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    5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺的合成

    2014-03-21 06:25:54劉小成鄧嘉倫
    化學(xué)與生物工程 2014年5期
    關(guān)鍵詞:乙醇胺羥乙氯喹

    余 丹,李 翔,劉小成,鄧嘉倫,劉 昱,陳 剛

    (華爍科技股份有限公司,湖北武漢430074)

    外消旋羥基氯喹化學(xué)名稱為7-氯-4-[5-(N-乙基-N-2-羥乙基)-2-戊基]氨基喹啉,結(jié)構(gòu)式見圖1。外消旋羥基氯喹硫酸鹽由法國賽諾菲(Sanofi Winthrop Industries)公司以商品名Plaquenil RTM出售[1]。

    圖1 羥基氯喹的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structural formula of hydroxychloroquine

    羥基氯喹是由4,7-二氯喹啉和5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺(Ⅱ)經(jīng)費(fèi)歇爾合成反應(yīng)制得[2-5],反應(yīng)式見圖2。

    圖2 羥基氯喹的合成反應(yīng)Fig.2 Synthetic reaction of hydroxychloroquine

    目前,臨床上羥基氯喹是用來治療結(jié)締組織病紅斑狼瘡(盤狀、亞急性皮膚型、系統(tǒng)性)的一線基礎(chǔ)用藥,也是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合首選用藥。隨著羥基氯喹在國內(nèi)臨床使用的推廣,中間體5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺的需求量也越來越大。

    5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺(Ⅱ),俗稱羥基氯喹側(cè)鏈,是合成羥基氯喹的關(guān)鍵中間體。文獻(xiàn)報(bào)道的羥基氯喹側(cè)鏈的合成方法有兩種:路線一是以5-氯-2-戊酮為原料與乙基乙醇胺直接反應(yīng),之后再氨化還原制得[1,6-8]。由于5-氯-2-戊酮不穩(wěn)定,與乙基乙醇胺反應(yīng)收率很低,中間產(chǎn)物也不穩(wěn)定,致使目標(biāo)產(chǎn)物的總收率和純度不高;路線二是先將5-氯-2-戊酮轉(zhuǎn)化成縮酮保護(hù)起來,與乙基乙醇胺反應(yīng),之后再脫保護(hù),氨化氫化還原。該方法大大提高了中間體的穩(wěn)定性,使得羥基氯喹側(cè)鏈具備工業(yè)化生產(chǎn)可行性。但是縮酮與乙基乙醇胺反應(yīng)收率很低,縮酮在反應(yīng)條件下極易脫保護(hù),形成三元環(huán)產(chǎn)物。

    為此,作者經(jīng)過對(duì)比研究,確定了一條以5-氯-2-戊酮為原料的經(jīng)濟(jì)可行的羥基氯喹側(cè)鏈合成路線,見圖3。

    1 實(shí)驗(yàn)

    1.1 2-(3′-chloropropyl)-2-methyl-1,3-dioxalane(Ⅲ)的合成

    氮?dú)獗Wo(hù)下,在2 000mL四口燒瓶中加入5-氯-2-戊酮100g(0.83mol)、乙二醇62g(0.995mol)和環(huán)己烷800mL,攪拌均勻后加入無水氯化亞錫3g,裝上油水分離器和冷凝管,反應(yīng)液升溫,回流,分水,反應(yīng)至不再分出水,視為反應(yīng)結(jié)束(約5h)。將反應(yīng)液冷卻至室溫以下,加入200mL水,攪拌,靜置,分出下層水相。水相加入環(huán)己烷(2×100mL)萃取,有機(jī)相合并,于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上80℃以下減壓回收溶劑環(huán)己烷,得到淺黃色油狀液體140g。減壓蒸餾后,得到淡黃色透明液體即化合物Ⅲ115g,收率(以5-氯-2-戊酮計(jì))84%,純度98%(GC)。

    圖3 5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺的合成路線Fig.3 The synthetic route of 5-(N-ethyl-N-2-h(huán)ydroxyethylamino)-2-pentylamine

    1.2 2-(3′-N-ethyl-N-2-h(huán)ydroxyethylaminopropyl)-2-methyl-1,3-dioxalane(Ⅳ)的制備

    氮?dú)獗Wo(hù)下,在1 000mL三口燒瓶中加入化合物Ⅲ50g、乙基乙醇胺300g和水1g,攪拌升溫至110℃回流2h,取樣檢測(cè)化合物Ⅲ轉(zhuǎn)化率大于97%時(shí),結(jié)束反應(yīng)。將反應(yīng)液于80℃以下減壓蒸餾回收乙基乙醇胺[純度98%(GC),含水量0.05%(卡爾費(fèi)休法),回收率95%,可以直接用于反應(yīng)],得到化合物Ⅳ粗品70 g(理論產(chǎn)量66g),直接進(jìn)行下一步脫保護(hù)。

