銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展▲

梁宏潔 閆玉蘭

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，南寧市 530021)

·綜 述·

銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展▲

梁宏潔 閆玉蘭

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，南寧市 530021)

銅綠假單胞菌是一種常見的條件致病菌，也是引起院內(nèi)感染的主要致病菌之一。由于銅綠假單胞菌具有先天和后天獲得耐藥性，其對多種抗生素包括碳青霉烯類抗生素的耐藥率不斷上升，臨床治療越來越困難。銅綠假單胞菌的耐藥機(jī)制復(fù)雜，包括β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生、主動外排系統(tǒng)的表達(dá)、外膜蛋白的缺失、氨基糖苷鈍化酶的產(chǎn)生、藥物作用靶位改變、整合子的存在、生物被膜的形成等。

銅綠假單胞菌；耐藥機(jī)制；多重耐藥；綜述

銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)是一種常見的條件致病菌，因其對多種抗菌藥物耐藥，臨床治療十分困難。碳青酶烯類抗菌藥物是一類高效廣譜的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與三代頭孢菌素?zé)o交叉耐藥性，與青霉素結(jié)合蛋白的親和力強(qiáng)，能夠有效滲透細(xì)菌外膜進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)，具有殺菌活性強(qiáng)大等特點(diǎn)，是控制臨床感染性疾病最有效的藥物之一[1，2]。由于近年來包括碳青霉烯類在內(nèi)的廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，銅綠假單胞菌對抗菌藥物的耐藥率不斷升高，其耐藥譜也越來越廣[3，4]，銅綠假單胞菌已經(jīng)成為臨床控制感染的難點(diǎn)。為探討銅綠假單胞菌耐藥性原因，促進(jìn)抗菌藥物的合理應(yīng)用，指導(dǎo)臨床微創(chuàng)技術(shù)圍術(shù)期的臨床用藥，本文對銅綠假單胞菌耐藥機(jī)制的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 外膜通透性下降及外膜蛋白突變或缺失

銅綠假單胞菌的細(xì)胞膜上有多種微孔通道蛋白，也叫外膜蛋白，其中OprC、OprD2和OprE屬于小通道微孔蛋白，一部分分子質(zhì)量較小的親水性物質(zhì)如糖類、部分抗菌藥物等能夠通過[5，6]。當(dāng)外膜蛋白上的小通道微孔蛋白發(fā)生基因突變或者缺失，造成細(xì)菌外膜對抗生素的通透性下降，抗菌藥物不能通過，例如亞胺培南要經(jīng)銅綠假單胞菌的微孔蛋白OprD2才能進(jìn)入菌體，當(dāng)OprD2基因發(fā)生突變或丟失時(shí)，亞胺培南不能通過OprD2進(jìn)入銅綠假單胞菌體內(nèi)殺滅細(xì)菌，表現(xiàn)為細(xì)菌對亞胺培南耐藥[7，8]。

沈繼錄等[9]提取銅綠假單胞菌外膜蛋白進(jìn)行SDS-PAGE，發(fā)現(xiàn)亞胺培南耐藥株的外膜蛋白D2明顯低于亞胺培南敏感株，說明銅綠假單胞菌中外膜蛋白表達(dá)量的減少或缺失可能是銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥的重要機(jī)制。Yoneyama等研究了外膜蛋白D2缺失并且對亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌菌株，當(dāng)實(shí)驗(yàn)人員將外膜蛋白D2基因?qū)氲郊?xì)菌中，可以恢復(fù)該菌株外膜蛋白D2的表達(dá)，對亞胺培南由耐藥變成了敏感[10]。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[11，12]，oprD2基因缺失存在缺失突變，編碼區(qū)395～405位DNA片段小缺失，導(dǎo)致移碼突變，形成新終止密碼子，進(jìn)而引起其肽鏈異常，最終導(dǎo)致銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥。

