糖化血紅蛋白A1c水平與冠心病的相關(guān)性研究進展

王婧，湯成春

(1.東南大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 心內(nèi)科，江蘇 南京 210009)

冠狀動脈性心臟病(coronary heart disease，CHD，簡稱冠心病)，是指冠狀動脈(冠脈)痙攣、狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌缺血缺氧而引起的心臟疾病。CHD是人類的首要死亡原因。早期認為CHD主要影響高收入國家，而如今CHD在中-低收入國家引起的死亡和殘疾正逐漸增加；且與高收入國家的“升-降”曲線不同，中-低收入國家CHD發(fā)病率曲線呈“上升”或“平坦”型[1]。糖尿病(diabetes mellitus，DM)被認為是CHD的等危征，是CHD發(fā)病和死亡的主要危險因素，DM患者發(fā)生CHD的風(fēng)險比普通人群高2～4倍[2]。糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，GHb)是血紅蛋白與血液中的糖發(fā)生不可逆性結(jié)合的產(chǎn)物，其中60%～70%的GHb為A1c型(HbA1c)，該型濃度相對穩(wěn)定，可以反映患者檢測之前2～3個月內(nèi)的血糖平均水平，是血糖水平的重要監(jiān)測指標(biāo)[2]。探討GHb與CHD之間的關(guān)系對CHD與DM的臨床診治均具有重要的意義。

1 糖代謝異常與CHD

臨床上，糖代謝狀態(tài)可分為：(1) 確診DM:兩次口服葡萄糖耐量(OGTT)試驗結(jié)果都出現(xiàn),空腹血糖水平≥7.0 mmol·L-1，或葡萄糖負荷后2 h血糖水平≥11.1 mmol·L-1；(2) 空腹血糖受損(IFG):OGTT試驗示,6.1 mmol·L-1≤空腹血糖水平<7.0 mmol·L-1，且負荷后2 h血糖水平<7.8 mmol·L-1；(3) 糖耐量減低(IGT):OGTT試驗示，空腹血糖水平<7.0 mmol·L-1，并且7.8 mmol·L-1≤負荷后2 h血糖水平<11.1 mmol·L-1；(4) 糖代謝正常:OGTT試驗示，空腹血糖水平<6.1 mmol·L-1，并且負荷后2 h血糖水平<7.8 mmol·L-1[3]。糖代謝異常的狀態(tài)主要包括確診的DM、IFG及IGT。

高血糖、血脂紊亂、高胰島素和凝血功能障礙是糖代謝異常患者主要的病理生理學(xué)表現(xiàn)。高血糖可通過產(chǎn)生糖基化終產(chǎn)物(AGEs)、增加多羥基化合物和活化蛋白激酶C等促進血管的病變，而血管病變是糖代謝異常最顯著的病理表現(xiàn)；大量流行病學(xué)方面的研究表明，餐后高血糖是心血管疾病(CVD)的獨立危險因子并可增加患者的死亡風(fēng)險[4]。高脂血癥主要表現(xiàn)為有益的高密度脂蛋白減少，而有害的低密度脂蛋白、載脂蛋白B等血脂成分增多，從而促進粥樣斑塊的形成。高胰島素(即發(fā)生胰島素抵抗)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮生成的一氧化氮(NO)減少，從而減弱血管擴張并促進血管內(nèi)皮細胞增生，使血管病變的危險性增高。此外，DM患者的凝血功能也常存在異常，其血小板處于活化狀態(tài)，產(chǎn)生大量血栓素A2且易于聚集；凝血功能異常還包括凝血酶、血管性假血友病因子、D-二聚體、纖維蛋白原和Ⅶ因子等促凝因子明顯升高。糖代謝異常通過上述4個方面機制促進CHD的發(fā)生和發(fā)展[5]。

