原發(fā)性肝癌切除術(shù)后保肝藥聯(lián)合應(yīng)用與肝功能恢復(fù)相關(guān)性研究

金柔男，龔純貴，戰(zhàn) 旗，姜云霞，陳安妮，李捷瑋

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是臨床上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全球發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，位居腫瘤相關(guān)死亡的第3位。PLC在我國(guó)高發(fā)，目前我國(guó)發(fā)病人數(shù)約占全球的55%，在腫瘤相關(guān)死亡中僅次于肺癌，位居第二［1］。PLC中大多數(shù)是肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)，其發(fā)生與患者的肝病背景密切相關(guān)。我國(guó)95%的PLC患者具有乙型肝炎病毒(HBV)感染背景，10%有丙型肝炎病毒(HCV)感染背景，部分患者為 HBV和 HCV重疊感染［1］。肝切除術(shù)是目前臨床上 PLC的最主要治療手段［1］。PLC切除術(shù)后如發(fā)生肝功能不全，常會(huì)導(dǎo)致患者肝功能恢復(fù)緩慢，甚至病情惡化［2］。而預(yù)防肝切除術(shù)后肝功能不全的發(fā)生，除了慎重選擇手術(shù)病例、減輕手術(shù)創(chuàng)傷、控制出血、預(yù)防感染等措施以外，最重要的是通過(guò)術(shù)后的保肝、補(bǔ)充白蛋白、利尿及支持治療等措施以維持、改善肝功能，其中使用保肝藥物是目前最常用的首要方法［3］。

保肝藥是具有改善肝臟功能、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能等作用的藥物［4］。依據(jù)《中國(guó)國(guó)家處方集》(2010)和藥物作用機(jī)制，筆者將保肝藥分為 6 類:抗炎類，如甘草酸二銨［5，6］;穩(wěn)定膜系統(tǒng)類，如多烯磷脂酰膽堿［7，8］;結(jié)合解毒類，如還原型谷胱甘肽［9］;改善供能類，如硫普羅寧;促進(jìn)再生類，如促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素;其他類，如腺苷蛋氨酸。本文擬對(duì)不同組合保肝藥聯(lián)合應(yīng)用開(kāi)展回顧性研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2009年1月至2010年12月收治的120例診斷為PLC并行肝臟腫瘤切除術(shù)的患者作為研究對(duì)象，PLC診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2009版《中國(guó)肝癌診療指南》。剔除:術(shù)后發(fā)生肝功能不全，臨床診斷為急性肝功能衰竭者;術(shù)后連續(xù)使用保肝藥超過(guò)14 d者。記錄齊全能夠進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的有83份病歷，去除病歷主要是由于檢測(cè)數(shù)據(jù)缺失，導(dǎo)致k值等關(guān)鍵性數(shù)據(jù)無(wú)法計(jì)算。符合計(jì)算要求的83例患者中，男性59例，女性24例，中位年齡58歲。

1.2 設(shè)計(jì)調(diào)查表

統(tǒng)計(jì)患者的性別、年齡、住院天數(shù)、臨床診斷、過(guò)敏史、腫瘤大小、手術(shù)情況、保肝藥使用情況，術(shù)前、術(shù)后第1日至第14日的血清總膽紅素、白蛋白、前白蛋白、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、凝血酶原時(shí)間，等。其中肝門(mén)阻斷時(shí)間、肝硬化類型、保肝藥分類和保肝藥聯(lián)用情況作為考察因素。將某一數(shù)值賦給各考察因素變量即賦值，具體考察因素和賦值情況見(jiàn)表1。83例患者在住院期間全部使用了保肝藥，給藥途徑是口服給藥或靜脈注射給藥。賦值情況見(jiàn)表1。

表1 影響k值大小的考察因素的分段及賦值

1.3 保肝藥分類

依據(jù)《中國(guó)國(guó)家處方集》(2010)和藥物作用機(jī)制將保肝藥分為6類:A=抗炎類，B=穩(wěn)定膜系統(tǒng)類，C=結(jié)合解毒類，D=改善供能類，E=促進(jìn)再生類，F(xiàn)=其他類。經(jīng)過(guò)統(tǒng)計(jì)，83份病歷中主要是2種保肝藥的聯(lián)用，有3種聯(lián)用方法:抗炎類和結(jié)合解毒類聯(lián)用(A+C)、抗炎類和改善供能類聯(lián)用(A+D)、結(jié)合解毒類和改善供能類聯(lián)用(C+D)。由于A+C 2種保肝藥聯(lián)用方法和其他的保肝藥聯(lián)用方法統(tǒng)計(jì)到的病歷數(shù)有限，未做統(tǒng)計(jì)分析比較，只對(duì)A+D與C+D進(jìn)行分析比較。白蛋白的k值大多數(shù)都是負(fù)值，與期望的k值相反，故不做統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 計(jì)算k值

