自由基清除劑依達拉奉的藥理作用研究進展

鄺桐博，皋 聰，季 暉

（中國藥科大學藥理學教研室，江蘇 南京 211198）

自由基清除劑依達拉奉的藥理作用研究進展

鄺桐博，皋 聰，季 暉

（中國藥科大學藥理學教研室，江蘇 南京 211198）

依達拉奉是目前臨床唯一使用的自由基清除劑，主要用于治療缺血性腦卒中。最新研究表明，依達拉奉的藥理作用涉及多個方面且臨床應用不僅僅局限于治療缺血性腦卒中。該文就依達拉奉對腦、心臟、肝臟、肺等器官損傷的保護的藥理作用研究進展進行綜述，旨在為進一步開發(fā)依達拉奉的新用途提供依據(jù)。

依達拉奉；器官損傷；藥理作用

外信號調(diào)節(jié)激酶1／2（ERK 1／2）信號轉(zhuǎn)導通路在腦缺血再灌注損傷過程中起到重要作用，Wang等［2］發(fā)現(xiàn)依達拉奉能減少缺氧性酸中毒／復氧（H-A／R）所致神經(jīng)元LDH釋放，增加BDNF和Bcl-2的表達，抑制caspase-3活性，并增強 ERK 1／2活性，若事先給予ERK抑制劑，則依達拉奉的保護作用未能顯現(xiàn)，表明依達拉奉能通過激活ERK 1／2減輕H-A／R所致腦損傷。此外研究表明，腦缺血時產(chǎn)生的ROS能增加缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）的表達，HIF-1α能調(diào)節(jié)內(nèi)皮生長因子（VEGF），VEGF能刺激腦室下區(qū)（SVZ）神經(jīng)干細胞增殖分化，分化形成的神經(jīng)元遷移到缺血區(qū)域，可在一定程度上起到部分補充修復神經(jīng)損傷的作用。Zhang等［3］研究發(fā)現(xiàn)，依達拉奉在減少局灶性缺血再灌注大鼠腦梗死梗死體積和改善神經(jīng)癥狀的同時，卻能通過抑制 HIF-1α信號通路，抑制 SVZ細胞增殖分化，在腦保護的同時亦可能起到一定的不利作用。依達拉奉亦能降低腦梗死所致腦水腫，有研究表明其機制在某種程度上通過抑制水通道蛋白 4（AQP4）在梗死區(qū)域的表達實現(xiàn)的［4］。臨床研究表明腦卒中患者在接受 t-PA溶栓的同時聯(lián)合依達拉奉治療能促進早期血管再通和神經(jīng)功能恢復［5］。

1.2 對出血性腦損傷的保護作用 蛛網(wǎng)膜下腔出

血（SAH）后形成的血凝塊釋放出的氧合血紅蛋白能引發(fā)自由基反應，其產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物能作用于血管平滑肌層引起腦血管痙攣。此外，Rho／Rho激酶信號轉(zhuǎn)導通路也在腦血管痙攣的病理進程中起著重要作用。Munakata等［6］在兔 SAH模型中發(fā)現(xiàn)，依達拉奉不僅能通過清除自由基抑制過氧化物在血管平滑肌層的產(chǎn)生，還能通過抑制Rho激酶的表達擴張基底動脈，從而減輕 SAH所致腦血管痙攣。此外，依達拉奉治療腦出血的臨床療效也得到證實，袁同勤［7］對短暫性腦缺血（TIA）患者進行了觀察，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)治療組相比，加用依達拉奉治療的患者的腦梗死發(fā)生率顯著降低，TIA反復發(fā)作控制率顯著升高，預后良好。Munakata等［8］研究了依達拉奉對腦動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的影響，其中對照組進行常規(guī)治療，依達拉奉治療組在常規(guī)治療的基礎上加用依達拉奉。結果顯示，應用依達拉奉治療的患者的遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能障礙（DINDs）發(fā)生率低于對照組，而在已出現(xiàn) DINDs的患者中，依達拉奉治療組的腦梗死率遠遠低于對照組，格拉斯哥預后評分（GOS）亦有顯著改善。

1.3 對輻射性腦損傷的保護作用 腦接受放射治療后，神經(jīng)干細胞（NSCs）功能受損，影響海馬形成，導致學習和認知能力障礙。Ishii等［9］對人 NSCs進行離體培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)依達拉奉能抑制因輻射誘導受損的NSCs凋亡，恢復其分化能力，且該保護作用卻未見于腦腫瘤細胞。Motomura等［10］實驗也表明，輻射所致腦損傷小鼠在預防性給予達拉奉后，其海馬齒狀回顆粒下區(qū)細胞凋亡顯著減少，此外學習認知能力有所改善。表明依達拉奉在腦放射治療的術前用藥中具有一定的應用前景。

