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    實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在醫(yī)療器械生產(chǎn)過程確認(rèn)中的應(yīng)用

    2014-03-21 10:14:04莊文韜柯惠醫(yī)療器材制造上海有限公司上海201114
    中國醫(yī)療器械信息 2014年8期
    關(guān)鍵詞:實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)曲面強(qiáng)度

    莊文韜 柯惠醫(yī)療器材制造(上海)有限公司 (上海 201114)

    1.前言

    各國相關(guān)法律規(guī)范和國際組織標(biāo)準(zhǔn)中都規(guī)定了醫(yī)療器械質(zhì)量系統(tǒng)需要過程確認(rèn)作為監(jiān)管的要求。因?yàn)閷?shí)際生產(chǎn)制造中很多過程是無法被100%的檢驗(yàn),因此,醫(yī)療器械制造商執(zhí)行過程確認(rèn)對保證產(chǎn)品質(zhì)量符合預(yù)定要求具有重要的意義。然而,許多醫(yī)療器械制造商缺乏對確認(rèn)過程中需要什么的理解。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)已日益被視為醫(yī)療制造過程確認(rèn)的一個(gè)重要工具。但是,大部分醫(yī)療器械公司仍然沒有把實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)這個(gè)技術(shù)應(yīng)用于過程確認(rèn)中。使得這些公司錯(cuò)失了一個(gè)增加對過程的理解,確保流程在最優(yōu)條件下運(yùn)作,提高質(zhì)量、降低成本的機(jī)會。

    2.醫(yī)療器械過程確認(rèn)和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)簡介

    2.1 過程確認(rèn)

    ISO:13485 對過程確認(rèn)的要求規(guī)定“當(dāng)生產(chǎn)和服務(wù)提供過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗(yàn)證時(shí),組織應(yīng)對任何這樣的過程實(shí)施確認(rèn),這包括僅在產(chǎn)品使用或服務(wù)已交付之后才顯現(xiàn)的過程”[1]。全球醫(yī)療器械協(xié)調(diào)工作組(GHTF)對過程確認(rèn)判定條件概括為:如果過程輸出是可驗(yàn)證的,而且驗(yàn)證是足夠的和成本有效的,那么這個(gè)過程不需要進(jìn)行確認(rèn),否則,這個(gè)過程必須被重新設(shè)計(jì)或確認(rèn)[2]。

    一般來講,過程確認(rèn)分為三個(gè)階段:(1)安裝鑒定(Installation Qualification):對使用設(shè)備和必要服務(wù)規(guī)定的一個(gè)初始鑒定;(2)操作鑒定(Operational Qualification):對過程產(chǎn)生可接受的結(jié)果和建立過程參數(shù)限制范圍(最壞情況)的一個(gè)證明;(3)性能鑒定(Performance Qualification):長期過程穩(wěn)定性的建立[2]。

    在過程確認(rèn)活動(dòng)中,會應(yīng)用到很多統(tǒng)計(jì)方法和質(zhì)量工具。在實(shí)施操作鑒定(OQ)時(shí),需要確定過程參數(shù)和控制范圍,如溫度、壓力、時(shí)間、速度等,通常需要使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)技術(shù)來完成。如實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DOE),可以有目的地改變一個(gè)或多個(gè)輸入,并測定由此引起的對一個(gè)或多個(gè)輸出的影響。 也就是說,通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來確定極限參數(shù)水平,然后再優(yōu)化參數(shù)組合,以保證過程能產(chǎn)出一個(gè)在預(yù)定生產(chǎn)條件下的,符合所有規(guī)定要求的產(chǎn)品。

    2.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

    實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(Design of Experiment)就是設(shè)計(jì)一系列的試驗(yàn)及分析方法,在實(shí)驗(yàn)中通過有目的改變某一系統(tǒng)或過程的輸入變量以便能夠識別和觀測出響應(yīng)變量的變化情況。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是一個(gè)有效的工具,它可以從較少的數(shù)據(jù)收集中研究獲得最大化的信息量。在實(shí)際的生產(chǎn)過程中,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)可以幫助企業(yè)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量改進(jìn)、最大化的節(jié)約制造成本。

    實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)有3 個(gè)基本原則:隨機(jī)化(Randomization)、重復(fù)(Replication)、區(qū)組化(Blocking)。他們是每個(gè)實(shí)驗(yàn)的重要基礎(chǔ)。雖然這三個(gè)原則是在20 世紀(jì)20 年代提出的,但其在現(xiàn)代的實(shí)際應(yīng)用中仍然起著重要的指導(dǎo)作用。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)活動(dòng)包含了以下七個(gè)步驟: (1)識別問題并闡述目標(biāo); (2)選擇響應(yīng)變量;(3)選擇因子和水平;(4)選擇實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì);(5)實(shí)施實(shí)驗(yàn);(6)分析數(shù)據(jù);(7)結(jié)論和建議[3]。

