中藥新藥藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)注要點(diǎn)與思考

[摘要]藥效學(xué)研究是中藥新藥研發(fā)中的重要環(huán)節(jié)，通過前期的藥理毒理試驗(yàn)來考察成藥性，為后期臨床試驗(yàn)提供支持性數(shù)據(jù)，可減少后期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。近年來中藥藥效學(xué)研究不斷發(fā)展和進(jìn)步，但是仍存在一些問題，影響了藥效學(xué)研究在中藥新藥研發(fā)中作用的發(fā)揮?？茖W(xué)合理的設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)藥效學(xué)試驗(yàn)價(jià)值與目標(biāo)的基礎(chǔ)。該文總結(jié)了審評(píng)工作中中藥藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面存在的常見缺陷，包括試驗(yàn)項(xiàng)目、檢測指標(biāo)、給藥劑量、給藥時(shí)間、對(duì)照、檢測時(shí)間點(diǎn)等方面的缺陷。在此基礎(chǔ)上，提出了中藥藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的總體思路、關(guān)注要點(diǎn)以及具體要求，并提出一些思考。

[關(guān)鍵詞]中藥新藥；藥效學(xué)；試驗(yàn)設(shè)計(jì)

藥效學(xué)研究是中藥新藥研發(fā)中的重要環(huán)節(jié)，通過非臨床試驗(yàn)來探索有效性，可在合適的非臨床模型研究中，確認(rèn)藥理學(xué)效應(yīng)：確定受試藥物有無藥效作用；闡明受試藥物的作用特點(diǎn)；揭示可能的作用機(jī)制。近年來，隨著中藥新藥研究水平的提高，中藥藥效學(xué)研究也不斷發(fā)展和進(jìn)步，但是仍然存在一些問題，如：僅為滿足法規(guī)/指導(dǎo)原則要求，研究性不足；試驗(yàn)設(shè)計(jì)不能體現(xiàn)中藥特點(diǎn)及品種自身特性；試驗(yàn)質(zhì)量控制不嚴(yán)格，導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果無法評(píng)價(jià)，使試驗(yàn)失去參考價(jià)值。這些問題導(dǎo)致藥效學(xué)研究在中藥新藥研發(fā)中的真正作用未能得以發(fā)揮。由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)或試驗(yàn)規(guī)范性問題，而非藥物本身的問題，阻礙了藥物研發(fā)進(jìn)程，無論是時(shí)間上還是金錢上，對(duì)新藥研究者而言是得不償失的。另一方面，近年來，隨著中藥臨床試驗(yàn)要求的日漸規(guī)范化，中藥新藥臨床失敗的風(fēng)險(xiǎn)日益增加。在這種情況下，通過前期的藥理毒理試驗(yàn)來考察成藥性，為后期臨床試驗(yàn)提供支持性數(shù)據(jù)，可減少后期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

要真正實(shí)現(xiàn)藥效學(xué)試驗(yàn)的價(jià)值與目標(biāo)，設(shè)計(jì)科學(xué)是基礎(chǔ)，質(zhì)量控制是保障。本文將根據(jù)作者審評(píng)中的經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)中藥藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的一些缺陷，并提出中藥藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)注要點(diǎn)、具體要求及一些思考。

1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的主要缺陷

1.1 試驗(yàn)項(xiàng)目/檢測指標(biāo) 試驗(yàn)項(xiàng)目/檢測指標(biāo)的設(shè)計(jì)缺陷是中藥藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最主要缺陷，主要體現(xiàn)在：試驗(yàn)項(xiàng)目或指標(biāo)與臨床定位脫節(jié)；試驗(yàn)項(xiàng)目少或不全面；模型選擇不合理或不當(dāng)；檢測指標(biāo)偏少或缺乏針對(duì)性。

例如：某中藥有效部位制劑，臨床定位于2型糖尿病，進(jìn)行了對(duì)正常小鼠血糖的影響試驗(yàn)（空腹血糖）、對(duì)四氧嘧啶高血糖模型小鼠的影響試驗(yàn)（空腹血糖、糖耐量）、對(duì)四氧嘧啶高血糖模型大鼠的影響試驗(yàn)（空腹血糖、胰島素、血脂）等試驗(yàn)。該品種藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面存在的主要問題為：①模型選擇不當(dāng)，均采用1型糖尿病模型，未選擇2型糖尿病模型，如自發(fā)性模型，模型選擇與臨床定位缺乏針對(duì)性。②檢測指標(biāo)偏少，且未檢測與適應(yīng)癥密切相關(guān)的各項(xiàng)指標(biāo)，如糖化血紅蛋白、2型糖尿病的胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)等^[1]。

