靜靜，黃猛，楊佳錦. 胃泌素釋放肽前體的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，34（3）：337-339.

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[7] 穆媛媛，吳會(huì)超，楊瑩瑩，等. 胃泌素及其受體拮抗劑對(duì)人胃癌細(xì)胞株MKN45增殖及HB-EGF表達(dá)的影響[J]. 腫瘤防治研究，2012，39（2）：133-136.

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[12] 王建軍，張曉鳴，張軍，等. 胃泌素釋放肽受體在鱗狀細(xì)胞癌中的檢測(cè)及臨床意義[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2011，25（5）：25-27.

（收稿日期：2013-11-13）endprint

研究顯示GRP可作用于腫瘤細(xì)胞的多種特異性受體，影響不同的信號(hào)傳導(dǎo)途經(jīng)，進(jìn)而間接調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[5]，目前可知其主要作用機(jī)制是通過(guò)增加蛋白質(zhì)磷酸化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，一方面可通過(guò)激活磷脂酶C使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶被激活，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)磷酸化增加，另一方面GRP可激活細(xì)胞內(nèi)腺苷環(huán)化酶，使細(xì)胞cAMP增加，進(jìn)一步促進(jìn)蛋白質(zhì)磷酸化[6，7]。

GRPR是GRP的受體，目前體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)阻斷或拮抗GRPR的活化可有效逆轉(zhuǎn)GRP對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用[8，9]。Scott N等[10]研究表明，GRP及GRPR在胃腸道類(lèi)癌組織中均有大量表達(dá)，GRP可能通過(guò)自分泌及旁分泌的方式刺激腫瘤細(xì)胞的增殖。本研究結(jié)果顯示結(jié)直腸癌患者病理標(biāo)本中GRPR、GRP陽(yáng)性表達(dá)率均明顯高于對(duì)照組，與文獻(xiàn)研究相符[11，12]。進(jìn)一步研究顯示結(jié)腸癌及直腸癌患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率無(wú)明顯差異，提示腫瘤部位對(duì)GRP、GRPR表達(dá)影響不明顯。而Duks A、B期患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于C、D期患者（P<0.05）；低分化癌患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于中分化及高分化癌患者（P<0.05），說(shuō)明在結(jié)直腸癌中GRP及GRPR表達(dá)與腫瘤分化程度密切相關(guān)，腫瘤分化級(jí)別越低、分期越晚，GRP及GRPR表達(dá)率越高。

綜上，本文認(rèn)為，在結(jié)直腸癌患者中，GRP及GRPR的表達(dá)與患者病情惡性程度明顯相關(guān)，而GRP及GRPR在調(diào)控腫瘤增殖中可能存在內(nèi)在聯(lián)系，進(jìn)一步研究阻斷GRP及GRPR的關(guān)系或許能為結(jié)直腸癌的診斷治療提供新的方向。

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研究顯示GRP可作用于腫瘤細(xì)胞的多種特異性受體，影響不同的信號(hào)傳導(dǎo)途經(jīng)，進(jìn)而間接調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[5]，目前可知其主要作用機(jī)制是通過(guò)增加蛋白質(zhì)磷酸化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，一方面可通過(guò)激活磷脂酶C使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶被激活，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)磷酸化增加，另一方面GRP可激活細(xì)胞內(nèi)腺苷環(huán)化酶，使細(xì)胞cAMP增加，進(jìn)一步促進(jìn)蛋白質(zhì)磷酸化[6，7]。

GRPR是GRP的受體，目前體外及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)阻斷或拮抗GRPR的活化可有效逆轉(zhuǎn)GRP對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用[8，9]。Scott N等[10]研究表明，GRP及GRPR在胃腸道類(lèi)癌組織中均有大量表達(dá)，GRP可能通過(guò)自分泌及旁分泌的方式刺激腫瘤細(xì)胞的增殖。本研究結(jié)果顯示結(jié)直腸癌患者病理標(biāo)本中GRPR、GRP陽(yáng)性表達(dá)率均明顯高于對(duì)照組，與文獻(xiàn)研究相符[11，12]。進(jìn)一步研究顯示結(jié)腸癌及直腸癌患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率無(wú)明顯差異，提示腫瘤部位對(duì)GRP、GRPR表達(dá)影響不明顯。而Duks A、B期患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率明顯低于C、D期患者（P<0.05）；低分化癌患者GRP及GRPR表達(dá)陽(yáng)性率明顯高于中分化及高分化癌患者（P<0.05），說(shuō)明在結(jié)直腸癌中GRP及GRPR表達(dá)與腫瘤分化程度密切相關(guān)，腫瘤分化級(jí)別越低、分期越晚，GRP及GRPR表達(dá)率越高。

綜上，本文認(rèn)為，在結(jié)直腸癌患者中，GRP及GRPR的表達(dá)與患者病情惡性程度明顯相關(guān)，而GRP及GRPR在調(diào)控腫瘤增殖中可能存在內(nèi)在聯(lián)系，進(jìn)一步研究阻斷GRP及GRPR的關(guān)系或許能為結(jié)直腸癌的診斷治療提供新的方向。

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[5] 茆家定，錢(qián)海鑫，吳佩，等. ERK-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在胃泌素促進(jìn)人結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖中的作用及其機(jī)制[J]. 中華消化外科雜志，2013，12（2）：139-144.

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[12] 王建軍，張曉鳴，張軍，等. 胃泌素釋放肽受體在鱗狀細(xì)胞癌中的檢測(cè)及臨床意義[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2011，25（5）：25-27.

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