    3.實(shí)際案例分析

    3.1 背景介紹

    筆者根據(jù)實(shí)際工作,選取醫(yī)療器械無菌包裝的熱封生產(chǎn)工藝作為研究對象。在這個(gè)過程中,加熱的模具用于包裝的熱封。如果熱封失效了,會導(dǎo)致滅菌失去作用,最終影響病人的安全。熱封過程中的變量是溫度,壓力和時(shí)間。這些變量必須被控制在正確的界限來滿足熱封質(zhì)量的要求。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DOE)是確認(rèn)這些界限最有效的方法。

    如在第2.1 節(jié)中所說:實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)主要應(yīng)用于操作鑒定(OQ)階段。OQ 是確定參數(shù)的范圍,而不僅僅是一個(gè)參數(shù)點(diǎn),如果僅僅只是給出了一個(gè)點(diǎn),而不是參數(shù)的范圍,在正常的生產(chǎn)時(shí)參數(shù)是有波動(dòng)的,當(dāng)實(shí)際上超出了可接受的范圍后,將生產(chǎn)出不合格產(chǎn)品。生產(chǎn)時(shí)應(yīng)設(shè)置參數(shù)在中心點(diǎn)的位置,這樣當(dāng)有參數(shù)波動(dòng)時(shí),也可以有一定的容許空間避免生產(chǎn)出不合格品。

    表1. 因子和水平設(shè)置表

    表2. 析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)的實(shí)施結(jié)果

    3.2 案例的應(yīng)用

    3.2.1 識別問題并闡述目標(biāo):

    因?yàn)槭切碌臒岱庠O(shè)備,參數(shù)的最優(yōu)范圍以及過程能力都無法確定,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目標(biāo)就是需要確定KPIV 的范圍以保證在OQ 階段的KPOV 過程能力Cpk 達(dá)到1.0 的要求,這樣才能保證在正常生產(chǎn)中可以持續(xù)地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。

    3.2.2 確定響應(yīng)變量:

    本實(shí)驗(yàn)使用的包裝材料為PETG(共聚聚酯)泡罩和1073B Tyvek(特衛(wèi)強(qiáng))紙塑袋進(jìn)行熱封。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的響應(yīng)變量Y 是熱封強(qiáng)度。因?yàn)闊岱鈴?qiáng)度需要用剝離測試才能識別,熱封強(qiáng)度的剝離測試方法按照ASTM-F88 中的說明進(jìn)行測試。對于熱封強(qiáng)度的期望是最大,熱封強(qiáng)度最小值為0.923(lb/in.)。

    3.2.3 確定因子和水平:

    根據(jù)確認(rèn)團(tuán)隊(duì)完成的過程流程圖以及失效模式和影響分析中的KPIV,可以確定對KPOV 有影響的因子有熱封溫度、熱封時(shí)間、熱封壓力。每個(gè)因子選取兩個(gè)水平,水平的確定是根據(jù)設(shè)備條件以及工程經(jīng)驗(yàn)。3 因子2 水平的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),因子和水平設(shè)置見表1。

    3.2.4 制定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):

    因?yàn)橐蜃訑?shù)是3 個(gè),所以使用析因設(shè)計(jì)最為合適,2k中k 的值是3,所以3 因子2 水平可以表達(dá)為23,實(shí)驗(yàn)次數(shù)是8,考慮到重復(fù)性原則,加入在中心點(diǎn)2 次重復(fù)實(shí)驗(yàn),共10 組實(shí)驗(yàn)。隨機(jī)性原則可以由計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行安排,區(qū)組數(shù)是1. 本案例使用Minitab(版本16)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的計(jì)劃以及數(shù)據(jù)分析。所有條件下的取樣都是等熱封設(shè)備狀態(tài)穩(wěn)定下選取的。

    3.2.5 實(shí)施實(shí)驗(yàn):

    根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)施后的測試結(jié)果見表2

    3.2.6 分析數(shù)據(jù):

    對得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,結(jié)果如下:

    第一步:擬合模型

    首先將A 壓力,B 時(shí)間,C 溫度,以及他們的交互作用AB、AC、BC、ABC 列入模型中,方差分析如表3。

    從表3 的方差分析結(jié)果可以得出,擬合的模型中熱封溫度的P 值0.01<0.05,說明熱封溫度的變化對熱封強(qiáng)度有較強(qiáng)的影響(顯著),熱封壓力和熱封時(shí)間的變化以及交互作用對熱封強(qiáng)度影響較小(不顯著)。但模型的彎曲P 值0.031<0.05,說明響應(yīng)變量熱封強(qiáng)度在這個(gè)地方存在明顯的彎曲趨勢。

