5-羥色胺轉運體在腸道疾病中的研究進展

崔秀芳 張紅杰

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內科(210029)

5-羥色胺(5-HT)是腦-腸軸中重要的神經遞質，參與腸動力和感覺的調節(jié)。5-羥色胺轉運體(serotonin transporter, SERT)是一種對5-HT具有高度親和力的跨膜轉運蛋白，可將效應部位的5-HT迅速攝取滅活，避免其在局部聚集導致毒性作用。研究[1-3]證實，SERT表達異常參與多種腸道疾病的發(fā)病過程。本文就此作一綜述。

一、SERT生物學特性

1. SERT的結構：SERT由約630個氨基酸殘基組成，包含12個跨膜區(qū)域，N端和C端位于胞質內，靠近N端處有多個蛋白激酶結合位點，在第三和第四跨膜片段間有位于胞外的環(huán)狀結構，環(huán)上存在N-連接糖基化位點，參與對5-HT表達水平的調控[4-5]。

2. SERT的分布：SERT在胃腸道、腦、胎盤中均有廣泛分布，可表達于上皮細胞、肥大細胞、內皮細胞、血小板、神經元突觸等[6-8]。SERT在胃腸道中以十二指腸和回腸的表達量最多，參與5-HT的再攝取和滅活，調節(jié)胃腸道動力、感覺、分泌功能[9]。

二、影響SERT表達和功能的因素

SERT在體內的表達受多種因素調控。Jess等[10]的研究顯示，巨噬細胞MARCKS蛋白與SERT結合后，可通過激活蛋白激酶C使SERT磷酸化，從而調控5-HT的再攝取、胞吐作用，蛋白激酶C依賴的5-HT調控作用受胞外5-HT水平影響。Brenner等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，血漿5-HT水平對血小板質膜SERT表達起雙重調控作用。高血壓前期血漿5-HT水平輕度升高，血小板SERT表達水平亦升高，高血壓期血漿5-HT水平進一步升高，但血小板SERT表達水平下降，提示5-HT可調控血小板SERT表達。Benmansour等[12]的研究表明，表皮生長因子(EGF)可通過激活轉錄因子AP-1，上調腸上皮細胞SERT表達。Latorre等[13]的研究提示，高濃度白細胞介素(IL)-10可通過激活磷脂酰肌醇(-3)激酶(PI3K)途徑，上調腸上皮細胞SERT表達。上述研究說明SERT在機體內的表達受多種因素調控。

三、SERT在消化道中的作用

1. SERT對食管、胃的作用：關于SERT對食管和胃的作用，國內外文獻報道較少。楊玲蓉等[14]的研究指出，食管炎癥時，食管組織SERT表達升高，5-HT活性減弱，引起食管平滑肌松弛，導致胃酸反流，參與食管炎癥的發(fā)生、發(fā)展。SERT對胃的生理功能的作用尚未明確，其在胃內的分布以及對胃酸分泌、胃蠕動的影響，有待研究。

2. SERT對腸道的作用：腸黏膜層的腸嗜鉻細胞(EC)可合成和釋放大量5-HT，參與調節(jié)腸道動力、感覺和分泌功能。5-HT在腸道局部發(fā)揮作用后，由腸上皮細胞的SERT轉運至細胞內，由線粒體內的單胺氧化酶降解，此過程對維持腸道正常生理功能至關重要[9]。SERT主要分布于腸黏膜層、黏膜下層、肌層以及肌間神經叢，以黏膜層和肌間神經叢為主，表達于腸黏膜下層和肌間神經叢的陽離子轉運體亦具有轉運5-HT的功能，但其轉運的親和力和選擇性明顯低于SERT[15]。腸道的活動功能受腦-腸軸調控，5-HT是腦-腸軸中重要的神經遞質之一。El-Salhy等[16]的研究顯示，長期精神刺激可引起腦-腸軸功能紊亂，導致腸黏膜層EC數(shù)量增加，5-HT合成、釋放增加，5-HT通過作用于腸道肌間神經叢和黏膜下神經表達的5-HT受體，使腸道敏感性增加。Chen等[17]的研究表明，敲除小鼠SERT基因后，小鼠腸道功能紊亂，出現(xiàn)腹瀉便秘交替，可能與腸道局部5-HT水平增加，導致5-HT受體脫敏相關。