1.4 對創(chuàng)傷性腦損傷的保護作用 創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）導致血腦屏障破壞，引發(fā)顱內(nèi)水腫，此外由于局部缺血導致大量自由基產(chǎn)生造成繼發(fā)性腦損傷。實驗研究表明，依達拉奉能抑制 TBI大鼠氧化應激，降低8-羥基脫氧鳥苷（8-OHdG），4-羥基壬烯酸（4-HNE）水平，抑制自由基所致神經(jīng)細胞凋亡［11］。此外，還能降低血腦屏障通透性，降低腦水腫程度，減少炎癥反應，減少神經(jīng)膠質(zhì)細胞的活化，顯著改善神經(jīng)功能［12］。依達拉奉對TBI的臨床治療效果也得到了證實，蔡宏斌等［13］對 TBI患者進行了觀察，對照組進行高壓氧治療和其他常規(guī)治療，依達拉奉治療組在此基礎上加用依達拉奉，結果表明，與對照組相比，應用依達拉奉治療的患者的 MDA 和3-硝基酪氨酸（3-NT）水平顯著降低，CuZn-SOD 和GSH-Px活性顯著升高，預后亦有顯著改善。劉旭等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療的基礎上加用依達拉奉治療兩周的重型腦損傷患者的神經(jīng)功能缺損EES評分明顯低于常規(guī)治療組，日常生活活動能力ADL評分顯著高于常規(guī)治療組。

2 依達拉奉對心臟損傷的保護作用

2.1 對心肌缺血再灌注損傷的保護作用 心肌缺血再灌注時形成 ROS和 Ca2+超載，導致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（PTP）開放，從而造成心肌細胞損傷。早期研究表明依達拉奉對缺血再灌注大鼠心肌細胞的保護作用機制主要是通過抑制 PTP開放實現(xiàn)的［15］。而 Yamazaki等［16］將離體大鼠心臟置于停搏液中再進行再灌注，發(fā)現(xiàn)在停搏液中加入依達拉奉能減輕再灌注后所致的心肌細胞水腫，并促進左心室功能恢復，降低氧化應激，證實依達拉奉也能通過減輕心肌缺血再灌注氧化應激損傷起保護作用。最新研究表明，除了上述機制，依達拉奉也可能在某種程度上抑制 TNF-α，上調(diào)脂肪細胞因子（adiponectin）的表達，脂肪細胞因子已被證實在各種心血管疾病中起保護作用［17］。而在臨床研究中，依達拉奉被證實能降低急性心肌梗死（AMI）患者血清中CK-MB同工酶濃度，減少心肌梗死體積，提高左心室射血分數(shù)，還能降低單核細胞趨化蛋白 1 （MCP-1）水平，對AMI有良好療效［18］。在心臟手術應用中，李輝等［19］觀察了依達拉奉對風濕性心臟病心內(nèi)直視瓣膜置換術患者心功能的影響，發(fā)現(xiàn)依達拉奉能通過清除氧自由基抑制患者體外循環(huán)所致的炎癥反應，保護心肌，改善患者預后。

2.2 對心肌炎的保護作用 在實驗性自身免疫性心肌炎（EAM）大鼠模型中，Shimazaki等［20］研究發(fā)現(xiàn)，依達拉奉能顯著改善 EAM大鼠左心室功能，降低中心靜脈壓，提高左心室射血分數(shù)。此外，還能下調(diào)左心室 NADPH氧化酶亞基（p47phox，p67phox），促炎因子（TNF-α），內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激信號蛋白（GRP78，caspase-12，GADD153），MAPK 家 族 蛋白 （p38 MAPK，JNK）的表達，認為其作用可能是通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，減少心肌細胞凋亡實現(xiàn)的。臨床上，戴閩等［21］研究對比了輔酶 Q10（對照組）和依達拉奉（觀察組）輔助治療病毒性心肌炎的療效，結果顯示，依達拉奉的治療效果顯著優(yōu)于對照組。

