輕鏈足細(xì)胞病伴輕鏈腎小管病

陳　浩　曾彩虹

病例摘要

現(xiàn)病史65歲女性患者，因“反復(fù)水腫1年余、尿檢異常2周”于2014-07-18入院。

患者于2013年2月上感后出現(xiàn)顏面部及四肢水腫，伴腹脹、咳嗽、咳痰，無發(fā)熱，未查尿檢，當(dāng)?shù)卦\所予抗炎治療(具體不詳)后水腫消退。2014-06-26上感后再次出現(xiàn)顏面部及四肢水腫，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白+++、隱血+，血清白蛋白(Alb)27.8 g/L，肝腎功能正常，無貧血，尿本周蛋白陰性，血抗體譜陰性，予靜脈滴注甲潑尼龍40 mg/d(總量不詳)，后續(xù)口服潑尼松片40 mg/d及對(duì)癥支持治療，水腫消退，尿檢無改善。7月16日至我院就診并收住院。近1年夜尿1～2次/晚。精神、飲食、睡眠尚可，體重?zé)o明顯變化。

既往史及個(gè)人史“高血壓病”3年，服用非洛地平，血壓未監(jiān)測。2011年無誘因出現(xiàn)雙手指關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)疼痛，曾服中藥偏方5劑治療(具體不詳)后好轉(zhuǎn)。2012年開始間斷出現(xiàn)牙齦出血、皮下淤斑。近半年自覺口干。1年前因“腰椎盤突出”行手術(shù)治療。

婚育史及家族史50歲絕經(jīng)，生育史3-0-1-3，曾有3次“產(chǎn)后出血”，其中1次為“大出血”，曾輸血。子女健康狀況良好。否認(rèn)家族史。

體格檢查體溫 36.8℃，脈搏 80次/min，呼吸 16次/min，血壓 155/77 mmHg，身高150 cm，體重60.2 kg，BMI 26.8 kg/m2，心肺腹體檢未及明顯異常；雙手近指關(guān)節(jié)稍腫大，雙臂內(nèi)側(cè)片狀皮下淤斑，雙下肢輕度水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液尿蛋白定量2.78 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)27萬/ml(多形型)，尿糖++；尿液單特異性游離κ輕鏈204.21 mg/L，λ輕鏈130.67 mg/L，κ/λ 1.56，NAG 39.4U/(g·cr)。

血常規(guī)血紅蛋白10.7 g/L，白細(xì)胞8.0×109/L，中性粒細(xì)胞15.6％，淋巴細(xì)胞79.1％，血小板計(jì)數(shù)121×109/L。

血生化Alb 33.7 g/L，球蛋白29.1 g/L，肝腎功能正常，總膽固醇7.4 mmol/L，三酰甘油1.75 mmol/L，鉀3.14 mmol/L，其余電解質(zhì)正常，空腹血糖6.83 mmol/L，餐后血糖6.9～15.9 mmol/L，糖化血紅蛋白5.7％。

免疫學(xué)ANA、A-dsDNA、ENA多肽抗體譜、HLA-B27均陰性，補(bǔ)體C3 1.03 g/L，C4 0.143 g/L，IgG 10.9 g/L，IgA 1.52 g/L，IgM 2.43 g/L，IgE 259 IU/ml，類風(fēng)濕因子<20 IU/ml，免疫固定電泳見κ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶；甲狀腺功能檢測示T3 1.18 nmol/L(參考值1.23～3.07 nmol/L)，F(xiàn)T3 3.56 pmol/L(參考值3.8～6.5 pmol/L)，TSH 0.32 mIU/L(參考值0.3～4.5 mIU/L)，均偏低，T4、FT4、TG均正常，甲狀腺相關(guān)抗體均陰性。血液單特異性游離輕鏈κ輕鏈53.31 mg/L，λ輕鏈26.88 mg/L，κ/λ 1.98。免疫球蛋白冷沉淀正常。

性激素硫酸脫氫表雄酮(DHEA)0.1 μmol/L(參考值<5 μmol/L)、雌二醇(卵泡期)52.00 pmol/L(參考值65.8～714.4 pmol/L)、卵泡刺激素(卵泡期)93.8 IU/L(參考值3.3～8.6 IU/L)、生長激素(GH)1.13 μg/L(參考值0～6 μg/L)、黃體生成素(卵泡期)15.6 IU/L(參考值0.17～0.44 IU/L)，孕酮(卵泡期)1.59 nmol/L(參考值 0.6～3.8 nmol/L)、催乳素(PRL)1 660.8 mIU/L(參考值74.2～513.0 mIU/L)、睪酮(T)0.46 nmol/L(參考值0.5～1.8 nmol/L)。

