新生兒時(shí)期起病的遺傳性代謝病2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃玲玲，梁 霞，牛曼曼

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，安徽合肥 230601)

遺傳代謝性疾病(inherited metabolic disorders，IMD)或稱先天性代謝缺陷病(inborn errors of metabolism，IEM)，是由于遺傳性代謝途徑缺陷，導(dǎo)致異常代謝產(chǎn)物蓄積或必需物質(zhì)缺乏，而出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查異常的一類疾病，包括氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸、尿素循環(huán)、碳水化合物、類固醇、維生素等多種物質(zhì)的代謝異常，可導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)受損。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳科學(xué)院(The American College of Medical Genetics，ACMG)頒布的新生兒篩查指南［1］，需要篩查的54種IMD疾病中，有38種可以采用串聯(lián)質(zhì)譜(tandem mass spectrometry MS/MS)方法分析，其中甲基丙二酸血癥、楓糖尿病均屬于首要篩查項(xiàng)目，故結(jié)合我科病例資料及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討新生兒期起病的常見遺傳代謝性疾病臨床特點(diǎn)，做到早診治，從而改善預(yù)后。

1 病例資料

例1，女，11 d，因發(fā)熱2、3 d伴少吃少動(dòng)入院，系第1胎第1產(chǎn)，母孕40+2周剖宮產(chǎn)娩出，出生體重3 800 g，入院查體:體溫 36.7°，脈搏每分鐘 165次，呼吸每分鐘48次，體重2 870 g，反應(yīng)差，無(wú)哭聲，面色蒼白發(fā)灰，口周及甲床紫紺，前囟平軟，呼吸急促，呼吸音粗糙，無(wú)啰音，心音稍低鈍，腹平軟，臍帶未落，臍輪稍紅腫，見血痂及少量血性滲出，有臭味，肝肋下4 cm，質(zhì)軟，脾肋下未及，四肢涼，皮膚干燥，彈性欠佳，肌張力低，原始反射未引出。母25歲，孕期無(wú)特殊，父28歲，家族史無(wú)特殊。診斷考慮新生兒臍炎、敗血癥、化膿性腦膜炎可能，予美羅培南抗感染、鹽水?dāng)U容、呼吸機(jī)輔助呼吸、丙球支持等處理，入院后相關(guān)檢查如下:血常規(guī)示白細(xì)胞5.53 ×109·L-1，中性粒細(xì)胞46.4%，血紅蛋白 146 g·L-1，血小板 228 ×109·L-1，總膽 47.9 mmol·L-1，CO2-CP 8.5 mmol·L-1，超敏 C 反應(yīng)蛋白 0.5 mg·L-1，血?dú)夥治?接呼吸機(jī)后半小時(shí))Na 152 mmol·L-1，K 3.1 mmol·L-1，iCa 1.39 mmol·L-1，pH 7.15，PCO211.9 mmHg，PO2136 mmHg，HCO34.2 mmol·L-1，BE-25 mmol·L-1，SO298% ，F(xiàn)T3 2.340 pmol·L-1，F(xiàn)T4 10.550 pmol·L-1，TSH 0.098 mIU·L-1，急診腰穿檢查腦脊液常規(guī)生化示白細(xì)胞5×106·L-1，血糖檢測(cè)正常，經(jīng)處理后患兒自主呼吸恢復(fù)，予入院后24 h撤機(jī)，因感染相關(guān)指標(biāo)檢查如血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)、超敏CRP均未見異常，臨床體溫穩(wěn)定，無(wú)抽搐等相關(guān)表現(xiàn)，但患兒一直反應(yīng)差，少動(dòng)，吸吮無(wú)力，管飼喂養(yǎng)，故高度懷疑遺傳性代謝病，隨即送檢血串聯(lián)質(zhì)譜及尿氣相色譜—質(zhì)譜檢測(cè)(合肥金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所)，入院后第7天監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，原先恢復(fù)正常的血CO2-CP再度降至10.7 mmol·L-1，血常規(guī)示白細(xì)胞 2.02 ×109·L-1，中性粒細(xì)胞31.9%，血紅蛋白112 g·L-1，血小板13×109·L-1，超敏 C 反應(yīng)蛋白 0.67 mg·L-1，血氨 120 μmol·L-1，當(dāng)天患兒再度出現(xiàn)呼吸困難，再次予呼吸機(jī)輔助通氣，上機(jī)過(guò)程中即發(fā)現(xiàn)患兒開始出現(xiàn)抽搐現(xiàn)象，同時(shí)體溫再度升高，血串聯(lián)質(zhì)譜示丙酰肉堿、丙酰肉堿與乙酰肉堿比值增高，伴游離肉堿降低，提示甲基丙二酸血癥或丙酸血癥，尿氣相色譜—質(zhì)譜示丙酰甘氨酸及甲基枸櫞酸增高，提示丙酸血癥。予大劑量維生素B12、亞葉酸鈣、左卡尼汀治療，入院第8天因治療效果不明顯，家屬放棄治療出院后失訪。