1.2 給藥途徑 給藥途徑方面的缺陷主要體現(xiàn)為與臨床擬用途徑不符，目前這種情況相對(duì)少見。例如前期科研采用了不同的給藥途徑，如靜脈給藥途徑，但最后藥物開發(fā)時(shí)確定的給藥途徑為口服，此時(shí)若完全采用前期靜脈口服給藥途徑的試驗(yàn)資料作為新藥申報(bào)資料，由于給藥途徑不一致，將可能無法說明臨床擬用途徑下的有效性。

1.3 給藥劑量 給藥劑量不當(dāng)，過高或過低。例如，為了追求陽性結(jié)果，提高藥效學(xué)試驗(yàn)給藥劑量，使得藥效學(xué)試驗(yàn)的給藥劑量與臨床人擬用量相比太高，無法說明在臨床人擬用量下是否有效，同時(shí)也給后繼毒性試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)帶來困難，可能導(dǎo)致無法提供足夠的安全范圍。有時(shí)在缺乏合理性依據(jù)的情況下所有試驗(yàn)均設(shè)計(jì)為相同劑量，而不同試驗(yàn)、不同動(dòng)物種屬的反應(yīng)性不同，可能需要根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果而確定。例如，某中藥有效部位制劑，由于一般情況下有效部位制劑缺乏臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，理論上應(yīng)通過藥效學(xué)試驗(yàn)來初步預(yù)測人用劑量，再通過臨床試驗(yàn)來確定最終的人用劑量，而該品種直接從藥材的人日用量、根據(jù)提取率來折算出人臨床用量，再根據(jù)該人臨床用量折算成藥效學(xué)試驗(yàn)用量，也未進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，最終導(dǎo)致劑量設(shè)計(jì)缺乏合理性依據(jù)。

1.4 給藥時(shí)間 給藥時(shí)間方面的缺陷主要體現(xiàn)在：給藥時(shí)間過長或過短，或缺乏治療性給藥，與臨床應(yīng)用不符。在需要觀察急性作用時(shí)卻采取長期給藥方式，在需要觀察長期療效時(shí)卻采用短期給藥方式。例如：糖尿病藥物需要觀察長期療效，而試驗(yàn)均采用短期給藥后觀察血糖值；臨床定位于腦中風(fēng)急性期用藥，藥效學(xué)試驗(yàn)卻均為預(yù)防給藥，預(yù)防給藥試驗(yàn)難以預(yù)測臨床實(shí)際使用情況下的作用。

1.5 對(duì)照 對(duì)照方面主要的問題為陽性對(duì)照藥選擇不當(dāng)或缺乏對(duì)照組。陽性藥選擇不當(dāng)主要表現(xiàn)為陽性藥作用不公認(rèn)，或與模型機(jī)制不對(duì)應(yīng)。如某品種適應(yīng)癥定位于糖尿病腎病，相應(yīng)藥效學(xué)試驗(yàn)選擇金匱腎氣丸作為陽性對(duì)照藥，而金匱腎氣丸并不是用于糖尿病腎病的藥物，作用不公認(rèn)。另一種情況是，所有藥效學(xué)試驗(yàn)均選擇同一個(gè)陽性藥，而已知該藥對(duì)所有這些試驗(yàn)指標(biāo)并不是都有作用，因此無法在所有試驗(yàn)中起到陽性對(duì)照的作用。

有些品種未能根據(jù)試驗(yàn)所需設(shè)置相應(yīng)的對(duì)照組，例如擬采用自然衰老模型，但動(dòng)物起始年齡偏小，且未設(shè)正常年齡對(duì)照組，導(dǎo)致無法判斷是否達(dá)到自然衰老的標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 檢測時(shí)間點(diǎn) 檢測時(shí)間點(diǎn)過少或不當(dāng)。如：血糖或血脂，僅觀察1或2個(gè)時(shí)間點(diǎn)的值，未進(jìn)行多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的觀察，無法評(píng)價(jià)指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化情況。

