早期食管癌及癌前病變的內(nèi)鏡切除治療

楊建民

·專家論壇·

早期食管癌及癌前病變的內(nèi)鏡切除治療

楊建民

早期食管癌及癌前病變的內(nèi)鏡治療可分為破壞性和切除性治療，前者包括包括氬離子凝固術(shù)、高頻電、光動(dòng)力、微波、激光及射頻消融等方法，后者包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)、多環(huán)黏膜切除術(shù)及經(jīng)胸腔鏡微創(chuàng)切除術(shù)等方法。破壞性治療雖可去除病灶，但常不能獲得足夠病理標(biāo)本，故多用于殘留病灶的補(bǔ)救處理。本文著重?cái)⑹瞿壳俺Ｓ玫膬?nèi)鏡切除治療。

1 早期食管癌及癌前病變的定義

1997年美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（AJCC）組織修訂的癌癥TNM分期對(duì)早期食管癌定義為沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的淺表食管癌，其中上皮內(nèi)癌稱為Tis，黏膜內(nèi)癌侵犯固有層黏膜稱為T1a，黏膜下癌稱為T1b。2010年AJCC將Tis定義為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和原位癌。因此目前早期食管癌的定義為：局限于黏膜上皮層、黏膜層及黏膜下層，同時(shí)不伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌，即TNM分期的TisN0M0、T1aN0M0及T1bN0M0期。

食管癌前病變定義為：食管黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（即以往的輕度和中度異型增生）和高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變（即以往的重度異型增生）。

2 內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）

EMR最早是由1973年Dyhle等首先報(bào)道的黏膜下注射0.9%氯化鈉注射液切除結(jié)腸無(wú)蒂息肉的方法發(fā)展而來(lái)，1984年Tada首次將該技術(shù)用于診治早期胃癌，最初稱之為“剝脫活檢術(shù)”，此后主要用于直徑2 cm以下消化道平坦型早期腫瘤的內(nèi)鏡治療，這一技術(shù)由于方法簡(jiǎn)便，創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，療效可靠，30多年來(lái)在國(guó)際上得到廣泛推廣應(yīng)用，成為早期食管癌及癌前病變治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式之一。

2.1 EMR適應(yīng)證EMR的適應(yīng)證各國(guó)標(biāo)準(zhǔn)不一，我國(guó)有學(xué)者認(rèn)為無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度較淺、可完全切除的消化道早癌均為內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)的適應(yīng)證。日本食道協(xié)會(huì)制定EMR治療早期食管癌的絕對(duì)適應(yīng)證為：病灶局限于黏膜上皮層（m1）和黏膜固有層淺層（m2）層，范圍＜2/3食管周徑，長(zhǎng)度＜30 mm，病灶數(shù)＜3～4個(gè)；相對(duì)適應(yīng)證為：病灶浸潤(rùn)至黏膜固有層深層（m3），黏膜下層淺層（sm1），直徑30～50 mm，范圍≥3/4食管周徑或環(huán)周浸潤(rùn)，病灶數(shù)5～8個(gè)。

2.2 EMR操作過(guò)程EMR的術(shù)式可分為注射后切除術(shù)、注射后抓取提起切除術(shù)、透明帽輔助內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(EMRC)、套扎輔助內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(EMRL)、黏膜多次分片切除術(shù)(EPMR)等，其中又以EMRC和EMRL為最常用。以上各種術(shù)式的操作方法雖略有不同，但基本原則大體相似，方法要點(diǎn)是病變局部黏膜下注射0.9%氯化鈉注射液使黏膜層與固有肌層分離，然后切除局部隆起的黏膜，因此對(duì)于直徑較小的病變可一次性切除，但對(duì)于直徑較大的病變，則需行多次分片切除。