    由以上分析可知:實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)存在明顯的彎曲,實(shí)驗(yàn)的區(qū)域可能已經(jīng)到達(dá)響應(yīng)變量熱封強(qiáng)度的最佳區(qū)域。應(yīng)該采用響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)(RSM),擬合一個(gè)含有二階項(xiàng)的回歸方程。采用響應(yīng)曲面的中心復(fù)合序貫設(shè)計(jì)CCC,原有的實(shí)驗(yàn)上補(bǔ)充4 個(gè)中心點(diǎn)和6 個(gè)星號點(diǎn),構(gòu)成一個(gè)完整的響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)。

    式(1)中,i=1,2,3。Xi為自變量的編碼值, Xi為自變量的真實(shí)值,X0為試驗(yàn)中心點(diǎn)處自變量的真實(shí)值,ΔX 為自變量的變化步長。因子編碼及水平如表4 所示。

    因?yàn)榭梢源_信補(bǔ)充的中心點(diǎn)和星點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)條件和之前實(shí)驗(yàn)組都相同,因此不需要作為兩組對待,直接將它們合并在一起分析。實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)和結(jié)果見表5。

    表5 中,點(diǎn)類型“-1”表示此組是星點(diǎn),“0”表示此組是中心點(diǎn),“1”表示此組是立方體點(diǎn)。對全部20 組數(shù)據(jù)構(gòu)成的中心符合序貫合計(jì)CCC進(jìn)行分析,結(jié)果如下:

    新第一步:擬合模型

    首先將A 壓力,B 時(shí)間,C 溫度,它們的交互作用AB、AC、BC,以及它們的平方項(xiàng)AA、BB、CC 列入模型中。設(shè)定因子的顯著性判據(jù)為P <0.05,對表5 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行多元回歸方差分析,獲得響應(yīng)變量熱封強(qiáng)度(Y)與自變量熱封溫度(X1)、熱封時(shí)間(X2)、熱封壓力(X3)的二次回歸方程預(yù)測模型為:

    回歸方差分析如表6

    表6 是對該模型擬合和顯著性檢驗(yàn)的結(jié)果。從方差分析可以看出:回歸項(xiàng)的P 值約為0 <0.05,表明應(yīng)拒絕原假設(shè),即可以判定本回歸模型總的來說是有效的。失擬項(xiàng)的P 值0.249>0.05,表明無法拒絕原假設(shè)即可以判定本回歸模型沒有失擬現(xiàn)象。多元全相關(guān)系數(shù)R2(即R-Sq)為98.54%, 與修正的多元全相關(guān)系數(shù)(即R-Sq(調(diào)整))為97.22%非常相近,說明模型擬合總效果較好。

    綜上分析,式(2)所描述的模型是合適的,可以用此模型分析和預(yù)測熱封強(qiáng)度,模型不再進(jìn)行修改。

    表3. 熱封強(qiáng)度的方差分析表

    表4. 中心復(fù)合序貫設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)因子和水平編碼表

    第二步:對模型進(jìn)行分析并解釋

    由表6 可知,三個(gè)因子中,熱封溫度是最顯著的,其次是熱封時(shí)間,最不顯著的是熱封壓力,它們的交互作用也是不顯著的。利用式(2)繪制熱封強(qiáng)度的響應(yīng)曲面和等值線圖。

    表5. 中心復(fù)合序貫設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表

    表6. 熱封強(qiáng)度回歸模型的方差分析表

    圖1. 熱封壓力75,熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的等值線圖

    圖2. 熱封壓力75,熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的曲面圖

    圖3. 熱封壓力92, 熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的等值線圖

    圖1 和圖2 分別是熱封壓力保持在75psi 時(shí)的熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的等值線圖,熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的曲面圖。從圖1 和圖2 可以看出,當(dāng)熱封壓力保持在75psi, 熱封溫度在251~257?F,熱封時(shí)間在3.6~4.2s 時(shí),熱封強(qiáng)度在峰值區(qū)域。

    因?yàn)樵趯?shí)際生產(chǎn)時(shí)需要規(guī)定參數(shù)的范圍,所以還要在熱封壓力試驗(yàn)點(diǎn)的最大處92psi 進(jìn)行觀察。圖3 和圖4 分別是熱封壓力保持在92psi 時(shí)的熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的等值線圖,熱封強(qiáng)度與熱封時(shí)間、熱封溫度的曲面圖。從圖3 和圖4 可以看出,當(dāng)熱封壓力保持在92psi, 熱封溫度在245~265?F,熱封時(shí)間在3~5s 時(shí),熱封強(qiáng)度在峰值區(qū)域。