2004年歐洲心臟調(diào)查研究顯示，4 196名因心血管事件就診的患者中31%已明確診斷DM，在未診斷DM的患者中，因急性心血管事件就診的患者中有36%診斷IGT，22%為新診斷DM；因穩(wěn)定性心血管事件就診的患者中有37%存在IGT，14%為新診斷DM[6]。住院DM患者75%是因CVD入院；DM患者急性心肌梗死(AMI)后的死亡風(fēng)險比正常人高50%[7]。包括年輕人在內(nèi)的DM患者的斑塊負荷更重，累及的血管更多[8-9]。在DM，特別是女性患者中，AMI后充血性心力衰竭更常見且進展更快[10]。在20世紀90年代，包括DM干預(yù)實驗、威斯康辛糖尿病視網(wǎng)膜病變流行病學(xué)研究、Framingham研究、San Antonio心臟研究以及一系列芬蘭Kuusito團隊所做的研究均顯示，HbA1c或空腹血糖升高者CVD風(fēng)險升高2～4倍[11-12]。慕尼黑全科醫(yī)生項目進一步支持了血糖和CVD間的聯(lián)系[13]。新興危險因素協(xié)作組近期分析了102個研究DM患者CVD風(fēng)險的前瞻性實驗(包含了698 782名受試者)發(fā)現(xiàn)，高血糖獨立于其他危險因素，導(dǎo)致CVD風(fēng)險上升近2倍[14]。

2 HbA1c與高血糖

GHb是紅細胞中的血紅蛋白與血液中的葡萄糖發(fā)生不可逆性反應(yīng)的結(jié)合產(chǎn)物，其形成過程緩慢，因此它的水平不受血糖波動的影響。GHb分為HbA1a1、HbA1a2、HbA1b及HbA1c，HbA1c占其中的60%～70%，其結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定，在紅細胞中不斷積累，因此含量與血液中的葡萄糖含量成正比，并受紅細胞壽命影響[15]。HbA1c的檢測值可以反映被檢者近2～3個月內(nèi)的平均血糖水平，是血糖監(jiān)測的金標(biāo)準[16]。2011美國DM協(xié)會(ADA)公布的DM診療指南明確顯示：通過被美國國家糖化血紅蛋白標(biāo)準化計劃(NGSP)認可或符合DM控制與并發(fā)癥實驗要求的檢測方法檢測出的HbA1c，是DM診斷的獨立標(biāo)準，并推薦將HbA1c值>6.5%作為診斷成年人DM的標(biāo)準之一[17]。

3 HbA1c檢驗方法及影響因素

目前HbA1c實驗室檢驗的方法較多，但依據(jù)檢驗原理主要分為以下兩種：一是依據(jù)HbA1c上糖化基團的特點進行檢查分離，包括免疫法、酶法及親和層析法等；二是依據(jù)HbA1c與非HbA1c所帶電荷不同進行檢測分離，包括離子交換層析、電泳及等電聚焦等[18]。如此眾多的檢測方法不利于HbA1c檢測的統(tǒng)一和結(jié)果比較，因此美國NGSP對HbA1c的檢測進行了標(biāo)準化，通過建立實驗室聯(lián)網(wǎng)向合格的實驗室和廠家頒發(fā)證書，使得美國大部分HbA1c的檢測都達到標(biāo)準化。在這一方面，中國的HbA1c檢測要落后許多，但是大部分的三甲以上綜合醫(yī)院均采用高效液相色譜法[19]，這使得HbA1c的檢測結(jié)果在一定程度上具有可比性。根據(jù)GHb的形成原理可以發(fā)現(xiàn)，GHb的值除受血糖水平影響外，還受血紅蛋白量及紅細胞壽命的影響，引起血紅蛋白減少或縮短紅細胞壽命的疾病，例如腎臟疾病、溶血性貧血、缺鐵性貧血等都會影響GHb的檢測值，此時HbA1c的測得值就不能反映真實的血糖水平[20]。