3 依達拉奉對肝臟損傷的保護作用

3.1 對急性肝損傷的保護作用 各種炎癥細胞因子的產(chǎn)生，ROS過量生成所致 DNA氧化應激損傷，在肝損傷和肝纖維化中病理過程中起著重要作用。在四氯化碳肝損傷大鼠模型中，依達拉奉能降低其血清ALT及LDH水平，減少血清和肝臟中MDA，4-HNE和8-OHdG，減輕細胞膜的脂質(zhì)過氧化作用，還能抑制 IL-6，IL-4，IL-10，TNF-α等炎癥因子的表達，起到抑制肝損傷作用。Tsuji等［22］通過電泳遷移分析證明了依達拉奉抑制炎癥因子表達的作用機制在某種程度上是通過抑制核因子 κB（NF-κB）活性實現(xiàn)的。而在Fas誘導的線粒體依賴性細胞凋亡所致爆發(fā)性肝衰竭小鼠模型中，依達拉奉可能是通過調(diào)節(jié)線粒體膜通道上 Bcl-XL／Bax的比率，阻斷了該通路信號，從而阻止細胞凋亡而達到肝細胞保護作用［23］。

3.2 對肝缺血／再灌注損傷的保護作用 肝缺血／再灌注損傷常發(fā)生在肝臟移植、肝衰竭、肝手術后。Nakamura等［24］研究表明，若在無心跳供體肝臟移植大鼠中，在移植肝臟灌注液中加入依達拉奉，則能顯著改善肝門靜脈血流。此外 AST，LDH的釋放減少，TNF-α和 IL-1β水平顯著降低，LPO也顯著減少，推斷依達拉奉能直接抑制細胞和線粒體膜上的脂質(zhì)過氧化反應，抑制 Kupffer細胞活性，保持細胞膜的完整性。臨床上，高振明等［25］觀察發(fā)現(xiàn)應用依達拉奉治療的肝移植患者在肝移植術后各酶學指標（AST、ALT、LDH）及膽紅素水平下降情況均顯著優(yōu)于常規(guī)治療組。楊文雄等［26］的臨床觀察亦發(fā)現(xiàn)依達拉奉對肝切除患者有保護作用，其機制可能與減少中性粒細胞在肝臟內(nèi)的聚集進而調(diào)節(jié)肝組織氧化與抗氧化平衡有關。

4 依達拉奉對肺損傷的保護作用

4.1 對急性肺損傷的保護作用 急性肺炎在炎癥的長期作用下可誘發(fā)肺纖維化。依達拉奉對急性肺炎和肺纖維化均有保護作用。研究表明，在博來霉素誘導的小鼠肺纖維化模型中，依達拉奉能顯著減少支氣管肺泡灌注液（BALF）中脂質(zhì)過氧化物含量，升高前列腺素 E2水平，減少 BALF中性粒細胞數(shù)，減少肺纖維化，其機制可能是通過抑制脂質(zhì)過氧化和增加前列腺素 E2達到抑制肺損傷和纖維化作用［27］。在脂多糖誘導的小鼠急性肺損傷模型中，依達拉奉被證明能通過減少細胞浸潤，顯著降低BALF中白蛋白，IL-6，TNF-α，趨化因子，巨噬細胞炎性蛋白-2等各種炎癥因子水平起到保護作用［28］。在百草枯所致肺纖維化大鼠模型中，依達拉奉亦起到保護作用［29］。而在牛黃膽酸鈉誘發(fā)的大鼠胰腺炎并發(fā)肺損傷模型中，依達拉奉能降低血清淀粉酶水平，降低胰腺髓過氧化物酶（MPO）活性，減少胰泡細胞壞死、水腫及炎性細胞浸潤。此外，還減少肺細胞IL-6和 TNF-α的 mRNA表達水平，減輕肺間質(zhì)水腫、肺泡增厚和白細胞浸潤。對胰腺和肺均有保護作用［30］。臨床上，帥訓軍等［31］對單肺通氣患者觀察亦表明依達拉奉能有效抑制肺葉切除術患者IL-6、IL-8等促炎因子的生成和釋放，有利于改善患者預后。

4.2 對肺缺血再灌注損傷的保護作用 肺缺血再灌注是肺移植后早期的主要并發(fā)癥，磷脂酶 A2（PLA2）在肺損傷的炎癥反應中起著重要作用。PLA2能催化白三烯（LT）、血小板活化因子（PAF）等炎癥介質(zhì)生成，PAF通過結合 PAF受體（PAF-R）增加中性粒細胞滲出和血管通透性導致肺損傷。Reyes等［32］研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠離體肺缺血再灌注模型中，依達拉奉能減少PLA2活性，減少 LT-B4、PAFR的表達，推測依達拉奉通過抑制氧化損傷和抑制PLA2活性減輕肺缺血再灌注損傷。而 Qiu等［33］研究表明，在肺缺血再灌注幼兔模型中，預防性給予依達拉奉能顯著減少ROS和MDA，增加GSH-PX和SOD活性，減輕因缺血再灌注所致線粒體膜電位減低，減輕線粒體腫脹，起到肺保護作用。