將收集到的數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)，分別建立血清總膽紅素、白蛋白、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和時(shí)間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，根據(jù)參數(shù)殘余法取最后3點(diǎn)進(jìn)行線性回歸，得此曲線的斜率，即為k值。如果出現(xiàn)第5日或第7日數(shù)據(jù)點(diǎn)上升無(wú)法計(jì)算斜率的情況，則剔除該病歷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用單因素水平設(shè)計(jì)，應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 保肝藥聯(lián)用方案下總膽紅素、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的關(guān)系

經(jīng)過(guò)正態(tài)檢驗(yàn)，保肝藥聯(lián)用方法下總膽紅素、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的k值均為非正態(tài)分布資料，保肝藥聯(lián)用方案下總膽紅素k值比較P值為0.046，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值比較P值為0.940，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值比較P值為0.035，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

2.2 肝門(mén)阻斷時(shí)間賦值與總膽紅素k值、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的秩相關(guān)分析

表2 保肝藥聯(lián)用方案下總膽紅素、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的比較

經(jīng)過(guò)正態(tài)檢驗(yàn)肝門(mén)阻斷時(shí)間與總膽紅素、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值為非正態(tài)分布資料，其中肝門(mén)阻斷時(shí)間與總膽紅素k值秩相關(guān)系數(shù)rs=－0.052，P=0.643，說(shuō)明肝門(mén)阻斷時(shí)間與總膽紅素k值不存在相關(guān)關(guān)系;肝門(mén)阻斷時(shí)間與門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值秩相關(guān)系數(shù) rs= －0.034，P=0.762，說(shuō)明肝門(mén)阻斷時(shí)間與門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值不存在相關(guān)關(guān)系。見(jiàn)表3。

表3 肝門(mén)阻斷時(shí)間與總膽紅素k值、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的秩相關(guān)分析(n=83)

2.3 門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值與總膽紅素k值、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的秩相關(guān)分析

經(jīng)過(guò)正態(tài)檢驗(yàn)門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值、總膽紅素k值和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值為非正態(tài)分布資料，其中門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值與總膽紅素k值秩相關(guān)系數(shù)rs=0.07，P=0.528，總膽紅素k值與門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值不存在相關(guān)關(guān)系;門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值與與谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值秩相關(guān)系數(shù)rs=0.661，P=0.000 1，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值與門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值存在相關(guān)關(guān)系，且兩者正相關(guān)。見(jiàn)表4。

表4 門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值與總膽紅素k值、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的秩相關(guān)分析(n=83)

2.4 不同肝硬化類型與總膽紅素k值、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的相關(guān)分析

由于用藥后總膽紅素k值、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值為非正態(tài)分布資料，其中4種肝硬化類型與總膽紅素k值 χ2=0.951，P=0.813，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，4種肝硬化類型與門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值χ2=2.449，P=0.485，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚不能認(rèn)為總膽紅素的k值和門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的k值在4種肝硬化類型之間的分布位置存在相關(guān)關(guān)系。見(jiàn)表5。

表5 不同肝硬化類型與總膽紅素k值、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的非參秩和檢驗(yàn)

3 討論

預(yù)防或治療PLC切除術(shù)后肝功能不全，通常采用幾類保肝藥物聯(lián)合應(yīng)用。但如何選擇保肝藥及選擇哪幾類保肝藥聯(lián)合應(yīng)用可以更好地協(xié)同促進(jìn)PLC切除術(shù)后肝功能恢復(fù)，目前國(guó)內(nèi)外都沒(méi)有明確指南。通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，筆者僅發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)有1篇文章報(bào)告了“中藥對(duì)原發(fā)性肝癌術(shù)后肝功能Child分級(jí)的影響”［10］，尚未檢索到預(yù)防或治療PLC切除術(shù)后肝功能不全時(shí)保肝藥應(yīng)如何聯(lián)合應(yīng)用的相關(guān)文獻(xiàn)。

因此，本研究選擇在我院住院治療的行PLC切除術(shù)后患者，對(duì)其保肝藥的臨床應(yīng)用開(kāi)展回顧性分析。首先建立包含患者一般情況、臨床診斷、腫瘤大小、肝功能檢驗(yàn)結(jié)果、保肝藥聯(lián)合應(yīng)用等信息的數(shù)據(jù)庫(kù)，然后對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;并借鑒藥物代謝動(dòng)力學(xué)中的參數(shù)殘余法，用k值來(lái)表示肝功能的恢復(fù)趨勢(shì)［11］。

3.1 治療方案促進(jìn)肝功能恢復(fù)的效果比較

表2說(shuō)明結(jié)合解毒類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案降低膽紅素的治療效果好于抗炎類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?？寡最惐８嗡幣c改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案降低門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的治療效果好于解毒類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

經(jīng)臨床專家咨詢確定各k值對(duì)術(shù)后肝功能恢復(fù)的權(quán)重分配比例，血清總膽紅素、白蛋白、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的權(quán)重分配比例分別是40%、30%、15%、15%。血清總膽紅素所占的權(quán)重40%比門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶所占的15%大的多，所以血清總膽紅素更能反映術(shù)后肝功能的恢復(fù)情況。結(jié)合表3說(shuō)明解毒類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案優(yōu)于抗炎類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案。解毒類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用更能促進(jìn)PLC術(shù)后肝功能的恢復(fù)。