3 EMR臨床療效

日本Yamashina等對(duì)1995年至2010年接受EMR治療的早期食管癌患者的生存及轉(zhuǎn)移狀況進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪研究。570例中，食管鱗狀細(xì)胞癌402例：上皮層或黏膜固有層癌280例；黏膜肌層癌70例；黏膜下層癌52例，其中侵及黏膜下層0.2 mm以內(nèi)(sm1)17例，侵及黏膜下層超過(guò)0.2 mm[黏膜下層中層（sm2）] 35例。經(jīng)過(guò)平均50（4～187）個(gè)月的隨訪，上皮層/黏膜固有層癌、黏膜肌層癌及黏膜下層癌的總體5年生存率分別為90.5%、71.1%及70.8%（=0.007），5年累積轉(zhuǎn)移率在前兩組分別為0.4%和8.7%，在sm1和sm2組則分別增高至7.7%和36.2%。多因素分析表明侵

潤(rùn)深度是生存和轉(zhuǎn)移的獨(dú)立相關(guān)因素。黏膜癌的5年累積轉(zhuǎn)移率，有淋巴血管侵犯組高達(dá)46.7%，無(wú)淋巴血管侵犯組則僅為0.7%(＜0.01)。認(rèn)為EMR術(shù)后轉(zhuǎn)移的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)主要與病變侵潤(rùn)深度有關(guān)，適應(yīng)證把握時(shí)應(yīng)充分考慮病變的侵犯深度。

4 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）

EMR不能完整切除較大病變，存在病變殘留和復(fù)發(fā)率較高的風(fēng)險(xiǎn)。1996年Takekoshi等首先使用先端部絕緣的特殊電刀(IT刀)，在內(nèi)鏡下將病灶在黏膜下層處與固有肌層分離，避免EMR不能切除大范圍黏膜的限制，增加切緣正常黏膜的距離，擴(kuò)大病變的切除范圍，提高整片完整切除率，大大拓寬了EMR的治療范圍，降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率。此項(xiàng)技術(shù)于2004年被統(tǒng)一命名為ESD。作為消化道腫瘤內(nèi)鏡治療的重要進(jìn)展，ESD近十多年來(lái)日本等亞洲國(guó)家發(fā)展很快，歐美等國(guó)家也開始接受并開展。ESD現(xiàn)被認(rèn)為是一種合理、簡(jiǎn)便的診治手段，不僅能整塊切除較大的病變，且能獲得完整的腫瘤組織學(xué)信息。就無(wú)轉(zhuǎn)移的腫瘤而言，這一技術(shù)既能切除病灶、治愈病變，又能保留正常的器官結(jié)構(gòu)。國(guó)內(nèi)由于本項(xiàng)技術(shù)所用的特殊電刀（IT刀、鉤刀、折曲刀及三角刀等）于2007年9月之后方獲得進(jìn)口許可允許國(guó)內(nèi)銷售，開展相對(duì)較晚，但廣大內(nèi)鏡醫(yī)師興趣大、積極性高，尤其在2007年12月上海復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院舉辦“首屆中日內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)高峰論壇”以后，各地紛紛開展。4.1ESD適應(yīng)證早期食管癌ESD治療的指征仍有爭(zhēng)議，理論上只要未侵及固有肌層、無(wú)淋巴及血管轉(zhuǎn)移，不論病灶位置及大小，均可用ESD切除。有研究顯示，早期食管癌僅侵潤(rùn)m1和m2時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為1.4%，在侵及m3和sm1時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為19.2%，而侵及sm2和黏膜下層深層（sm3）時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)41.9%。Eguchi等通過(guò)對(duì)464例EMR切除病灶標(biāo)本的分析發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在早期食管癌侵及m1、m2、m3、sm1和sm2/3層時(shí)的概率分別為0、5.6%、18.0%、53.1%和53.9%。同時(shí)Tajima等發(fā)現(xiàn)在腫瘤侵犯黏膜下層垂直深度＜200m，病理級(jí)別為1級(jí)或2級(jí)的患者，如果切除的病灶中沒(méi)有找到微淋巴管及脈管浸潤(rùn)，就不會(huì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前國(guó)內(nèi)尚缺少相關(guān)研究，多認(rèn)為早期食管癌ESD治療的適應(yīng)證為：侵潤(rùn)深度限于sm1以內(nèi)的非全周性病變，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)，病灶數(shù)目及大小不限。