2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)考慮因素

試驗(yàn)設(shè)計(jì)不當(dāng)將影響中藥新藥臨床前有效性評(píng)價(jià)，因此，對(duì)一個(gè)中藥新藥進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)之前，科學(xué)、合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)極為關(guān)鍵，應(yīng)考慮以下多方面因素（所列因素不盡全面，僅供參考）：①該藥的臨床定位、臨床目的，擬解決臨床的什么問題？②以往的臨床應(yīng)用背景資料提供了何種信息？提示該藥的作用重點(diǎn)可能在哪方面？③該藥的處方組成/功能主治，所提示的作用重點(diǎn)和特點(diǎn)。④模型/指標(biāo)的可用性。目前有哪些模型/指標(biāo)可以采用。⑤其他已有研究信息，如前期篩選試驗(yàn)、預(yù)試驗(yàn)所提供的有效性信息或作用方向。⑥同類品種提示的的信息，包括有效性信息、作用強(qiáng)度等。endprint

3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)總體思路及關(guān)注要點(diǎn)

中藥新藥藥效學(xué)試驗(yàn)應(yīng)遵循的總體思路是：①藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)要始終以臨床為主線。藥物開發(fā)的最終目標(biāo)是滿足臨床需求，藥效學(xué)試驗(yàn)必須緊密圍繞臨床目標(biāo)，為臨床試驗(yàn)提供支持信息。②在明確臨床定位的基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床定位并結(jié)合品種具體特點(diǎn)，進(jìn)行針對(duì)性的藥效學(xué)試驗(yàn)；而且，要通過藥效學(xué)研究，來尋找或探索藥物的作用特點(diǎn)，為后期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供研究方向和參考信息。③同時(shí)，要緊跟學(xué)科進(jìn)展，根據(jù)現(xiàn)有的學(xué)科進(jìn)展來進(jìn)行設(shè)計(jì)。

在總體思路的指導(dǎo)下，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)關(guān)注以下要點(diǎn)。

3.1 按照藥物來源、前期基礎(chǔ)的不同，考慮科學(xué)、合理的研究策略 中藥有效成份、有效部位制劑，相對(duì)于中藥復(fù)方制劑，臨床應(yīng)用基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，因此，需以更多的藥效學(xué)試驗(yàn)來探索、研究藥物可能的作用方向和特點(diǎn)，為臨床前有效性提供更多的信息支持。

對(duì)于有臨床應(yīng)用基礎(chǔ)的中藥復(fù)方制劑，臨床應(yīng)用基礎(chǔ)可為后期的臨床試驗(yàn)提供一定的參考信息，此時(shí)，應(yīng)綜合分析這些臨床應(yīng)用背景資料所提供支持信息的力度，以及研究方向信息，有針對(duì)性地進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。在一定程度上，此種藥效學(xué)試驗(yàn)屬于前期臨床應(yīng)用基礎(chǔ)上的驗(yàn)證性研究。然后參考這些藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果，通過臨床試驗(yàn)在人體中來確證藥物的有效性。

對(duì)于臨床應(yīng)用基礎(chǔ)相對(duì)薄弱的中藥復(fù)方制劑，如科研方，藥效學(xué)試驗(yàn)要求相對(duì)較高，需以更多的藥效學(xué)試驗(yàn)來支持后續(xù)的臨床研發(fā)。

3.2 將現(xiàn)代藥理學(xué)和中藥特點(diǎn)相結(jié)合，探索具有中藥特點(diǎn)的研究策略 中藥藥理學(xué)所面臨的一個(gè)課題是，如何將現(xiàn)代藥理學(xué)和中藥特點(diǎn)相結(jié)合，探索具有中藥特點(diǎn)的研究策略。在中、西醫(yī)2個(gè)醫(yī)學(xué)體系并存的情況下，作為中藥新藥藥效學(xué)研究者，應(yīng)思考根據(jù)中藥的特點(diǎn)，探索研究符合中藥特色的藥效學(xué)研究評(píng)價(jià)體系。