輔助檢查

骨髓穿刺2014-07-25檢查示大致正常骨髓象；2014-08-03復(fù)查：漿細(xì)胞比例占1％(分類各系比例及形態(tài)大致正常，成熟紅細(xì)胞大小著色可，血小板散在可見)。

骨髓活檢考慮漿細(xì)胞增生性病變，免疫組化 κ+，λ±，CD 138 約10％+，VS38C+，CD 38點(diǎn)灶+，CD56點(diǎn)灶+，剛果紅-，網(wǎng)狀纖維染色-。

心電圖竇性心律，左室肥厚。

胸片主動(dòng)脈明顯迂曲硬化，兩上肺陳舊肺結(jié)核。

彩超甲狀腺：甲狀腺實(shí)性腫塊，左葉17 mm×12 mm，右葉4 mm×3 mm等多個(gè)等、低回聲團(tuán)塊；肝膽胰脾未見異常。

腎臟超聲左腎101 mm×41 mm×50 mm，右腎100 mm×44 mm×50 mm，皮質(zhì)厚度不清，回聲稍增強(qiáng)，皮髓界限欠清楚，集合系統(tǒng)正常。

腎活檢病理

光鏡皮質(zhì)腎組織2條、皮髓腎組織1條。27個(gè)腎小球中8個(gè)球性廢棄、4個(gè)節(jié)段硬化。余腎小球系膜區(qū)輕度增寬，系膜基質(zhì)增多，數(shù)處系膜區(qū)見PAS淡染物質(zhì)分布，毛細(xì)血管袢開放僵硬，少數(shù)袢皺縮，外周袢足細(xì)胞腫脹，胞質(zhì)內(nèi)見HE、PAS淡染物質(zhì)(圖1A)，淡染物質(zhì)呈長條形或菱形，個(gè)別外周袢足細(xì)胞見大小不一的細(xì)小空泡，偶見袢與囊壁粘連，囊壁增厚、分層，數(shù)處小管返流，見壁層上皮細(xì)胞空泡變性。PASM-Masson：未見明確嗜復(fù)紅物沉積，基膜無分層。腎小管間質(zhì)慢性病變基礎(chǔ)上少數(shù)急性病變，小灶性腎小管萎縮、基膜增厚，散在腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，偶見基膜裸露，部分腎小管上皮細(xì)胞代償性肥大，胞質(zhì)腫脹，胞質(zhì)見類似于腎小球足細(xì)胞中的淡染樣結(jié)晶樣物質(zhì)，有的腎小管上皮細(xì)胞細(xì)小空泡變性，數(shù)處見大空泡，多處等立方空泡變性，管腔內(nèi)較多蛋白管型；間質(zhì)小灶性單個(gè)核細(xì)胞浸潤，髓質(zhì)區(qū)間質(zhì)纖維化+。小動(dòng)脈節(jié)段透明變性，平滑肌細(xì)胞空泡變性，小葉間動(dòng)脈彈力層增厚、分層。剛果紅染色陰性。

免疫熒光熒光染色I(xiàn)gM+、C1q+，呈顆粒狀彌漫沉積于系膜區(qū)和血管袢，IgG、IgA、C3陰性。腎小球足細(xì)胞及部分腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)光鏡下淡染結(jié)晶物輕鏈染色陽性(圖1B)，λ輕鏈陰性。

甲苯胺藍(lán)染色足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見淡藍(lán)染結(jié)晶顆粒，呈長條形、菱形或梭形(圖1C)，類似物質(zhì)也見腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)中及脫落至管腔中的上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)。

電鏡及免疫電鏡電鏡下觀察腎小球足細(xì)胞高度腫脹，胞質(zhì)內(nèi)見菱形、圓形、梭形或不規(guī)則形狀的結(jié)晶(圖2A)，其中見緊密平行排列的管狀結(jié)構(gòu)(圖2B)，直徑6～10 nm，壁層上皮細(xì)胞、近端腎小管上皮細(xì)胞和脫落至管腔的腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)亦見類似結(jié)構(gòu)物質(zhì)，經(jīng)膠體金標(biāo)記的κ輕鏈染色上述結(jié)構(gòu)內(nèi)見陽性顆粒(圖2C)，λ輕鏈染色陰性。腎小球足細(xì)胞足突節(jié)段融合，胞質(zhì)少量微絨毛化，胞質(zhì)內(nèi)見空泡和吞噬溶酶體。腎小球系膜區(qū)輕度增寬，腎小球毛細(xì)血管袢開放尚好，基膜厚約420～541 nm。腎小球系膜區(qū)、基膜內(nèi)皮下及上皮側(cè)未見電子致密物沉積。

小結(jié)：患者臨床存在血、尿κ輕鏈比例升高、免疫固定電泳見κ型IgG條帶等漿細(xì)胞異常增生表現(xiàn)，結(jié)合組織學(xué)、免疫熒光及電鏡檢查，最終診斷為輕鏈足細(xì)胞病伴輕鏈腎小管病。