4.2 ESD操作過(guò)程ESD操作所用刀具及細(xì)節(jié)可因人而異,大致步驟如下。(1)標(biāo)記：通過(guò)碘染色或NBI放大內(nèi)鏡明確病變范圍，并在距病變邊緣5mm處用APC、Dual刀或Hook刀電凝作邊緣環(huán)周標(biāo)記。(2)黏膜下注射：于病灶邊緣標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)多點(diǎn)黏膜下注射，使病灶充分抬起。(3)預(yù)切開：用Hook刀于標(biāo)記點(diǎn)外緣處行一點(diǎn)或多點(diǎn)黏膜開窗。(4)環(huán)形切開：用IT刀、Dual刀或Hook刀等專用刀從預(yù)切開部位沿標(biāo)記點(diǎn)外緣將黏膜環(huán)形切開并深至黏膜下層。(5)剝離病灶：用IT刀、Dual刀或Flex刀等從黏膜下層剝離病灶，剝離過(guò)程中可反復(fù)多次黏膜下注射以保持病變與固有肌層分離，直至病灶完整剝離。(6)創(chuàng)面處理：對(duì)創(chuàng)面及邊緣用APC、止血鉗及鈦夾等處理，以消除殘余病灶及裸露血管，防止遲發(fā)性出血和穿孔。

4.3 ESD臨床療效日本經(jīng)長(zhǎng)期研究認(rèn)為，ESD治療消化道腫瘤療效理想，與外科手術(shù)相似，而并發(fā)癥相對(duì)少見(jiàn)、可控。Ono等報(bào)道日本2002—2008年間ESD治療食管癌的長(zhǎng)期隨訪資料，84例共107個(gè)食管淺表鱗狀細(xì)胞癌病灶接受了ESD治療，依據(jù)病變侵犯深度分為兩組：A組侵犯深度限于黏膜固有層以內(nèi)，B組侵犯深度超過(guò)黏膜固有層。結(jié)果兩組總體整片完整切除率和完全切除率分別為100%和88%，穿孔伴縱隔氣腫見(jiàn)于4例(4%)，沒(méi)有大出血病例，平均隨訪632d，15例(18%)例出現(xiàn)可用氣囊擴(kuò)張治愈的食管瘢痕狹窄，1例6個(gè)月后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，2例黏膜肌層侵潤(rùn)癌于ESD術(shù)后第9個(gè)月和18個(gè)月出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，隨訪期內(nèi)3例死于食管癌，5年生存率兩組分為100%和85%。

5 多環(huán)黏膜切除術(shù)（MBM）

MBM成功應(yīng)用于早期食管癌及癌前病變治療，最早見(jiàn)于2006年Seewald等使用Duettemucosectomy kit治療5例早期食管鱗狀細(xì)胞癌。MBM技術(shù)使用改進(jìn)的靜脈曲張多環(huán)套扎器，相比EMR具有不需要進(jìn)行黏膜下注射，圈套操作相對(duì)簡(jiǎn)單并可重復(fù)多次套扎等優(yōu)勢(shì)，在抽吸、套扎、切除過(guò)程中圈套器一直在工作通道中,同時(shí)在整個(gè)切除過(guò)程中不需要更換內(nèi)鏡。5.1MBM適應(yīng)證MBM是近幾年才發(fā)展起來(lái)的

新技術(shù)，尚處在臨床探索階段，對(duì)MBM的適應(yīng)證還沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。因其分塊切除的性質(zhì)，不受病變大小的限制，適應(yīng)癥與擴(kuò)大的分片EMR相似,目前主要用于Barrett食管、食管異型增生及食管黏膜內(nèi)癌的內(nèi)鏡切除治療。