例如，常說中藥抗病毒，中藥可治療多種感染性疾病，但是，從新藥審評(píng)的角度，中藥的作用仍不清晰、不明確，缺乏循證的明確證據(jù)。應(yīng)該肯定的是，在臨床上辨證論治，中藥在這些疾病的控制或治療中起了重要作用。但是，對(duì)于中藥真正起到何種作用，尚缺乏系統(tǒng)研究。以流感舉例，中藥究竟在流感中起到何作用？是抗病毒作用，還是其他作用？是對(duì)癥治療，還是綜合作用？中藥抗病毒目前仍是一個(gè)比較模糊的概念。作為新藥開發(fā)，需要有客觀、確切的證據(jù)，需對(duì)該病癥具有針對(duì)性的作用。若研發(fā)目的為抗病毒，則需進(jìn)行系統(tǒng)的抗病毒試驗(yàn)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與抗病毒化學(xué)藥相當(dāng)，而不是僅以一個(gè)簡單的抗小鼠流感鼠肺適應(yīng)株的試驗(yàn)就能說明有抗流感作用。若是綜合作用，需考慮以何種藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)策略來反映這種中藥的綜合作用；若是對(duì)癥治療，如該藥的特點(diǎn)在于解熱，則需進(jìn)行加強(qiáng)相應(yīng)的解熱試驗(yàn)。

腫瘤適應(yīng)癥方面，也存在同樣問題。應(yīng)思索，在目前已有的治療手段中中藥究竟能起到何種作用，能滿足臨床的何種需求。若是抗腫瘤，抗腫瘤強(qiáng)度如何？與已有治療手段比是否有優(yōu)勢？能否找到自己的治療空間？若是其他作用，究竟是何作用，這些作用可通過哪些藥效學(xué)試驗(yàn)來考察？在思考這些問題的基礎(chǔ)上，進(jìn)行科學(xué)、合理的藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)^[2]。

3.3 將臨床定位和品種特點(diǎn)相結(jié)合，具體問題具體分析 具體到進(jìn)行一個(gè)藥物的藥效學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)將臨床定位和品種特點(diǎn)相結(jié)合，具體問題具體分析。即使是針對(duì)同一適應(yīng)癥的品種，亦不能千篇一律地設(shè)計(jì)，而是根據(jù)每個(gè)品種特點(diǎn)、針對(duì)重點(diǎn)的不同，進(jìn)行適合每個(gè)品種的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

例如，普通感冒常分為風(fēng)熱感冒、風(fēng)寒感冒，不同證型的感冒臨床表現(xiàn)不一致，藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)有所區(qū)別。即使是均定位于風(fēng)熱感冒，處方不同，功能主治不同，作用重點(diǎn)不一樣，所進(jìn)行的試驗(yàn)也不一樣，如有些藥主要為清熱解表發(fā)汗，應(yīng)進(jìn)行解熱、發(fā)汗試驗(yàn)，而有些藥對(duì)癥治療，如止咳、化痰，則應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行止咳、化痰試驗(yàn)。同樣，中藥的腫瘤用藥，應(yīng)首先明確臨床定位，不能泛泛稱為增效或減毒作用。若為抑瘤，應(yīng)考慮擬針對(duì)哪類腫瘤進(jìn)行考察；若為增效減毒，增何效，減何毒，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行相應(yīng)的藥效學(xué)試驗(yàn)。

3.4 鼓勵(lì)進(jìn)行作用機(jī)制探索 此處所說的作用機(jī)制，是為說明有效性基礎(chǔ)，為有效性提供支持并為后續(xù)臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)，為以后臨床合理用藥提供支持信息的作用機(jī)制研究。

例如，在目前化學(xué)藥有明確降糖作用的背景下，降糖可能并不是中藥的優(yōu)勢，此時(shí)若有明確的作用機(jī)制支持，加上動(dòng)物模型上顯示的藥效作用，能給后期研發(fā)增加信心。而且，不同作用機(jī)制的藥物臨床用法可能并不相同，如α糖苷酶抑制劑，需與食物同服才能發(fā)揮作用，若是常規(guī)方法服用則無法體現(xiàn)藥效作用，這時(shí)作用機(jī)制的信息對(duì)于藥效學(xué)試驗(yàn)和后續(xù)臨床試驗(yàn)的給藥方法設(shè)計(jì)極其重要。

對(duì)于中藥有效成分、有效部位制劑，因?yàn)槌煞智宄蛳鄬?duì)清楚，使得作用機(jī)制研究成為可能；對(duì)于中藥復(fù)方制劑，也可根據(jù)藥物研究的需求進(jìn)行作用機(jī)制探索研究。