四、SERT與腸道疾病

1. SERT與腸易激綜合征(IBS)：內臟高敏感是IBS的主要發(fā)病機制之一，高水平5-HT參與IBS內臟高敏感的形成。IBS患者腸黏膜中T細胞、白細胞數(shù)量增多[18]。Shajib等[19]的研究顯示，T細胞可通過激活EC上的IL-13受體，誘導EC增生，進而促進5-HT合成。Coates等[1]的研究證實，腹瀉型IBS(IBS-D)患者腸道局部SERT表達降低，腸黏膜上皮細胞對5-HT再攝取的能力減弱，導致腸道5-HT水平升高，腸道動力和分泌增強，出現(xiàn)腹瀉癥狀。Dunlop等[20]的研究顯示，IBS-D患者血清中SERT表達水平下降，而便秘型(IBS-C)患者表達水平增加，提示SERT表達水平與IBS表現(xiàn)癥狀密切相關。IBS患者常伴有不同程度的精神心理異常，尤其與抑郁癥關系緊密，抗抑郁藥物已被用于治療IBS，其通過作用于SERT發(fā)揮效應。Galligan等[21]的研究表明，敲除雌性大鼠的SERT基因后，可表現(xiàn)出明顯的內臟高敏感狀態(tài)，而敲除SERT基因的雄性大鼠無此表現(xiàn)，提示雌激素可能參與SERT對內臟敏感性的調節(jié)。

目前諸多研究表明，IBS可能繼發(fā)于感染性腸道炎癥，腸道感染完全恢復后可出現(xiàn)IBS樣腹痛、腹部不適等癥狀，即感染后IBS(PI-IBS)，內臟高敏感是PI-IBS發(fā)生的機制之一。Motomura等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，空腸彎曲桿菌感染后，小鼠腸道EC數(shù)量增多，SERT表達下降，兩者共同導致腸間隙中5-HT表達水平升高。Keating等[23]對旋毛蟲感染小鼠PI-IBS模型的研究發(fā)現(xiàn)，旋毛蟲感染后，小鼠腸道僅出現(xiàn)短暫的急性炎癥表現(xiàn)，但腸功能紊亂持續(xù)存在，并伴隨腸間隙中5-HT分泌增加，表現(xiàn)為腸道收縮亢進，蠕動增加，對結直腸擴張反應增強，推測由5-HT導致腸道感覺神經敏感性增高所致。近年來有學者[18]認為IBS的發(fā)病和癥狀持續(xù)可能是由于腸道持續(xù)存在低度免疫活化以及低度炎癥反應有關。IBS患者可表現(xiàn)為IL-6、IL-8、干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α等炎性因子表達增加，而IBS腸黏膜層SERT表達和功能下降與上述炎性因子密切相關，TNF-α、IFN-γ不僅能抑制腸上皮細胞表達SERT，并可阻斷其對5-HT的再攝取，通過影響5-HT水平參與調控腸道運動、感覺以及分泌功能[24-25]。

2. SERT與炎癥性腸病(IBD)：Linden等[2]以三硝基苯磺酸(TNBS)建立結腸炎動物模型發(fā)現(xiàn)，5-HT信號系統(tǒng)參與IBD腸道動力異常的形成，表現(xiàn)為腸道組織EC數(shù)量增加，5-HT利用率以及釋放量增加，SERT表達下降等。IBD患者經治療取得內鏡下黏膜愈合后，仍會有部分患者出現(xiàn)腹痛、便秘等類似于IBS的癥狀[26]，推測可能由腸道炎癥后出現(xiàn)腸激惹，并伴SERT水平降低所致。目前相關研究數(shù)量有限，SERT、5-HT與IBD的關系需進一步研究。

3. SERT與慢傳輸型便秘：慢傳輸型便秘患者的胃腸轉運時間延長，常伴隨5-HT表達升高，目前關于SERT與慢傳輸型便秘的研究有限。丁健華等[3]對慢傳輸型便秘患者的研究發(fā)現(xiàn)，患者結腸組織SERT表達下降，提示 SERT異常表達可能參與慢傳輸便秘的發(fā)生。Guarino等[27]和Li等[28]的研究顯示，慢傳輸型便秘患者結腸組織中孕酮受體(P4R)表達升高，其可促進孕酮表達，孕酮通過作用于SERT，使腸道環(huán)行肌條收縮活動減弱，抑制腸道運動，減少糞水排出量。

五、結語

總之，隨著研究的不斷深入，5-HT信號系統(tǒng)在腸道中的病理生理作用逐漸明晰。SERT作為最主要的5-HT再攝取轉運蛋白，在5-HT再攝取過程中起重要作用。越來越多的證據(jù)表明，SERT在中樞和外周均能通過調控5-HT的表達影響腸道的病理生理功能，在腸道疾病中發(fā)揮一定作用。近年來，部分研究者關注于SERT與慢傳輸型便秘、IBS等功能性腸道疾病的研究，此將為尋找治療功能性胃腸病的新靶點提供依據(jù)。

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