例2，女，10 d，因少吃少哭少動(dòng)5 d入院，系第1胎第1產(chǎn)，母孕39+1周因“臍帶繞頸兩周”剖宮產(chǎn)娩出，否認(rèn)出生窒息史，出生體重3 400 g。入院查體:體溫36.8°，脈搏每分鐘158次，呼吸每分鐘47次，體重2 770 g，反應(yīng)差，前囟平軟，皮膚無(wú)黃染，心肺聽診無(wú)特殊，腹軟，肝脾肋下未及，四肢肌張力高，原始反射弱，尿液無(wú)明顯異味。入院后急查末梢血糖1.4 mmol·L-1，血?dú)夥治?Na 138 mmol·L-1，K 4.3 mmol·L-1，iCa 1.71 mmol·L-1，Hct 13.9 g·dL-1，pH 7.205，PCO222.2 mmHg，PO245 mmHg，HCO38.9 mmol·L-1，BE-19 mmol·L-1，SO274% ，血常規(guī)白細(xì)胞 11.27×109·L-1，中性粒細(xì)胞40.7%，血紅蛋白 125 g·L-1，血小板 789 ×109·L-1，肝腎功能、電解質(zhì)、超敏C反應(yīng)蛋白均未見明顯異常，頭顱MRI提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心、腦干、腦橋、延髓及雙側(cè)小腦半球?qū)ΨQ性異常信號(hào)。診斷考慮新生兒低血糖、代謝性酸中毒，同時(shí)因頭顱MRI異常改變非低血糖腦損傷好發(fā)部位，故懷疑遺傳性代謝病，隨即送檢血串聯(lián)質(zhì)譜及尿氣相色譜—質(zhì)譜檢測(cè)(南京圣元惠仁醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所)。入院后低血糖很快糾正，但患兒一直喂養(yǎng)差，配方乳每次30 mL，q3h喂養(yǎng)，并予靜脈營(yíng)養(yǎng)支持，入院第1天患兒即出現(xiàn)陣發(fā)性四肢肌張力增高，并且出現(xiàn)次數(shù)逐漸頻繁，入院第4天出現(xiàn)頻繁呼吸暫停，予呼吸機(jī)輔助通氣，此時(shí)患兒尿液呈明顯燒焦糖氣味，血串聯(lián)質(zhì)譜示亮氨酸LEU、纈氨酸VAL顯著升高(LEU3732.42，VAL657.29)提示楓糖尿病，尿氣相色譜—質(zhì)譜示2-羥基異戊酸、2-酮-異戊酸、乙酰乙酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-異己酸及乙酰甘氨酸增高提示楓糖尿病，入院第10天因治療效果欠佳，患兒一直無(wú)法建立自主呼吸，家屬放棄治療后死亡。