5.2 MBM操作過(guò)程內(nèi)鏡檢查識(shí)別病灶后行盧戈液染色或NBI放大觀察進(jìn)一步確認(rèn)病變范圍，沿病變外緣1～2cm用APC標(biāo)記切除范圍。安裝多環(huán)連發(fā)式MBM內(nèi)鏡專用套扎器置于胃鏡頭端，自病灶口側(cè)端開始，將套扎器對(duì)準(zhǔn)病灶上緣，自標(biāo)記處開始吸引，將病灶標(biāo)記點(diǎn)吸入透明帽內(nèi)，釋放套扎圈形成假息肉，再用圈套器套住套扎環(huán)下方通電切除，取出標(biāo)本及套扎環(huán)。下一次切除自第一次套扎切除的創(chuàng)面下緣處由口側(cè)端向胃?jìng)?cè)端逐塊套扎并切除剩余病變，直至將所有病灶全部切除。完全切除所標(biāo)記范圍病灶后再次行碘染色以觀察是否完全切除病灶，并用APC及止血鉗等處理殘留病灶、小出血灶及裸露血管等，確定無(wú)病灶殘留及出血后退鏡。

5.3 MBM臨床療效目前有關(guān)MBM的臨床應(yīng)用研究國(guó)內(nèi)外均報(bào)道較少。中國(guó)醫(yī)科院張?jiān)旅鞯葓?bào)道，采用透明帽輔助的EMR完全切除食管鱗狀細(xì)胞高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)或黏膜內(nèi)癌（ESCC）的技術(shù)難度較大，需要黏膜下隆起和多次套扎分片切除，而MBM技術(shù)操作簡(jiǎn)單，適用于國(guó)內(nèi)ESCC高發(fā)的治療選擇。采用MBM治療41例（HGIN17例，ESCC19例，中度異型增生4例），平均手術(shù)時(shí)間12（8～24）min，平均套切次數(shù)5（3～6）次，全部病例均獲得完全切除，除1例穿孔用鈦夾封閉外沒(méi)有發(fā)生其他并發(fā)癥，平均隨訪15（12～24）個(gè)月全部愈合。認(rèn)為MBM治療食管鱗狀上皮異型增生具有手術(shù)時(shí)間短、并發(fā)癥少，可獲得足夠病理評(píng)估的組織標(biāo)本及可達(dá)治愈效果等優(yōu)勢(shì)。

6 內(nèi)鏡不同切除方法的比較

最近筆者對(duì)ESD和EMR治療早期食管癌的有效性和安全性進(jìn)行了Meta分析研究。納入8篇文獻(xiàn)共計(jì)1106（ESD/EMR，466/640）個(gè)早期食管癌病灶，研究發(fā)現(xiàn)ESD較EMR在病灶的整塊切除率（98.36%41.79%）、治愈性切除率（90.81%50.65%）、局部復(fù)發(fā)率（0.55%13.76%）等有效性指標(biāo)占明顯優(yōu)勢(shì)(＜0.01)，出血率（0.21%0.63%）和術(shù)后狹窄率（10.48%10.15%）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(=0.89），ESD穿孔率（4.51%）較EMR（1.25%）明顯增高(=0.03），手術(shù)時(shí)間較EMR（77.2 min33.8 min）明顯延長(zhǎng)(＜0.01)。表明早期食管癌的內(nèi)鏡治療，ESD的有效性明顯優(yōu)于EMR，安全性則與EMR相似，故ESD法應(yīng)作為首選。

總之，EMR、ESD及MBM是目前早期食管癌及癌前病變最常用的內(nèi)鏡切除治療方法。EMR技術(shù)應(yīng)用成熟，安全性和有效性較高，但適應(yīng)癥較窄，有病灶殘留復(fù)發(fā)之憂；ESD適應(yīng)證較寬，整塊切除率高，能夠獲得完整準(zhǔn)確的病理結(jié)果，但操作過(guò)程精細(xì)復(fù)雜，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，穿孔率較高；MBM適應(yīng)癥與擴(kuò)大的分片EMR大體相似，操作過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，無(wú)需黏膜下注射、手術(shù)時(shí)間短、住院費(fèi)用低，但遠(yuǎn)期療效需進(jìn)一步積累經(jīng)驗(yàn)。

略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.07.001

R735.1

C

1671-0800(2014)07-0785-03

310014杭州，浙江省人民醫(yī)院

楊建民，男，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師；重慶市醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡分會(huì)原主任委員，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡分會(huì)前副主任委員。Email:jianminyanghz@163.com