3.5 試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須緊密跟蹤學(xué)科進(jìn)展、關(guān)注學(xué)科間聯(lián)系 試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)必須緊密跟蹤學(xué)科進(jìn)展、關(guān)注學(xué)科間聯(lián)系。包括：①臨床方面進(jìn)展。由于藥效學(xué)試驗(yàn)是為臨床服務(wù)的，藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與臨床的病理病機(jī)、治療手段等是密不可分的。作為藥效學(xué)研究者，應(yīng)了解臨床方面進(jìn)展，包括疾病認(rèn)識(shí)的進(jìn)展，診療手段的變化，目前公認(rèn)的治療措施，中藥能在其中起到什么作用，然后圍繞這些可能的作用點(diǎn)進(jìn)行研究。例如，慢性胃炎、骨質(zhì)疏松癥等適應(yīng)癥，可細(xì)分為多種類型。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性、繼發(fā)性，而原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和老年性骨質(zhì)疏松癥^[3]，慢性胃炎分為萎縮性胃炎和非萎縮性胃炎^[4-5]，不同類型的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)也相應(yīng)不同。②藥理方面的進(jìn)展：隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入、藥理研究技術(shù)和手段的不斷進(jìn)步，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)跟蹤這些進(jìn)展，不能停留在以往固有的認(rèn)識(shí)上。例如，近年來2型糖尿病中藥評(píng)價(jià)的要求隨著研究水平的提高日漸提高，模型方面，以往常用1型糖尿病模型，后來國內(nèi)常用高脂飲食加藥物制備2型糖尿病模型，而目前國內(nèi)可獲得自發(fā)性糖尿病模型，應(yīng)在自發(fā)性糖尿病模型上觀察受試物對(duì)2型糖尿病的療效；檢測指標(biāo)方面，也從以往僅關(guān)注血糖值，進(jìn)步至糖化血紅蛋白、糖耐量、胰島素敏感性等指標(biāo)的測定。endprint

此處特別說明關(guān)于藥效學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則方面的考慮。不同于非臨床安全性評(píng)價(jià)，不同類型藥物遵循的基本原則一致，非臨床有效性方面，由于對(duì)疾病認(rèn)識(shí)、藥物作用靶點(diǎn)的不斷認(rèn)識(shí)，研究手段不斷更新，即使是同一適應(yīng)癥，藥物作用重點(diǎn)或作用機(jī)制不一致，評(píng)價(jià)的方法也不同。因此，難以用一個(gè)統(tǒng)一的指導(dǎo)原則涵蓋某一適應(yīng)癥的大多數(shù)受試物的藥效學(xué)研究。另一方面但很重要的考慮是，近年來中藥新藥研究已取得較大進(jìn)步，研究者的主動(dòng)研究意識(shí)已逐步形成，不應(yīng)再以一個(gè)指導(dǎo)原則的相對(duì)固定性來限制新藥研究的創(chuàng)新、阻礙新藥研究的進(jìn)步。在這種情況下，試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)研究者應(yīng)充分發(fā)揮主觀能動(dòng)性。如果遵循了試驗(yàn)設(shè)計(jì)基本原則，試驗(yàn)緊密圍繞臨床目標(biāo)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)全面、方法公認(rèn)，能為后續(xù)開發(fā)提供足夠的信息，就可能接受。對(duì)于新的、尚無評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)癥，更要注重研究性，在對(duì)疾病充分了解的基礎(chǔ)上，查閱可以獲得的疾病模型和研究手段等，針對(duì)疾病和受試物可能的作用特點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)。只要是科學(xué)、合理的方法都可以接受。

在這種情況下，對(duì)研究者提出了更高的要求，需要有專業(yè)性、知識(shí)的全面性。應(yīng)掌握所研究領(lǐng)域的全面知識(shí)，包括臨床和藥理學(xué)專業(yè)知識(shí)、學(xué)科新進(jìn)展，同時(shí)還要有主動(dòng)研究意識(shí)。