2 β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生

銅綠假單胞菌可以產(chǎn)生多種β-內(nèi)酰胺酶(β-lactamases，BLA)，導(dǎo)致其對β-內(nèi)酰胺酶類抗生素耐藥[13]，該菌產(chǎn)生的β內(nèi)酰胺酶主要包括金屬β-內(nèi)酰胺酶(metallo-β-lactamases，MBLs)、超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extend-spectrum β-lactamases，ESBLs)、頭孢菌素酶(AmpC酶)。

2.1 金屬β-內(nèi)酰胺酶 銅綠假單胞菌的金屬β-內(nèi)酰胺酶有多種，國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)分為以下幾個類型：IMP、VIM、SPM、GIM、AIM，其通過與金屬離子(主要為Zn2+)結(jié)合而發(fā)揮其催化活性。IMP型和VIM型是銅綠假單胞菌金屬β-內(nèi)酰胺酶的主要類型，均有20余種亞型，分別由相應(yīng)編碼基因中不同位點(diǎn)發(fā)生突變而來[14]。編碼金屬酶基因位于銅綠假單胞菌的染色體或者質(zhì)粒上，并能通過轉(zhuǎn)化、傳導(dǎo)等不同方式在細(xì)菌之間進(jìn)行傳播，從而導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性傳播。

2.2 超廣譜β-內(nèi)酰胺酶 銅綠假單胞菌可產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)或位于染色體上的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶，能水解β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，他唑巴坦、克拉維酸等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可抑制其活性。銅綠假單胞菌產(chǎn)生的ESBLs主要有PER-1、PER-2、VEB-1和OXA-14等，主要由基因位點(diǎn)突變衍生而來，基因突變能改變β-內(nèi)酰胺酶與頭孢菌素的結(jié)合，消除其阻遏作用，從而抑制和水解三代頭孢菌素；ESBLs基因的連續(xù)突變可以從本質(zhì)上增強(qiáng)該酶的活力，使新一代的頭孢菌素滅活[15]。編碼ESBLs的基因大多數(shù)位于質(zhì)粒上，細(xì)菌能通過不同方式使ESBLs基因在不同的質(zhì)粒和染色體之間轉(zhuǎn)移、傳播，細(xì)菌還能將這些耐藥基因進(jìn)行特異性整合和重組，導(dǎo)致細(xì)菌發(fā)展為多重耐藥；更有甚者，細(xì)菌也能將ESBLs基因通過染色體基因垂直傳播，使子代也獲得耐藥基因，這也讓銅綠假單胞菌的耐藥情況更為復(fù)雜[16，17]。

2.3 頭孢菌素酶 頭孢菌素酶又稱AmpC酶，是作用于頭孢菌素且不被克拉維酸抑制的β-內(nèi)酰胺酶，按Bush功能分類屬于第一組β-內(nèi)酰胺酶。銅綠假單胞菌中的AmpC 酶分為非誘導(dǎo)型和誘導(dǎo)型酶，在正常情況下因?yàn)闆]有誘導(dǎo)劑作用，其表達(dá)水平很低，但在大量使用誘導(dǎo)劑如第三代頭孢菌素等β-內(nèi)酰胺類抗生素后，頭孢菌素類藥物可通過去阻遏作用誘導(dǎo)，其表達(dá)水平大大增加[18，19]。產(chǎn)AmpC酶的銅綠假單胞菌對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥，能水解1～3代頭孢菌素類藥物和頭霉素類藥物。

3 主動外排系統(tǒng)的表達(dá)

銅綠假單胞菌的細(xì)胞膜上具有藥物外排系統(tǒng)，可將抗生素主動排出體外，并且與其外膜蛋白的突變或缺失起協(xié)同作用，最后導(dǎo)致銅綠假單胞菌對多種抗菌藥物耐藥。