    圖6. 響應(yīng)變量優(yōu)化器調(diào)整后的低水平結(jié)果

    圖7. 響應(yīng)變量優(yōu)化器調(diào)整后的高水平結(jié)果

    圖8. 低水平下的熱封強(qiáng)度過程能力

    通過前面在壓力75 和92psi 時(shí)的等值曲線和曲面圖的分析,已大致了解要使熱封強(qiáng)度滿足要求的參數(shù)的大致范圍。接下來,使用Minitab 提供的響應(yīng)優(yōu)化器通過響應(yīng)曲面對熱封溫度、熱封時(shí)間、熱封壓力進(jìn)行優(yōu)化,得到最優(yōu)參數(shù)組合,熱封溫度為255?F,熱封時(shí)間為4s, 熱封壓力為92psi,此時(shí)模型的熱封強(qiáng)度的預(yù)測值為1.0861,見圖5。

    為了滿足實(shí)際生產(chǎn)制造的要求,還要確定因子的范圍。通過調(diào)整響應(yīng)優(yōu)化器得到圖6 所示的參數(shù)組合:熱封溫度為252?F,熱封時(shí)間為3.7s, 熱封壓力為82psi,此時(shí)模型的熱封強(qiáng)度的預(yù)測值為1.0122.仍然滿足對熱封強(qiáng)度的要求,并且參數(shù)都在峰值區(qū)域內(nèi)。因此,該組值可作為因子的低水平值。

    再調(diào)整響應(yīng)優(yōu)化器得到圖7 所示的參數(shù)組合:熱封溫度為258?F,熱封時(shí)間為4.3s, 熱封壓力為92psi,此時(shí)模型的熱封強(qiáng)度的預(yù)測值為1.0720 仍然滿足對熱封強(qiáng)度的要求,并且參數(shù)都在峰值區(qū)域內(nèi)。因此,該組值可作為因子的高水平值。

    3.2.7 結(jié)論和建議:

    經(jīng)前面的分析已經(jīng)得到熱封強(qiáng)度的二項(xiàng)回歸模型,并優(yōu)化了熱封溫度、熱封時(shí)間、熱封壓力的水平范圍,見表7。

    為驗(yàn)證所選擇的水平組合是否真的有效,還要在熱封溫度、熱封時(shí)間、熱封壓力的低水平和高水平下分別取樣30 個(gè)來測試熱封強(qiáng)度。得到的過程能力分析見圖8 和9。

    表7. 優(yōu)化后的因子和水平設(shè)置表

    圖9. 高水平下的熱封強(qiáng)度過程能力

    由圖8 和9 的過程能力分析可知,低水平的過程能力Cpk 是1.25,高水平的過程能力Cpk 是1.29,兩個(gè)水平下的熱封強(qiáng)度過程能力都大于1.0,證明參數(shù)的范圍選定是合理有效的,滿足實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目標(biāo):確定KPIV 的范圍以保證在OQ 階段的KPOV 過程能力Cpk 達(dá)到1.0 的要求,可以滿足持續(xù)的生產(chǎn)合格品的要求。

    至此,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)在無菌包裝過程確認(rèn)中應(yīng)用的案例全部結(jié)束。

    4.結(jié)論

    此文以筆者實(shí)際工作中的案例,選取醫(yī)療器械的無菌包裝熱封設(shè)備的生產(chǎn)工藝作為研究對象,在因子熱封溫度、熱封時(shí)間、熱封壓力初始水平下對響應(yīng)變量熱封強(qiáng)度的影響使用析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行分析,以及為了改進(jìn)模型而采用響應(yīng)曲面的中心復(fù)合序貫設(shè)計(jì)法進(jìn)行分析,擬合得出一個(gè)二項(xiàng)回歸模型,顯著性檢驗(yàn)的結(jié)果表明此模型有效,并通過此擬合模型繪制等值線圖和曲面圖,給出了優(yōu)化后的因子水平,最后通過實(shí)際測試過程能力驗(yàn)證了設(shè)計(jì)的有效性。按照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的步驟闡述了如何成功應(yīng)用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)在過程確認(rèn),保證生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質(zhì)量要求,避免量產(chǎn)后的不合格現(xiàn)象,節(jié)約成本,又可以使企業(yè)符合法規(guī)要求。

    [1] ISO, ISO 13485:2003 Medical devices, Quality management Systems[S]

    [2] GHTF,SG3/N99-10 Quality Management Systems—Process Validation Guidance[S], Jan. 2004

    [3] Montgomery D C. Design and analysis of experiments [M]. New York: Wiley, 1984.1-14.

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