4 試驗(yàn)設(shè)計(jì)具體要求

4.1 試驗(yàn)項(xiàng)目（模型）與指標(biāo)選擇 應(yīng)與臨床定位和品種特點(diǎn)相符，與功能主治緊密相關(guān)，根據(jù)不同品種特點(diǎn)確定試驗(yàn)項(xiàng)目（模型）和檢測指標(biāo)。應(yīng)選擇與疾病相關(guān)性強(qiáng)的模型。如定位于骨質(zhì)疏松，應(yīng)明確何種骨質(zhì)疏松，是原發(fā)性（老年性、絕經(jīng)后）還是繼發(fā)性，根據(jù)不同疾病類型選擇相應(yīng)的動(dòng)物模型。一般情況下應(yīng)在多個(gè)模型上進(jìn)行驗(yàn)證。

檢測指標(biāo)應(yīng)公認(rèn)、敏感、特異、客觀、定量，盡量不采用主觀性強(qiáng)、過時(shí)的方法。如剪尾法、玻片法測定出血時(shí)間、凝血時(shí)間，此種測定方法易受主觀因素影響，導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確，而目前已有機(jī)器檢測方法，因此應(yīng)盡可能避免采用此類方法。組織病理學(xué)檢查作為藥效學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)時(shí)，應(yīng)盡量半定量。

應(yīng)關(guān)注指標(biāo)與適應(yīng)癥的特異性。如為說明有免疫調(diào)節(jié)或增強(qiáng)作用，由于測定方法簡單而在中藥新藥藥效學(xué)評(píng)價(jià)中通常采用的碳粒廓清法、血清溶血素法、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化法等，與申請適應(yīng)癥之間（如艾滋病、腫瘤等）是否有緊密相關(guān)性，是否有更具有相關(guān)性的免疫指標(biāo)。因此，不應(yīng)泛泛地選擇幾個(gè)表淺但缺乏針對(duì)性的指標(biāo)，而應(yīng)采用與適應(yīng)癥具有緊密相關(guān)性的指標(biāo)進(jìn)行藥物作用的考察。

4.2 分組、給藥方式 分組時(shí)要保證模型成功性、組間均衡性，以具有可比性，評(píng)價(jià)藥物作用。必要時(shí)應(yīng)通過相應(yīng)指標(biāo)來檢測模型成功性。

給藥方式要綜合考慮治療給藥和預(yù)防給藥。由于中藥的作用特點(diǎn)，對(duì)于某些中藥，藥效學(xué)試驗(yàn)全部采用治療給藥存在困難，預(yù)防給藥試驗(yàn)具有一定價(jià)值。但是，仍應(yīng)考慮各方面因素，盡可能采用治療給藥，以模擬臨床實(shí)際用藥情況；對(duì)于某些適應(yīng)癥，必須具有治療給藥的試驗(yàn)。如降脂、降壓類藥物，應(yīng)在模型成功后進(jìn)行治療給藥作用的考察；對(duì)于腦缺血性中風(fēng)急性期，也應(yīng)有治療給藥的試驗(yàn)。

4.3 給藥途徑 一般應(yīng)采用臨床擬用途徑。如不采用擬臨床給藥途徑，應(yīng)有充分的理由。

4.4 給藥劑量 應(yīng)綜合考慮多方面的因素，合理設(shè)計(jì)給藥劑量，如臨床人擬用劑量、預(yù)試驗(yàn)結(jié)果、其他試驗(yàn)信息等。一般情況下，應(yīng)至少設(shè)計(jì)3個(gè)劑量。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康目赡苓€需設(shè)計(jì)更多不同的劑量組，如進(jìn)行更為全面的量效關(guān)系的探索。

4.5 陽性藥 應(yīng)根據(jù)研究目的的需要選擇陽性藥。陽性藥的主要目的是為了驗(yàn)證試驗(yàn)系統(tǒng)的可靠性，因此根據(jù)不同的試驗(yàn)可選擇不同的陽性藥。應(yīng)選擇公認(rèn)有效的已上市藥物，也可選擇化學(xué)藥。必要時(shí)還需設(shè)置同類藥物對(duì)照，如有效成分類新藥，若有由同類成份組成的有效部位制劑上市，則應(yīng)與該有效部位進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的對(duì)比研究，以證明開發(fā)該有效成份的優(yōu)勢和特點(diǎn)。