銅綠假單胞菌存在于MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexEF-OprN、MexXY-OprM等7種主動外排系統(tǒng)，其中最常見的是MexAB-OprM系統(tǒng)[20，21]。主動外排系統(tǒng)底物較廣泛，MexAB-OprM系統(tǒng)能轉(zhuǎn)運(yùn)大量的β-內(nèi)酰胺類抗生素，其中MexA和MexB是識別β-內(nèi)酰胺類藥物的決定因子。MexB能捕獲經(jīng)外膜蛋白進(jìn)入膜間隙并結(jié)合在內(nèi)膜外側(cè)的β-內(nèi)酰胺類抗生素，然后借助MexA輔助蛋白的橋聯(lián)作用，經(jīng)OprM將藥物排出胞外[22]；MexCD-OprJ系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)底物為第四代頭孢菌素；MexEF-OprN能將碳青霉烯類藥物泵出，但卻不能泵出常見的β-內(nèi)酰胺類抗生素及第四代頭孢菌素藥物。

隨著廣譜抗菌藥物的大量使用，以及醫(yī)院使用消毒劑種類的增加，能夠通過細(xì)菌外排泵泵出的底物也將隨之增加，銅綠假單胞菌的外排系統(tǒng)類型也會越來越多，可能導(dǎo)致細(xì)菌對更多的藥物耐藥，加上各種耐藥基因在不同細(xì)菌之間的傳播，銅綠假單胞菌的耐藥形勢將會更為嚴(yán)峻[23]。

4 氨基糖苷類鈍化酶的產(chǎn)生

銅綠假單胞菌產(chǎn)生的氨基糖苷類鈍化酶(aminoglycoside inactivating enzymes)也稱氨基糖苷類修飾酶，可使細(xì)菌對慶大霉素、阿米卡星等氨基糖苷類抗菌藥物耐藥。該酶能修飾氨基糖苷類抗生素的氨基或羥基而使其結(jié)構(gòu)破壞，經(jīng)鈍化酶作用后的藥物與未經(jīng)鈍化的藥物競爭細(xì)菌的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，導(dǎo)致該類藥物減少或者不能與核糖體緊密結(jié)合，從而失去抗菌活性[24]。鈍化酶的種類主要有：氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶(aminoglycoside phos-photransferases，APH)，對羥基進(jìn)行磷酸化修飾；氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶(aminoglycoside acetyltransferases，ACC)，對氨基進(jìn)行乙?；揎棧话被擒疹惡塑辙D(zhuǎn)移酶(aminoglycoside nucleotidyltransferases， ANT)，對羥基進(jìn)行核苷轉(zhuǎn)移。氨基糖苷類鈍化酶可以和MBL、ESBLs等共同存在于細(xì)菌質(zhì)粒或染色體的整合子和轉(zhuǎn)座子上，導(dǎo)致多重耐藥性在細(xì)菌之間相互傳播[25]。

5 整合子的存在

整合子在銅綠假單胞菌耐藥基因的獲得與傳播中具有重要的作用。整合子是一種運(yùn)動性的遺傳物質(zhì)，可對外源性基因進(jìn)行捕獲、整合，轉(zhuǎn)變?yōu)槟軌虮磉_(dá)功能性基因的DNA分子。根據(jù)整合酶基因和捕獲基因盒的能力不同，將已發(fā)現(xiàn)的整合子分為6類，其中1～4類整合子在細(xì)菌的耐藥性傳遞上發(fā)揮著重要的作用。整合子本身不能移動，但可整合到質(zhì)粒或染色體上，或者自身作為轉(zhuǎn)座子的組成部分使耐藥基因在細(xì)菌的種內(nèi)和種間進(jìn)行傳播。整合子能通過攜帶位點(diǎn)特異性重組系統(tǒng)基因片段，使整合酶從周圍環(huán)境捕獲耐藥基因盒并將其組裝在一起，形成巨大的耐藥基因多基因座，使細(xì)菌具有多重耐藥性，其在多重耐藥銅綠假單胞菌耐藥基因的播散中起主要作用[26]。

6 改變藥物的作用靶位

青霉素結(jié)合蛋白(penicillin binding protein，PBPs)位于細(xì)菌細(xì)胞膜上，主要參與細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁保持正常形態(tài)和功能，是β-內(nèi)酰胺類抗生素作用的重要靶位。β-內(nèi)酰胺類藥物的作用機(jī)制之一是與細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合，使細(xì)胞壁合成受阻，細(xì)菌不能維持其形態(tài)與功能從而溶解、死亡。銅綠假單胞菌能使PBPs發(fā)生基因突變，使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，與β-內(nèi)酰胺類抗生素(如亞胺培南等)的親和力減低或消失，導(dǎo)致銅綠假單胞菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥。國外學(xué)者在對亞胺培南和美羅培南耐藥的銅綠假單胞菌研究中發(fā)現(xiàn)，PBPs在參與誘導(dǎo)AmpC 酶產(chǎn)生中發(fā)揮了一定的作用[27，28]。

DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)構(gòu)改變是銅綠假單胞菌對喹諾酮類耐藥的機(jī)制，喹諾酮類藥物主要作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ能催化DNA逆向超螺旋，由2個gyrA基因編碼的A亞基和2個gyrB基因編碼的B亞基組成；拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ是由兩個parC基因編碼C亞基和2個parE基因編碼的E亞基組成，gyrA基因和parC基因突變都能造成銅綠假單胞菌對喹諾酮類藥物耐藥[29]。Akasaka T等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在臨床分離的銅綠假單胞菌耐藥株中g(shù)yrA的突變點(diǎn)占79.3%，說明拓?fù)洚悩?gòu)酶結(jié)構(gòu)改變在喹諾酮類抗生素耐藥性的產(chǎn)生中具有重要作用。

7 生物膜的形成

銅綠假單胞菌極易形成生物膜(biofilm，BF)。生物膜是附著在菌體表面的一種多糖蛋白復(fù)合物，具有一定的柔韌性和厚度，對細(xì)菌發(fā)揮保護(hù)作用，能阻止化學(xué)殺菌劑的活化，阻止抗生素進(jìn)入被膜底層，使底層細(xì)菌對抗菌藥物產(chǎn)生非常強(qiáng)的耐藥作用；生物膜也能使細(xì)菌附著在支持物表面，不易被流動體液推走，能抵抗宿主免疫細(xì)胞、免疫分子和抗菌藥物的攻擊，使細(xì)菌生命力更持久，其傳遞毒力基因和耐藥基因的能力也大大增加[31]。

8 小 結(jié)

銅綠假單胞菌的耐藥機(jī)制極為復(fù)雜，天然耐藥、獲得性耐藥、選擇性耐藥并存，既可由單一耐藥機(jī)制引起，也可以由多種耐藥機(jī)制共同作用而成。銅綠假單胞菌作為臨床上常見的醫(yī)院感染病原菌，其耐藥機(jī)制還需要更深入廣泛的研究，以尋找更有效的手段降低其耐藥性，例如研究某些物質(zhì)來抑制外膜主動外排系統(tǒng)、更有效的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、減少或去除生物被膜的形成等。目前，銅綠假單胞菌的抗感染治療應(yīng)注重抗菌藥物的合理應(yīng)用，以此來提高抗菌藥物的治療效果。

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Researchadvanceinantimicrobialresistancemechanismsofpseudomonasaeruginosa

LIANGHongjie,YANYulan

(DepartmentofLaboratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,Guangxi,P.R.China)

Pseudomonas aeruginosa(PA) is a common opportunistic pathogen as well as one of the main pathogens causing nosocomial infections. The clinical treatment of PA infection is becoming difficult gradually for its congenital and acquired drug resistance and its increasingly high resistance rate of many antibiotics including carbapenem. Mechanisms of drug resistance of PA are complex, which include production of β-lactamases, expression of active efflux systems, lack of outer membrane proteins, production of aminoglycoside modifying enzymes, changes of antimicrobial targets, existence of integrons, and biofilms forming,etc.

Pseudomonas aeruginosa; Resistance mechanisms; Multi-drug resistant;Review

廣西自然科學(xué)基金(桂科自2010GXNSFA013172)；廣西區(qū)衛(wèi)生廳科研項(xiàng)目(桂衛(wèi)Z2010371)

梁宏潔(1970～)，女，博士，副主任技師，研究方向：臨床微生物檢驗(yàn)。

R 446.5

A

1673-6575(2014)02-0200-04

10.11864/j.issn.1673.2014.02.25

2014-01-03

2014-03-06)