4 HbA1c與CHD

4.1 HbA1c與冠脈病變的病理生理

DM患者體內(nèi)的AGEs較正常人增多，而HbA1c屬于AGEs重要的一種。內(nèi)皮素是廣泛存在于血管內(nèi)皮細胞的活性因子，可以通過作用于內(nèi)皮素受體，促進血管收縮，而AGEs可以增加內(nèi)皮素活性，從而促進血管收縮；同時，AGEs增多可以使核轉(zhuǎn)錄因子κb(NF-κb)和核轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1的活性增加，促使黏附因子、趨化因子的基因表達上升，產(chǎn)量增加，從而促進淋巴細胞、單核細胞在趨化作用下轉(zhuǎn)移進入血管壁內(nèi)，吞噬氧化低密度脂蛋白-C形成泡沫細胞，最終導(dǎo)致粥樣斑塊的形成[21]。一項針對老年人HbA1c水平與頸動脈內(nèi)膜-中層厚度的研究[22]顯示，相對健康的中老年人，HbA1c水平升高是頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一。此外，內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的NO及前列環(huán)素可以抑制血小板聚集，從而抑制血栓形成；而AGEs可導(dǎo)致內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的NO及前列環(huán)素減少，對血栓形成的抑制減弱[23]。HbA1c水平升高可以導(dǎo)致血紅蛋白與氧的親和力上升，2，3-二磷酸甘油合成減少，兩者均導(dǎo)致氧分子不易從血紅蛋白上解離，從而加重心肌缺血缺氧；此外，微循環(huán)中紅細胞在缺氧環(huán)境下釋放氧量會增加作為對缺氧的代償，而HbA1c升高會抑制這種代償作用[24]。

4.2 HbA1c與冠脈病變程度

Corpus等[25]的研究證實，HbA1c在6%～7%時，非DM的CHD患者冠脈血運重建率明顯升高。血漿HbA1c水平與冠脈病變的嚴重程度呈正相關(guān)，并且對行經(jīng)皮冠脈介入治療的非DM的CHD患者的預(yù)后有預(yù)測價值[26]。陳漢陽等[27]研究發(fā)現(xiàn)，合并2型DM的CHD患者總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、血尿酸等的升高與血HbA1c的升高呈正相關(guān)，并使得這類患者的冠脈病變更加復(fù)雜。國內(nèi)范泉等[28]收集了97例CHD患者，根據(jù)患者的冠脈造影結(jié)果計算Gensini積分，以該積分作為冠脈病變程度的評價指標(biāo)，分析該積分與HbA1c的關(guān)系，結(jié)果顯示，在排除了年齡、性別、體重、吸煙等危險因素的影響后，HbA1c與Gensini積分呈正相關(guān)。

4.3 HbA1c與CHD的發(fā)病及預(yù)后

Adams等[29]收集了4 060例受試者，研究新發(fā)CVD與HbA1c水平之間的聯(lián)系，該研究排除了其他危險因素的影響并跟蹤隨訪了3.5年，最終得出結(jié)論：HbA1c水平的升高與非DM患者發(fā)生CVD有關(guān)。Hadjadj等[30]研究了糖代謝狀況與AMI預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AMI患者的預(yù)后與急性及慢性長期的糖代謝異常有關(guān)，AMI患者的HbA1c水平和入院時的血糖是患者遠期死亡率的預(yù)測因子。瑞典學(xué)者[31]研究了305例AMI患者以證實HbA1c對AMI預(yù)后評估的價值，受試者入院時分別測定皮質(zhì)醇、血糖及HbA1c，跟蹤隨訪5.5年，終點為非致死性心肌梗死或死亡，結(jié)果顯示入院時皮質(zhì)醇及HbA1c水平可以預(yù)測非DM的AMI患者5.5年非致死性心肌梗死的發(fā)生率。Rasoul等[32]測定了504例ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)患者的入院血糖及HbA1c水平，并隨訪患者30 d生存率，發(fā)現(xiàn)入院時血糖與HbA1c水平是STEMI患者30 d生存率的重要預(yù)測因子。近期Salvin等[14]的一項非DM患者的研究支持HbA1c與CVD風(fēng)險相關(guān)。Rancho Bernardo研究、Framingham研究、夏威夷心臟研究及英國區(qū)域性心臟調(diào)查也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果[11]。在社區(qū)動脈粥樣硬化危險性研究中，Selvin等[33-34]報道了DM患者不論血糖狀態(tài)如何，其HbA1c與CVD、中風(fēng)及周圍性血管疾病間都有持續(xù)性關(guān)聯(lián)。英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)[35-36]發(fā)現(xiàn),HbA1c每上升1%，CVD的風(fēng)險就上升11%。近期一項來自瑞典國家DM注冊的報道顯示，HbA1c值較高時CHD、CVD風(fēng)險及總體死亡率明顯增高；而HbA1c較低時即使DM病程較長，這些風(fēng)險也沒有增高趨勢；HbA1c在6.5%的患者風(fēng)險最低，而高風(fēng)險見于HbA1c在8%～9%者[37-38]。

