吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床觀察

蔣祥德，劉友如，施朕善

(安徽省亳州市人民醫(yī)院腫瘤科，安徽亳州 236800)

乳腺癌(breast cancer)是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，西方國(guó)家其發(fā)病率一直位居首位［1］。近年來(lái)我國(guó)乳腺癌發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重危害我國(guó)婦女健康。隨著蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物在乳腺癌臨床治療中的廣泛應(yīng)用，乳腺癌的預(yù)后取得明顯進(jìn)步，但復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移仍是乳腺癌死亡的主要原因。關(guān)于蒽環(huán)類藥物和(或)紫杉類藥物治療失敗的大型臨床研究較少，目前推薦的治療藥物有吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱和培美曲塞等［2］。國(guó)內(nèi)研究亦顯示以卡培他濱為主的聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的乳腺癌取得良好的臨床效果［3－6］。近年來(lái)，我們亦嘗試采用吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類及紫杉類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，并取得了一定療效，本文將總結(jié)觀察到的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009年10月—2012年12月間，32例患者，均為女性，經(jīng)病理學(xué)診斷為乳腺癌，既往均使用過(guò)蒽環(huán)類、紫杉類藥物，包括既往輔助治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或解救治療再次應(yīng)用蒽環(huán)類藥物出現(xiàn)病情進(jìn)展的患者。其中浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌25例，浸潤(rùn)性小葉癌3例，其余類型4例。絕經(jīng)前22例，絕經(jīng)后10例。雌激素受體(estrogen receptor，ER)陽(yáng)性23例，陰性9例;孕激素受體(progesterone receptor，PR)陽(yáng)性18例，陰性14例，激素受體陽(yáng)性者均曾接受過(guò)內(nèi)分泌治療。HER-2陽(yáng)性5例，陰性27例，所有患者未曾接受曲妥珠單抗治療。全組患者年齡在33～71歲(中位年齡45歲)，KPS≥80分，預(yù)計(jì)生存期3個(gè)月以上。所有患者均經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)存在轉(zhuǎn)移瘤，其中內(nèi)臟轉(zhuǎn)移26例，淋巴結(jié)或胸壁轉(zhuǎn)移6例，合并骨轉(zhuǎn)移者6例。除骨轉(zhuǎn)移灶外，至少有1個(gè)可評(píng)測(cè)轉(zhuǎn)移灶。

1.2 治療方法 所有患者在化療前后均全面體檢，測(cè)量病灶大小并做好記錄?；熐靶醒Ｒ?guī)、肝腎功能、尿常規(guī)、心電圖檢查無(wú)明顯異常?；熎陂g復(fù)查血常規(guī)2次/周。吉西他濱1 000 mg·m－2，靜脈滴注第1，8天;卡培他濱 1 250 mg·m－2，口服，2 次/日，第 1 ～14 d，每21 d 為1 周期。常規(guī)給予止吐、保護(hù)胃黏膜、保肝等支持治療。如患者出現(xiàn)Ⅲ°、Ⅳ°骨髓抑制則給予粒細(xì)胞刺激因子、白介素-11應(yīng)用，必要時(shí)成分輸血以防嚴(yán)重感染及出血。伴有骨轉(zhuǎn)移患者應(yīng)用唑來(lái)磷酸治療骨轉(zhuǎn)移。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 隨訪方式為住院或電話隨訪。本研究評(píng)估的主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(Progressionfree survival，PFS)，即從第1次挽救治療日期開(kāi)始至客觀證據(jù)表明疾病進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間。采用實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，ORR是指CR+PR患者占全組患者的百分率。毒性反應(yīng)按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的通用藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC 3.0)進(jìn)行評(píng)價(jià)。每2個(gè)周期后評(píng)估病灶，確定療效。每周期評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 療效 32例患者接受2～6個(gè)周期聯(lián)合化療，中位4個(gè)周期。3例患者療效達(dá) CR，PR患者 11例，ORR為43.75%。中位隨訪時(shí)間為10.8個(gè)月(3～23月)，全組中位PFS達(dá)7.5個(gè)月。其中2例患者死亡，均死于腫瘤進(jìn)展。