    1.3 1-(N-ethyl-N-2-h(huán)ydroxyethylamino)-4-pentanone(Ⅴ)的合成

    氮?dú)獗Wo(hù)下,將化合物Ⅳ粗品70g加入到140 mL水中,再加10mL濃鹽酸,攪拌,于50℃反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢,將反應(yīng)液在冰水浴下降溫,邊攪拌邊加入40%的氫氧化鈉溶液至pH值為13~14。加入二氯甲烷萃?。?×300mL),合并有機(jī)相,加入無水硫酸鈉干燥,過濾。濾液于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上脫除溶劑,得到淺黃色油狀液體。減壓精餾后,得到無色透明液體即化合物Ⅴ34g(理論產(chǎn)量41.9g),收率81.1%,純度97%(GC)。

    1.4 5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺(Ⅱ)的合成

    取50g化合物Ⅴ置于1 000mL氫化瓶中,加入400mL氨甲醇(含NH3約15%)和10g Raney Ni,于50℃、15kg氫氣壓力下反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后,用氮?dú)庵脫Q體系中的氫氣和氨氣,反應(yīng)液過濾,濾液經(jīng)蒸餾回收甲醇。得到的殘余液精餾,收集(101~104)℃/133Pa餾分,得無色透明液體即5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺39.7g,收率79%,總收率53.8%,純度99.0%(GC)。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 目標(biāo)化合物表征

    1HNMR(300MHz,CDCl3),δ:1.0~1.2(m,3H),1.2~1.3(m,2H),1.3~1.5(m,2H),1.9~2.0(m,3H),2.5~2.9(m,5H),3.0~3.2(m,2H),3.5~3.6(m,2H)。MS(Cl,Ammonia):175([M-H]+)。

    2.2 討論

    (1)作者嘗試采用路線一方法制備羥基氯喹側(cè)鏈,結(jié)果發(fā)現(xiàn),5-氯-2-戊酮和乙基乙醇胺反應(yīng),只有在乙基乙醇胺大幅過量的情況下才能有效轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物,特別是乙基乙醇胺過量5倍以上時(shí),90%以上的5-氯-2-戊酮能轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物。但是在后處理過程中,產(chǎn)物極易變質(zhì),難以純化,致使收率很低(<30%)。而且過量的乙基乙醇胺也難以回收,導(dǎo)致成本很高,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    (2)本研究采用乙基乙醇胺為溶劑。目前乙基乙醇胺市價(jià)500元·kg-1,盡管比較昂貴,但產(chǎn)品收率(以化合物Ⅲ計(jì))高達(dá)90%,生成目標(biāo)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率為99%,且未參加反應(yīng)的乙基乙醇胺回收率達(dá)到95%。

    (3)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),化合物Ⅴ在室溫下長期放置不穩(wěn)定,顏色變黃,且純度下降(室溫敞口放置1d后純度下降超過2%)。若充氮?dú)獾蜏兀?℃)保存,可以保持其原有的純度和顏色約3周。因此,化合物Ⅴ最好立即投入下一步反應(yīng)。

    3 結(jié)論

    以5-氯-2-戊酮為原料,先進(jìn)行羰基保護(hù)、與乙基乙醇胺反應(yīng)之后脫保護(hù),再進(jìn)行羰基還原氨化,經(jīng)4步反應(yīng)合成羥基氯喹側(cè)鏈5-(N-乙基-N-2-羥乙基胺)-2-戊胺,總收率53.8%,純度99.0%(GC)。重要原料乙基乙醇胺回收率達(dá)95%。

    [1] SURREY A R.7-Chloro-4-{5-[ethyl(2-h(huán)ydroxyethyl)amino]-1-methylbutylamino}quinoline,its acid salts,and its preparation:US,2546658[P].1951-03-27.

    [2] 盧家俐,趙鋮.羥基氯喹在風(fēng)濕性疾病中的應(yīng)用進(jìn)展[J].內(nèi)科,2008,3(1):69-71.

    [3] KUMAR A,VYAS K D,SINGH D,et al.An improved process for the preparation of 7-chloro-4-{5-[N-ethyl-N-(2-h(huán)ydroxyethyl)amino]-2-pentyl}aminoquinoline and its intermediates via monoamination in the absence of phenol:WO,2005062723[P].2005-07-14.

    [4] BLANEY P M,BYARD S J,CARR G,et al.A practical synthesis of the enantiomers of hydroxychloroquine[J].Tetrahedron:A-symmetry,1994,5(9):1815-1822.

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    [7] IULIAN M,BADEA V,COSTESCU R S,et al.N-Ethyl-N-h(huán)ydroxyethyl-1,4-pentanediamine:RO,62684A[P].1978-02-15.

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