上述研究均證實了高HbA1c值可以增加CHD的發(fā)病率并對其預(yù)后產(chǎn)生不良影響，那么是否HbA1c值越低越好？糖尿病心血管風(fēng)險行動研究(ACORRD研究)[39-42]選擇了10 251例2型DM患者，以非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管源性死亡為復(fù)合終點，比較強化降糖組及標(biāo)準降糖組的預(yù)后，該研究在隨訪至5年時發(fā)現(xiàn)強化降糖組的全因死亡風(fēng)險較標(biāo)準降糖組明顯升高，因而該試驗被叫停；但有趣的是，該試驗的一項亞組分析表明HbA1c與死亡風(fēng)險的關(guān)系與分組有關(guān)，在強化降糖組HbA1c在6%～9%之間時死亡風(fēng)險呈直線上升，而在標(biāo)準降糖組則呈“U”，風(fēng)險最低點在7%～8%之間。Parry及其同事評估了血糖控制(以多重HbA1c測量反映)是否與2型DM患者心衰相關(guān)，以及血糖控制是否能預(yù)測心衰發(fā)展的時間，他們使用了蘇格蘭泰賽德糖尿病基因統(tǒng)計研究(GoDARTS研究)中的DM人口(n=8 890)，在2013年ACC會議上Parry公布了其研究結(jié)果，即強化血糖控制即將HbA1c降低至6%以下，可能增加DM患者心衰風(fēng)險，此風(fēng)險與寬松血糖控制(HbA1c>7%)患者相似，寬松血糖控制和強化血糖控制使心衰風(fēng)險增加一倍以上[43]。上述兩項研究提示,過低的血糖及HbA1c值反而對患者產(chǎn)生不良影響，強調(diào)將HbA1c值控制在一個恰當(dāng)值是需要的。而糖尿病及心血管病行動研究(ADVANCE研究)[44]卻得出不一致的結(jié)論，該研究共收集了11 140例2型DM患者，隨訪追蹤5年，以大血管事件(心血管源性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)及微血管事件(新發(fā)或加重的視網(wǎng)膜或神經(jīng)病變)為研究終點，研究發(fā)現(xiàn)嚴重低血糖、治療分組及年死亡率之間沒有統(tǒng)計學(xué)關(guān)系，雖然嚴格控制組嚴重低血糖發(fā)生率高，但心血管終點事件的發(fā)生率并無明顯增高。HbA1c過低是否對CHD的發(fā)病和預(yù)后產(chǎn)生不良影響還需更多的臨床研究來證實。

5 結(jié) 語

糖代謝異常是CHD的獨立危險因子，而HbA1c水平不僅是反映血糖水平的金標(biāo)準，更與CHD的發(fā)生、冠脈病變的嚴重程度密切相關(guān)，并能預(yù)測CHD患者的長期預(yù)后。目前的研究已經(jīng)證實，HbA1c水平越高CHD及死亡風(fēng)險越大，但過低的HbA1c對CHD預(yù)后的影響還需更多的研究來證實。

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