2.2 不良反應(yīng) 32例患者主要不良反應(yīng)為血液系統(tǒng)毒性:Ⅲ°～I(xiàn)V°度粒細(xì)胞減少13例(40.6%)，多發(fā)生在化療后7～14 d，使用粒細(xì)胞集落刺激因子輔助治療后不影響化療進(jìn)程。其他不良反應(yīng)包括乏力15例(46.9%)，手足綜合征12例(37.5%)，胃腸道反應(yīng) 9 例(28.1%)，大多數(shù)為 I°～ Ⅱ°度，無(wú)化療相關(guān)死亡病例。

3 討論

乳腺癌一旦復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移則無(wú)法治愈，5年生存率不足30%，此時(shí)以控制癥狀，提高生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存時(shí)間為主，化療是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌主要治療手段。蒽環(huán)類，紫杉類藥物是乳腺癌化療基本藥物，但耐藥后尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)推薦方案。近年來(lái)吉西他濱，卡培他濱，長(zhǎng)春瑞濱的臨床應(yīng)用為蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療提供了更多選擇。吉西他濱是一種阿糖胞苷類似藥，屬于細(xì)胞周期特異性抗嘧啶核苷酸代謝化療藥。主要作用于DNA合成期，具有抗癌譜廣，作用機(jī)制獨(dú)特，不良反應(yīng)低于其他化療藥物無(wú)交叉耐藥等特點(diǎn)?？ㄅ嗨麨I是口服氟尿嘧啶類藥物，經(jīng)小腸吸收后可轉(zhuǎn)化為5-Fu(氟尿嘧啶)，具有獨(dú)特的抗腫瘤作用，對(duì)正常組織毒性小。

Pallis等［7］研究證實(shí)單藥卡培他濱對(duì)既往蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效良好:中位PFS為5.2月，與吉西他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱中位5.4月相比無(wú)顯著差異，且卡培他濱適合口服，給藥更加方便，毒性輕微。鑒于吉西他濱和卡培他濱在治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌中得良好療效，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始嘗試兩藥聯(lián)合進(jìn)行臨床治療，以期進(jìn)一步提高療效。Ciruelos等［8］臨床二期研究顯示吉西他濱和卡培他濱治療既往蒽環(huán)類耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌ORR為55.2%，中位PFS為8.2月，Ⅲ°～I(xiàn)V°中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為60%，其余不良反應(yīng)輕微，患者治療過(guò)程中耐受性良好。同樣Stemmler等［9］二期臨床研究吉西他濱和卡培他濱在治療既往蒽環(huán)類耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌也取得了良好效果:ORR為34.7%，中位PFS為8.3月。最近發(fā)表的 Qi等［10］的一篇Meta分析，納入了4個(gè)隨機(jī)研究，共2373例患者，薈萃分析顯示對(duì)既往蒽環(huán)類及紫杉類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌聯(lián)合用藥PFS優(yōu)于單藥，ORR聯(lián)合組亦顯示優(yōu)勢(shì)，但長(zhǎng)期生存聯(lián)合組較單藥組未顯示明顯優(yōu)勢(shì)。亞組分析顯示這種治療獲益主要得益于以卡培他濱為主的聯(lián)合方案。

國(guó)內(nèi)學(xué)者鄭代鈞等［3］報(bào)道吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的16例晚期乳腺癌，ORR為37.15%，中位PFS為6.17個(gè)月，3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少為12.15%。我們?cè)?2例蒽環(huán)類及紫杉類藥物治療失敗的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中應(yīng)用吉西他濱和卡培他濱聯(lián)合治療，ORR為43.75%，全組中位PFS達(dá)7.5個(gè)月，Ⅲ°～Ⅳ°粒細(xì)胞減少發(fā)生率為40.6%。得到了與國(guó)內(nèi)外學(xué)者相似的療效，但各研究間毒性反應(yīng)出現(xiàn)部分差異，考慮可能與不同研究間的病例選擇的異質(zhì)性，以及不同研究的治療強(qiáng)度不同有關(guān)。此外，吉西他濱聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的晚期乳腺癌患者能取得較高客觀緩解率，可能與卡培他賓正常組織毒性小，口服方便，患者依從性較好有關(guān)系。

綜上所述，吉西他濱和卡培他濱兩藥聯(lián)合方案對(duì)既往蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供了治療機(jī)會(huì)，近期有效率高，患者耐受性良好，治療后顯著延緩了疾病進(jìn)展，但遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

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