5 依達拉奉對腎臟損傷的保護作用

依達拉奉對腎臟的作用存在爭議。一方面，有實驗證明，在腎缺血再灌注大鼠中，依達拉奉能顯著降低其血清尿素氮和肌酐水平，改善腎功能。此外減少腎組織MDA含量，升高SOD活性，抑制腎小管上皮細胞凋亡，降低Bax的表達，增加 Bcl-2的表達，對大鼠腎缺血再灌注損傷具有保護作用［34］。但另一方面，有臨床報道顯示，部分急性腦卒中患者在接受依達拉奉治療期間出現(xiàn)腎功能不全［35］。依達拉奉對腎的作用尚未完全清楚，具體機制還有待進一步研究。

6 其他

研究還發(fā)現(xiàn)依達拉奉能增加鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠的胰島數(shù)目，減輕胰腺組織中的脂質(zhì)過氧化程度，對損傷的胰島細胞具有保護作用［36］。可能通過抑制 NF-κB從而抑制小鼠膠原誘發(fā)性關節(jié)炎［37］。通過抑制細胞凋亡起到對實驗性視網(wǎng)膜脫離大鼠感光細胞的保護作用［38］。

7 展望

依達拉奉目前主要用于治療缺血性腦卒中，而在其他方面的臨床應用較少。但因其清除自由基和抗氧化作用已得到證實，各種實驗研究亦顯示依達拉奉對其他多種器官損傷具有保護作用，提示依達拉奉的作用不僅局限于治療缺血性腦卒中，亦可作為輔助用藥在治療各種與氧化應激密切相關的疾病中發(fā)揮作用。盡管其部分作用機制尚未完全明了，臨床治療效果也有待系統(tǒng)的臨床試驗進一步證實，但隨著對依達拉奉研究的不斷深入，相信依達拉奉在臨床中將具有更廣闊的應用前景。

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Research advances in pharmacological effects of free radical scavenger edaravone

KUANG Tong-bo，GAO Cong，JI Hui
（Department of Pharmacology，China Pharmaceutical University，Nanjing，Jiangsu 211198，China）

Edaravone，a free radical scavenger，has been used for the treatment of acute cerebral ischemic stroke.Recent researches show that the pharmacological effect of edaravone may involve many organs and its clinical application is not limited to ischemic stroke.This article reviewed the pharmacological progress in the protective effects of edaravone on different organ injuries（brain，heart，liver，lung，etc.）in order to provide evidence for the novel clinical applications of edaravone in future.

edaravone；organ injuries；pharmacological effects

10.3969／j.issn.1009-6469.2014.05.004

1 依達拉奉對神經(jīng)損傷的保護作用

季 暉，女，教授，博士生導師，研究方向：生化藥理，E-mail：huijicpu＠163.com

2013-12-07，

2014-01-14）

依達拉奉是一種新型的自由基清除劑，于2001 年4月在日本首次上市，臨床主要用于治療缺血性腦卒中。依達拉奉以陰離子的形態(tài)存在，可將 1個電子提供給自由基而達到清除自由基的目的。因其分子結構含親脂基團，易通過血腦屏障到達腦組織，對腦缺血所致神經(jīng)細胞損傷具有保護作用。依達拉奉對神經(jīng)細胞保護的作用機制主要有清除氧自由基抑制脂質(zhì)過氧化反應，調(diào)控炎癥因子，抑制細胞凋亡等。隨著對依達拉奉的深入研究，發(fā)現(xiàn)除了治療急性腦缺血外，依達拉奉對神經(jīng)系統(tǒng)其他有氧化應激參與的疾病均有治療作用。此外，依達拉奉還對神經(jīng)系統(tǒng)以外的其他器官具有保護作用。本文就依達拉奉對包括神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多器官的藥理作用研究進展綜述如下。

1.1 對缺血性腦損傷的保護作用 一般認為，依達拉奉通過清除自由基，抑制細胞脂質(zhì)過氧化反應起到治療腦缺血的作用，依達拉奉對氧化應激所致神經(jīng)血管單元中的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞、血管內(nèi)皮細胞損傷均有保護作用［1］。最新研究表明，細胞