圖1　A:腎小球足細(xì)胞腫脹明顯，胞質(zhì)內(nèi)見淡染物質(zhì)(PAS,×1000);B:腎小球足細(xì)胞κ輕鏈染色陽性(IF,×400)C:腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)顆粒陽性(甲苯胺藍(lán),×1000);

圖2　腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見菱形、圓形、梭形或不規(guī)則形狀的結(jié)晶(A)，其中見緊密平行排列的管狀結(jié)構(gòu)(B)，經(jīng)膠體金標(biāo)記的κ輕鏈染色結(jié)晶內(nèi)見陽性顆粒(C)(EM)

討　　論

臨床病理特點(diǎn)及鑒別診斷本例患者為老年女性，慢性病程，臨床表現(xiàn)以腎臟及血液系統(tǒng)為主的多系統(tǒng)損害，頭顱平片示顱骨多發(fā)骨質(zhì)破壞，血清游離輕鏈提示κ輕鏈比例升高，免疫固定電泳見κ型IgG單克隆免疫球蛋白條帶，應(yīng)考慮漿細(xì)胞異常增生性疾病，如單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)、多發(fā)性骨髓瘤(MM)、系統(tǒng)性淀粉樣變性、意義未明的單克隆免疫球蛋白病(MGUS)、POEMS綜合征等。但患者骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)及骨髓活檢未見漿細(xì)胞比例升高，腎組織活檢未見管型腎病、單一輕鏈和(或)重鏈及淀粉樣物質(zhì)在腎組織沉積，腎外無其他器官腫大、神經(jīng)病變，因此無法歸類為上述疾病中的一種。結(jié)合當(dāng)前對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)[1]，本例很可能是介于MGUS與MM之間的一類漿細(xì)胞異常增生性疾病。

該例患者腎活檢最突出的病理改變?yōu)槟I小球足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞異常物質(zhì)貯積，光鏡下表現(xiàn)為腎小球足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞高度腫脹，其中見空泡形成及淡染結(jié)晶狀物，同此形態(tài)最為類似的為Fabry病腎損害，因此應(yīng)重點(diǎn)與Fabry病鑒別。Fabry病腎小球足細(xì)胞高度腫脹，胞質(zhì)呈大小均勻一致的“蜂巢狀”空泡化(圖3A)，腎小管上皮細(xì)胞、動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞甚至腎小管周毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中均可見空泡化，形如泡沫；甲苯胺藍(lán)染色見足細(xì)胞胞質(zhì)溶酶體內(nèi)大量深藍(lán)染的圓顆粒狀物質(zhì)(圖3B)；電鏡見胞質(zhì)內(nèi)溶酶體內(nèi)見嗜鋨的分層排列的明暗帶構(gòu)成的髓樣小體和斑馬小體[2]。上述為Fabry病的特征性形態(tài)學(xué)改變(圖3C)。該患者雖然腎小球足細(xì)胞高度腫脹，低倍鏡下觀察亦可見足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)形如泡沫的空泡形成，但通過高倍鏡觀察則發(fā)現(xiàn)空泡僅見于部分足細(xì)胞，且空泡大小不一，而不是“蜂巢狀”結(jié)構(gòu)，并且見到淡染結(jié)晶狀物。由于甲苯胺藍(lán)染色更易觀察結(jié)晶狀物，呈藍(lán)色且較清晰可見，因此行進(jìn)一步甲苯胺藍(lán)染色發(fā)現(xiàn)該患者的多處足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)見聚集成團(tuán)的淡藍(lán)染結(jié)晶顆粒，而不似Fabry病足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)深藍(lán)染的圓顆粒，電鏡亦未觀察到嗜鋨的髓樣小體和斑馬小體，而觀察到具有超微亞結(jié)構(gòu)的結(jié)晶狀物質(zhì)。此外回顧病史患者并無Fabry病的其他腎外表現(xiàn)，因此不支持Fabry病的診斷。