2 結(jié)果

在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及維普數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，2005年至今國(guó)內(nèi)共報(bào)道新生兒甲基丙二酸血癥70例［2-10］，包括本組1例，共71例。1996年至今國(guó)內(nèi)共報(bào)道新生兒楓糖尿病20例［11-14］，包括本組1例，共21例。甲基丙二酸血癥71例中女27例，男44例，發(fā)病年齡1～27 d，55例出生1周內(nèi)起病，28例有家族史如母親不明原因死胎、流產(chǎn)或同胞不明原因夭折、智力低下，71例均有喂養(yǎng)困難表現(xiàn)，71例均行血串聯(lián)質(zhì)譜或(和)尿氣相色譜—質(zhì)譜檢測(cè)，38例MRI/CT有異常信號(hào)，52例死亡或放棄治療，19例經(jīng)維生素B12、低蛋白飲食等治療者病情不同程度好轉(zhuǎn)。楓糖尿病21例中女8例，男13例，發(fā)病年齡在3 h～8 d，9例有家族史如母親不明原因死胎、流產(chǎn)或同胞不明原因夭折、智力低下，21例均有拒乳、吃奶差等喂養(yǎng)困難表現(xiàn)，11例有特殊氣味，21例均行血串聯(lián)質(zhì)譜或(和)尿氣相色譜—質(zhì)譜檢測(cè)，11例MRI/CT有異常信號(hào)，15例死亡或放棄治療，1例并發(fā)腦癱，5例經(jīng)特殊配方奶粉治療者病情不同程度好轉(zhuǎn)。

3 討論

迄今為止發(fā)現(xiàn)的遺傳代謝性疾病已超過(guò)1 000種，雖然IMD單一病種發(fā)病率較低，每種疾病均屬少見病或罕見病，但因病因繁多，總體患病率可達(dá)活產(chǎn)嬰兒的1/500，其中已被認(rèn)識(shí)的新生兒期起病者約有100多種［15］，并多為氨基酸、有機(jī)酸和脂肪酸等小分子物質(zhì)的代謝缺陷，起病急，病情重，進(jìn)展迅速，病死率高，由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常常被誤診為一般圍產(chǎn)期腦損害、膿毒癥、急慢性腦病或腦變性病，治療效果欠佳。國(guó)外大樣本篩查研究結(jié)果表明［16］，甲基丙二酸血癥發(fā)病率在1/169 000～1/48 000，系有機(jī)酸代謝病中最常見疾病。楓糖尿病則是一種少見的常染色體隱形遺傳病，系氨基酸代謝病，總體發(fā)病率1/185 000，特定人群(孟諾派教徒)高達(dá)1/380［17］。國(guó)內(nèi)尚缺乏大規(guī)模流行病學(xué)資料，楊楠［18］等報(bào)道國(guó)內(nèi)新生兒期甲基丙二酸血癥最常見，其次為鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥、楓糖尿病、丙酸血癥和異戊酸血癥。陸煒［19］等報(bào)道高危新生兒IMD疾病譜復(fù)雜多樣，以甲基丙二酸血癥和楓糖尿病最多見。自1990年 Millington［20］等首次將串聯(lián)質(zhì)譜用于新生兒篩查以來(lái)，20多年來(lái)串聯(lián)質(zhì)譜已經(jīng)發(fā)展成為IMD篩查中最理想的分析技術(shù)，可以同時(shí)測(cè)定生物樣品中多種目標(biāo)代謝物，通過(guò)一次實(shí)驗(yàn)即可篩查出包括氨基酸、有機(jī)酸代謝紊亂、脂肪酸氧化缺陷在內(nèi)的多種遺傳代謝性疾病，實(shí)現(xiàn)了“一種實(shí)驗(yàn)檢測(cè)多種疾病”，目前歐、美、澳洲、新加坡及中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)都已經(jīng)普及串聯(lián)質(zhì)譜新生兒疾病篩查方案。

甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia，MMA)又稱甲基丙二酸尿癥(methylmalonic aciduria)，是最常見的先天性有機(jī)酸代謝異常，為常染色體隱性遺傳［21］，主要因甲基丙二酰輔酶A變位酶或其輔酶腺苷鈷胺素及甲基鈷胺素缺陷，導(dǎo)致患者體內(nèi)甲基丙二酸、甲基枸櫞酸、同型半胱氨酸、3-羥基丙酸及丙酰肉堿(propionylcarnitine，C3)等增多，造成多臟器損傷，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)損傷，同時(shí)大量有機(jī)酸由尿液排出，故可通過(guò)液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)檢測(cè)血 C3、尿氣相色譜-質(zhì)譜(GC/MS)檢測(cè)尿有機(jī)酸進(jìn)行診斷。根據(jù)酶缺陷類型分為甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷及輔酶鈷胺素代謝缺陷兩類，迄今已發(fā)現(xiàn)七種亞型。另外根據(jù)維生素B12負(fù)荷試驗(yàn)(連續(xù)3 d肌肉注射 VitB121 mg·d-1)，臨床分為VitB12有效型和無(wú)效型。MMA發(fā)病年齡各異，從新生兒期至成人期均可發(fā)?。?2］，新生兒期發(fā)病者起病較早，多在1周內(nèi)出現(xiàn)，起病急驟，臨床表現(xiàn)主要有喂養(yǎng)困難、代謝性酸中毒、呼吸困難、嘔吐、驚厥、意識(shí)障礙等，極易被誤診為新生兒缺氧缺血性腦病、敗血癥、急性腦病等常見疾病，死亡率、致殘率高。家族史如母親不明原因流產(chǎn)、同胞不明原因死亡或有神經(jīng)精神障礙等是診斷遺傳性疾病重要的參考線索，建議對(duì)家族史異常的患兒，高度注意遺傳代謝病的可能性。MMA神經(jīng)系統(tǒng)損傷以腦損傷為著，影像學(xué)以雙側(cè)基底節(jié)，尤其是蒼白球病變多見，亦可引起彌漫性腦白質(zhì)病變，以深部白質(zhì)為主，在 MRI上呈現(xiàn)長(zhǎng) T2信號(hào)［23］。MMA的診斷目前分為3個(gè)層次［24］，即代謝物水平、酶蛋白水平和DNA水平。LC-MS/MS和(或)GC/MS準(zhǔn)確、靈敏度高、特異性強(qiáng)，篩查適應(yīng)證廣，但由于多種因素可導(dǎo)致血C3升高或尿甲基丙二酸水平輕度升高，故對(duì)于LC-MS/MS和(或)GC/MS檢測(cè)結(jié)果輕度異常的患兒不能輕易診斷該病，而需要反復(fù)檢測(cè)或基因檢測(cè)等才能診斷或排除該?。?5］。酶學(xué)分析是確診依據(jù)，可通過(guò)皮膚成纖維細(xì)胞、外周血淋巴細(xì)胞、肝組織纖維母細(xì)胞酶活性檢測(cè)及互補(bǔ)實(shí)驗(yàn)等分析確定MMA酶缺陷類型。基因突變分析是甲基丙二酸血癥分型最可靠的依據(jù)。另外通過(guò)胎盤絨毛細(xì)胞、羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查、母親尿液及羊水甲基丙二酸測(cè)定，還可進(jìn)行產(chǎn)前診斷。MMA的治療應(yīng)根據(jù)分型進(jìn)行個(gè)體化飲食與藥物干預(yù)。急性期治療以補(bǔ)液、糾酸為主，同時(shí)限制蛋白質(zhì)攝入，供給適當(dāng)?shù)臒崃?。VitB12有效型治療以VitB12為主，多數(shù)不需要特殊奶粉治療，預(yù)后較好。VitB12無(wú)效型治療以飲食治療為主，理想方式為限制天然蛋白質(zhì)，補(bǔ)充去除異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸的特殊治療奶粉，預(yù)后較差。