3.2 谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶存在關(guān)聯(lián)性

表4中采用秩相關(guān)檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值與門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的相關(guān)性，得秩相關(guān)系數(shù)rs=0.661，P=0.0001。說(shuō)明這2個(gè)變量之間存在正相關(guān)。

而表2中用采用秩和檢驗(yàn)方法對(duì)2種治療方案下谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較，得P=0.940，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？赡苁怯捎跀?shù)據(jù)量過(guò)少而致，這需要做進(jìn)一步的擴(kuò)大研究，因?yàn)閺呐R床實(shí)踐分析，筆者認(rèn)為谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶這2個(gè)酶指標(biāo)是具有相關(guān)性的。

3.3 白蛋白的k值

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)分析白蛋白的k值基本上為負(fù)值，且在病歷統(tǒng)計(jì)的過(guò)程中筆者發(fā)現(xiàn)總膽紅素和白蛋白這2個(gè)指標(biāo)的敏感性低于2個(gè)酶指標(biāo)，白蛋白大部分是在術(shù)后第3天后才開(kāi)始明顯下降，在第7天后才穩(wěn)定上升，原因可能有:(1)白蛋白的半衰期較長(zhǎng)(21 d)，即使肝臟停止合成，8 d后外周血中白蛋白濃度僅降低約20%。(2)我院PLC切除術(shù)后常規(guī)間斷給予補(bǔ)充白蛋白支持治療。因此PLC術(shù)后通過(guò)白蛋白的濃度變化評(píng)估肝功能的恢復(fù)情況有一定的局限性。

3.4 總膽紅素、門(mén)冬氨基轉(zhuǎn)移酶k值與肝門(mén)阻斷時(shí)間、肝硬化類型等自變量關(guān)系

表3和表5中筆者還分析了肝門(mén)阻斷時(shí)間、不同的肝硬化類型等自變量與總膽紅素k值和門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶k值的相關(guān)性，其P值分別是0.643、0.762、0.813、0.485，均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本次實(shí)驗(yàn)收集到83例PLC術(shù)后使用保肝藥的病歷，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌術(shù)后患者使用解毒類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案比抗炎類保肝藥與改善供能類保肝藥聯(lián)用的治療方案更能促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。

本研究初步探討保肝藥聯(lián)合應(yīng)用與PLC切除術(shù)后肝功能恢復(fù)之間的相關(guān)性，為進(jìn)一步與臨床科室合作開(kāi)展前瞻性研究提供了理論依據(jù)，但可能因統(tǒng)計(jì)的樣本數(shù)較少，沒(méi)能反映出白蛋白和谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的變化情況，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大研究，從而根據(jù)4個(gè)k值的權(quán)重比計(jì)算出反映肝功能恢復(fù)情況的總k值，更好地比較各保肝藥聯(lián)用方案的治療效果。

［1］ 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝癌組.原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治的專家共識(shí)［J］.腫瘤，2009，29(4):295-304.

［2］ 施樂(lè)華，吳孟超.原發(fā)性肝癌切除術(shù)后發(fā)生肝功能代償不全的臨床研究［J］.肝膽胰外科雜志，2002，14(4):195-197.

［3］ 沈偉峰，楊甲梅，童穎，等.腺苷蛋氨酸對(duì)肝葉切除術(shù)后急性肝損害作用的臨床研究［J］.肝膽外科雜志，2003，l1(6):422-424.

［4］ 宋育林，許建明.常用保肝藥的臨床療效評(píng)價(jià)和合理應(yīng)用［J］.胃腸病，2007，l2(l2):766-769.

［5］ Vho JW，Ngan Hon PL，Chim WO.Effects of oxymatrine fromKu Shenon cancer cells［J］.Anticancer Agents Med Chem，2009，9(8):823-826.

［6］ Chen XS，Wang GJ，Cai X，et al.Inhibition of hepatitis B virus by oxymatrine in vivo［J］.World J Gastroenterol，2001，7(1):49-52.

［7］ Saller R，Meier R，Brignoli R.The Use of silymarin in the treatment of liver diseases［J］.Drugs，2001，61(14):2035-2063.

［8］ Wellington K，Jarvis B.A Review of its clinical properties in the management of hepatic disorders［J］.Bio Drugs，2001，15(7):465-489.

［9］ Pablo M.Role of free radicals in liver diseases［J］.Hepatol Int，2009，3(6):526-536.

［10］畢德明，楊余棚，張軍永，等.中藥對(duì)原發(fā)性肝癌術(shù)后肝功能Child分級(jí)的影響［J］.中國(guó)民間療法，2008，2(1):43-44.

［11］ Goldstein EJ，Citron DM，Peraino V，et al.Introduction of ertapenem into a hospital formulary:effect on antimicrobial usage and improved in vitro susceptibility of pseudomonas aeruginosa［J］.AAC，2009，53(12):5122-5126.