該患者偶見節(jié)段硬化，需與局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)尤其是塌陷型FSGS鑒別。塌陷型FSGS主要表現(xiàn)為腎小球基膜扭曲、皺縮、塌陷，毛細(xì)血管袢腔狹小，皺縮和塌陷的基膜周圍常伴足細(xì)胞增生、肥大，部分其他類型的FSGS亦可出現(xiàn)足細(xì)胞的增生、肥大，此類形態(tài)改變共同的形成基礎(chǔ)都是足細(xì)胞病變，電鏡觀察以腎小球足細(xì)胞病變?yōu)橹鳎瑹o其他特殊結(jié)構(gòu)[3]。該患者除節(jié)段硬化、個(gè)別毛細(xì)血管袢塌陷，足細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)尚可見淡染的結(jié)晶物，電鏡觀察具有管狀排列的超微亞結(jié)構(gòu)，這與FSGS的足細(xì)胞病變明顯不同，故不支持FSGS之診斷。環(huán)孢素及滲透性藥物腎損害亦造成腎小球足細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞腫脹、空泡變性，包括等立方空泡變性，但低分子右旋糖酐、甘露醇等滲透性利尿劑主要是影響下腎單位[4]，而環(huán)孢素主要影響近曲小管的 S1、S2 段，且該患者并無明確的上述藥物使用史，亦不考慮藥物毒性所致。本例患者既往有產(chǎn)后大出血病史，目前存在垂體功能減退，曾有文獻(xiàn)報(bào)道垂體功能減退可能導(dǎo)致FSGS[5]，但本例疾病的形成機(jī)制顯然與垂體功能減退并無關(guān)聯(lián)。結(jié)合本例患者臨床及病理表現(xiàn)，尤其是免疫病理表現(xiàn)，最終診斷為輕鏈足細(xì)胞病同時(shí)伴輕鏈腎小管病，考慮漿細(xì)胞異常增生性疾病所致，系國內(nèi)首次報(bào)道。

圖3　A:腎小球足細(xì)胞腫脹，胞質(zhì)空泡形成，呈蜂巢狀(PAS,×1 000);B:腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)深藍(lán)色圓形顆粒(甲苯胺藍(lán),×1 000);C:腎小球足細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)大量髓樣小體和斑馬小體(EM)

輕鏈足細(xì)胞病及輕鏈腎小管病漿細(xì)胞異常增生性疾病腎損害常見的表現(xiàn)為系統(tǒng)性淀粉樣變性、MM相關(guān)的管型腎病及單克隆免疫球蛋白沉積病等，輕鏈足細(xì)胞病臨床罕見，通常與輕鏈腎小管病合并存在，但后者可單獨(dú)存在。1989年，由Carstens等[6]報(bào)道了首例輕鏈足細(xì)胞病，其后也陸續(xù)見個(gè)案報(bào)道[7-12]。輕鏈足細(xì)胞病伴輕鏈腎小管病患者多為中老年，男性較女性略多，以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，可伴腎病范圍的蛋白尿，伴或不腎伴腎功能損害，部分腎小管損傷患者可出現(xiàn)Fanconi綜合征，血液及尿液中均可檢測出單克隆輕鏈(κ輕鏈多見，λ輕鏈少見)，免疫固定電泳多數(shù)可檢測出單克隆條帶，臨床通常存在MM或MGUS[11,12]。其發(fā)病機(jī)制可能與足細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)溶酶體對(duì)腎毒性輕鏈降解受限有關(guān)，造成溶酶體在胞質(zhì)內(nèi)聚集，并釋放蛋白溶解酶進(jìn)入胞質(zhì)，致胞質(zhì)空泡化。

單獨(dú)的輕鏈腎小管病臨床病理表現(xiàn)則以近端腎小管功能損傷為主，多數(shù)伴有Fanconi綜合征，表現(xiàn)為低分子蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、高磷酸鹽尿、Ⅱ型腎小管酸中毒，多數(shù)患者血液及尿液中可檢測出單克隆輕鏈，以輕鏈多見，骨髓活檢多為MGUS或早期MM。輕鏈腎小管病突出的病理改變?yōu)榻四I小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)微小結(jié)晶狀包涵體，晶體外觀可呈菱形，有些病例在增大的近端腎小管上皮細(xì)胞中見毛玻璃樣的細(xì)顆粒狀物[13]。本例患者同時(shí)有輕鏈腎小管病，形態(tài)學(xué)中亦存在類似改變。基于輕鏈足細(xì)胞病及輕鏈腎小管病的臨床病理表現(xiàn)中有較多相似之處，因此推測輕鏈足細(xì)胞病可能與輕鏈腎小管病具有類似的發(fā)病機(jī)制。目前治療亦主要是針對(duì)原發(fā)病MM及MGUS等漿細(xì)胞病的治療，包括化療甚至干細(xì)胞移植[12]，其預(yù)后如何尚需大樣本資料的收集。

小結(jié)：輕鏈足細(xì)胞病伴輕鏈腎小管病罕見，常繼發(fā)于MM或MGUS，該患者考慮漿細(xì)胞異常增生性疾病，但目前尚不能診斷為MM或MGUS。輕鏈足細(xì)胞病伴輕鏈腎小管病臨床以蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，部分伴腎功能損害，組織學(xué)以輕鏈在腎小球足細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)聚集為特點(diǎn)，電鏡下觀察具有結(jié)晶樣結(jié)構(gòu)，可通過免疫病理及免疫膠體金技術(shù)可進(jìn)一步明確是何種類型的輕鏈。

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