楓糖尿病(maple syrup urine disease，MSUD)是一種少見的常染色體隱形遺傳病，最初是1954年Menkes等［26］首次報(bào)道，因患兒尿有特殊燒焦糖味而得名。該病臨床特點(diǎn)為特殊楓糖味和中樞損害。Peinemann［27］等證明 MSUD 是由于支鏈 α-酮酸脫氫酶復(fù)合體的先天性缺陷，支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨形成的相應(yīng)支鏈α-酮酸不能氧化脫羧，組織中的支鏈氨基酸和支鏈α-酮酸異常升高，體液排出α-酮酸因而出現(xiàn)類似楓糖的氣味。Zinnanti［28］等認(rèn)為支鏈氨基酸在腦內(nèi)蓄積，導(dǎo)致髓鞘生成障礙、三羧酸循環(huán)障礙、氧化代謝障礙及Na+/ATP酶功能障礙，從而引起中樞損害。根據(jù)發(fā)病時(shí)間和病情進(jìn)展情況分為5型［29］:經(jīng)典型、中間型、間隙型、硫胺(維生素 B1)有效型、二氫硫辛酰胺?；摎涿?E3)缺乏型。根據(jù)維生素B1負(fù)荷試驗(yàn)分為有效型和無(wú)效型(VitB1200 mg·d-1治療3周，臨床癥狀明顯改善，血亮氨酸水平降低超過(guò)30%即為有效型，反之為無(wú)效型)。新生兒期發(fā)病者常為經(jīng)典型，也最嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡等非特異癥狀，同時(shí)可伴有尿異味，病情危重，進(jìn)展迅速，短期即可進(jìn)展為昏迷，導(dǎo)致死亡或引起神經(jīng)損傷，存活者常遺留永久性神經(jīng)損傷及嚴(yán)重的智力障礙。新生兒期起病者頭顱MRI可呈特異性腦水腫表現(xiàn)［30］:MSUD水腫，即與新生兒的髓鞘化進(jìn)程相一致的部位如小腦深部白質(zhì)、背側(cè)腦干、大腦腳、內(nèi)囊后肢等在DW1上表現(xiàn)為明顯高信號(hào)，以及彌漫性腦水腫。LC-MS/MS和(或)GC/MS同樣可用于MSUD的早期快速診斷，韓連書［31］等報(bào)道LC-MS/MS聯(lián)合GC/MS檢測(cè)診斷該病。MSUD的治療原則以限制天然蛋白質(zhì)攝入同時(shí)給予配方營(yíng)養(yǎng)粉(不含纈氨酸、亮氨酸及異亮氨酸)治療，需額外補(bǔ)充纈氨酸以降低體內(nèi)亮氨酸水平，減輕腦損傷;而對(duì)于VitB1有效型患者需要給予VitB1(200～400 mg·d-1)口服。新生兒期起病的MSUD急性期治療目標(biāo)為控制支鏈氨基酸堆積并促進(jìn)蛋白合成、抑制蛋白分解;慢性期治療目標(biāo)為限制支鏈氨基酸飲食使患兒得到足夠的生長(zhǎng)發(fā)育。

總之，在新生兒期遇到不明原因的喂養(yǎng)困難、反應(yīng)差、嘔吐、抽搐、意識(shí)障礙、肌張力異常等表現(xiàn)，而又不符合新生兒缺氧缺血性腦病、敗血癥等常見疾病表現(xiàn)，或經(jīng)抗感染、止驚厥等積極治療效果不佳，家族史有異常情況，頭顱MRI表現(xiàn)不同形式腦內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)影，應(yīng)高度懷疑IEM可能，及早留取血樣和尿樣行LC-MS/MS聯(lián)合GC/MS檢測(cè)，盡可能做到早期診斷、治療，從而降低新生兒期病死率、減輕或避免不可逆的臟器損傷。

［1］Watson MS，Mann MY，Lloyd-puryear MA，et al.Newborn screening:Toward a uniform screening panel and system-executive summary［J］.Pediatrics，2006，117(5):S296-S307.

［2］魯 靜.甲基丙二酸血癥一例分析［J］.中外醫(yī)療，2010，29(22):60，62.

［3］劉建紅，李曉鶯，李曉梅，等.以微血管性溶血性貧血為表現(xiàn)的甲基丙二酸尿癥［J］.中國(guó)小兒急救醫(yī)學(xué)，2011，18(4):381.

［4］張立明，田 琳，張愛梅，等.新生兒甲基丙二酸血癥1例［J］.濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2012，34(4):320.

［5］李 立，徐發(fā)林，范 甜.新生兒甲基丙二酸血癥28例［J］.實(shí)用兒科雜志，2012，27(15):1209-1210.

［6］郭雷鳴，馬 燕，王立俊，等.新生兒甲基丙二酸尿癥12例臨床分析［J］.中國(guó)新生兒科雜志，2013，28(2):108-110.

［7］黃華飛，周向明，盛曙君.新生兒甲基丙二酸血癥2例［J］.浙江醫(yī)學(xué)，2013，35(3):233-234.