4.6 檢測時(shí)間 應(yīng)根據(jù)相關(guān)信息或不同的試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行選擇合理的檢測時(shí)間，如模型形成時(shí)間、藥物的起效時(shí)間、探索時(shí)效關(guān)系的要求（必要時(shí)）等。如去勢形成骨質(zhì)疏松模型至少需要3個(gè)月，肝纖維化模型形成也需較長時(shí)間等，藥物一般也需達(dá)到一定的療程后才能起效，此時(shí)檢測時(shí)間要根據(jù)模型形成和藥物起效時(shí)間等因素進(jìn)行確定。此外，若需探索作用-時(shí)間關(guān)系，需要增加檢測時(shí)間點(diǎn)以探索藥物作用動(dòng)態(tài)過程。

5 藥效學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一些思考

5.1 有效性研究是藥物研發(fā)過程中的極其重要的一部分 藥物的三大屬性安全、有效、質(zhì)量可控，其中，有效性是藥物成藥的基礎(chǔ)，是藥物能通過臨床試驗(yàn)的保障，是上市后能具有市場生命力的基礎(chǔ)。因此，有效性研究是藥物研發(fā)過程中極其重要的一部分。根據(jù)藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)，有效性是臨床試驗(yàn)階段失敗的最主要原因，因此作為新藥研發(fā)的主體，必須全面謹(jǐn)慎考慮受試物可能的有效性。另一方面，研究者必須保障受試者的權(quán)益。因?yàn)槿羰侨狈τ行詽摿?，輕易將受試物推進(jìn)至臨床試驗(yàn)，可能耽誤受試者本來可以獲得的治療，進(jìn)而影響疾病進(jìn)程，這也是不符合倫理的行為。因此，作為審評(píng)者，希望新藥研發(fā)者通過前期研究來初步探索有效性，來減少后期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

5.2 研究人員的知識(shí)結(jié)構(gòu)及其專業(yè)性、熟練性 新藥藥效學(xué)評(píng)價(jià)涉及多學(xué)科，具有很強(qiáng)的專業(yè)性；且每個(gè)適應(yīng)癥領(lǐng)域的試驗(yàn)甚至每個(gè)試驗(yàn)均需要較長時(shí)間的經(jīng)驗(yàn)積累。而且，新藥評(píng)價(jià)與平常的學(xué)術(shù)研究不同，新藥的藥效學(xué)研究需要為一個(gè)新藥負(fù)責(zé)，影響廣泛。因此，作為新藥研究者，應(yīng)充分重視責(zé)任的重大，需以嚴(yán)格、謹(jǐn)慎的要求來進(jìn)行藥效學(xué)評(píng)價(jià)。作為研究負(fù)責(zé)人，需要對(duì)該專業(yè)或該領(lǐng)域有足夠的專業(yè)知識(shí)，并有相應(yīng)的配套人員和配套設(shè)施，試驗(yàn)人員應(yīng)具有熟練的技術(shù)操作能力。應(yīng)關(guān)注試驗(yàn)的針對(duì)性，試驗(yàn)的可重復(fù)性，準(zhǔn)確、可靠、真實(shí)地反映藥效學(xué)作用，為后續(xù)臨床試驗(yàn)提供參考。

5.3 注重體現(xiàn)中藥特色的藥效學(xué)研究 無論是藥品生產(chǎn)企業(yè)還是科研院所，希望在新藥評(píng)價(jià)的過程，能夠更多地思索，努力探索具有中藥特點(diǎn)的藥效學(xué)研究策略，以提高和推動(dòng)中藥新藥研究的水平和進(jìn)步。endprint

[參考文獻(xiàn)]

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Concern points and considerations for pharmacodynamic study design of

new traditional Chinese medicines

HUANG Fang-hua

（Center for Drug Evaluation， State Food and Drug Administration， Beijing 100038， China）

[Abstact] Pharmacodynamic（PD） studies play an important role in research and development of new traditonal Chinese medicines（TCMs）. Phamacologic and toxicologic studies that aim to research druggability can provide supporting data for the clinical trials and reduce the risk of clinical trials. In recent years， PD studies in TCMs are developing and progressing， but there are still some problems affecting the value of PD studies in the development of new TCMs. The value of PD studies depends on scientific and rational study design. This article summaries some defects in PD study design of new TCMs that are common in the application data， including defects in study type， testing targets， dosing， duration of administration， control group， testing time.This article also discusses some points of concern and specific requirements for PD study design of new TCMs.

[Key words] new traditional Chinese medicine； pharmacodynamic； study design

doi：10.4268/cjcmm20140637endprint