［8］張 瑩，郭 靜，王 丹.新生兒甲基丙二酸尿癥七例報(bào)告并12 例文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.天津醫(yī)藥，2013，41(8):819-822.

［9］李雪琴，張 璋，熊 虹.新生兒甲基丙二酸血癥6例臨床分析［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2013，10(22):47-49.

［10］李桂芳，李建英.新生兒甲基丙二酸血癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J/CD］.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志(電子版)，2013，9(2):230-231.

［11］陳 正，羅 芳，吳秀靜，等.新生兒楓糖尿癥二例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.中華兒科雜志，2010，48(9):680-684.

［12］王欣煜，涂文軍，何 建，等.新生兒楓糖尿病一例［J］.中國(guó)新生兒科雜志，2011，26(1):49.

［13］林春玲.1例楓糖尿病患者的病情觀察與診斷［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2012，33(4):890.

［14］甘明月，陸 羨，黃永玲.新生兒重癥楓糖尿病1例［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33(12):1862.

［15］Leonard JV，Morris AA.Inborn errors of metabolism around time of birth［J］.Lancet，2000，365(9229):583-587.

［16］王 斐，韓連書.甲基丙二酸血癥診治研究進(jìn)展［J］.臨床兒科雜志，2008，26(8):724-727.

［17］Puffenberger EG.Genetic heritage of the old order mennonites of southeastern Pennsylvania［J］.Am J Med Genet C Semin Med Genet，2003，121:18-31.

［18］楊 楠，韓書連，葉 軍，等.新生兒期氨基酸、有機(jī)酸及脂肪酸氧化代謝病疾病譜分析［J］.臨床兒科雜志，2012，30(9):805-808.

［19］陸 煒，曹 云，陳 超，等.遺傳代謝病高位新生兒病因譜及發(fā)病特征分析［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2013，20(4):488-492.

［20］Millington DS，Kodo N，Norwood DL，et al.Tandem mass spectrometry:A new method for acylcarnitine profiling with potential for neonatal screening for inborn errors of metabolism［J］.J Inherit Metab Dis，1990，13(3):321-324.

［21］Yang Y，Sun F，Song J，et al.Clinical and biochemical studies on Chinese patients with methylmalonic aciduria［J］.J Child Neurol，2006，21:1020-1024.

［22］Fowler B，Leonard JV，Baumgartner MR.Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias［J］.J Inherit Metab Dis，2008，31:350-360.

［23］王 斐，韓連書.甲基丙二酸血癥腦損傷機(jī)制研究進(jìn)展［J］.國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志，2008，28(1):77-80.

［24］莊太鳳，馬建榮，溫春玲，等.高危新生兒遺傳代謝病臨床病因?qū)W分析［J］.中華臨床醫(yī)師雜志，2011，5(1):22-26.

［25］Shigematus Y，Hata I，Tajima G.Useful second-tier tests in expanded newborn screening of isonaleric academia and methylmalonic aciduria［J］.J Inherit Metab Dis，2010，33(Suppl 2):S283-S288.

［26］Menkes JH，Hurst PL，Craig JM.A new syndrome:progressive familial infantile cerebral dysfunction associated with an unusual urinary substance［J］.Pediatrics，1954，14:462-467.

［27］Peinemann F，Danner DJ.Maple syrup urine disease 1954 to 1993［J］.J Inherit Metab Dis，1994，17:3-15.

［28］Zinnanti WJ，Lazovic J，Griffin K，et al.Dual mechanism of brain injury and novel treatment strategy in maple syrup urine disease［J］.Brain，2009，132:903-918.

［29］Chuang DT，Shih VE.Maple syrup urine disease(branched-chain ketoaciduria).In:Scriver CR，Beaudet AL，Sly WS，Valle D.The metabolic and molecular bases of inherited disease［M］.8th ed，New York:McGraw-Hill，2001:1971-2005.

［30］Brismar J，Aqeel A，Brismar G，et al.Maple syrup urine disease:findings on CT and MR scans of the brain in 10 infants［J］.Am J Neuroradiol，1990，11:1219-1228.

［31］韓連書，葉 軍，邱文娟，等.串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)合氣相色譜-質(zhì)譜檢測(cè)遺傳性代謝?。跩］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2008，88(30):2122-2126.