一例骨折外固定術(shù)后骨髓炎患者的抗感染藥物分析及藥學監(jiān)護

杜 珍，戴璐萍，于春令，張 沂

骨髓炎的治療時間長，病情經(jīng)常反復［1］。臨床上治療骨髓炎的基本原則是盡量清除患者的病灶部位，切除壞死的骨頭，改善患者病灶部位的血液循環(huán)。同時需要根據(jù)患者感染灶組織及感染部位分泌物細菌培養(yǎng)與藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物的使用。2011年8月，我院收治了1例因外傷致右脛腓骨雙骨折患者，在外院行骨折外固定后出現(xiàn)骨髓炎。筆者作為臨床藥師，參與了全程藥學監(jiān)護，包括選藥、用藥、療效跟蹤、用藥方案調(diào)整、不良反應(yīng)防治等。本文就如何協(xié)助醫(yī)師進行抗感染治療、尋找整個治療過程中的藥學監(jiān)護點進行了探討。

1 病例資料

患者，男性，48歲，于2011-03-27不慎從卡車跌落，右小腿外側(cè)傷口內(nèi)可見骨質(zhì)。分別在當?shù)蒯t(yī)院給予右小腿皮瓣轉(zhuǎn)移、脛腓骨骨折閉合復位、外固定架外固定術(shù)、游離植皮術(shù)。X線片復查示，脛骨骨折未愈合，給予小腿石膏外固定，并局部換藥治療。為求進一步治療來我院就診，2011-08-23我院門診以“右脛腓骨雙骨折(陳舊)”收治住院。入院時查體:體溫36.4℃，脈搏78次/min，呼吸18次/min，血壓130/90 mmHg。去除石膏，可見右小腿遠端內(nèi)側(cè)面積約5 cm×4 cm的局部皮膚呈暗紅色，皮溫稍高，并見1個0.5 cm×1.0 cm竇道，內(nèi)有膿性分泌物。右膝關(guān)節(jié)運動良好，右踝關(guān)節(jié)背伸明顯受限，跖屈不能，右小腿異常動度明顯。血常規(guī)示:白細胞計數(shù)(WBC)6.48 ×109/L，中性粒細胞 43.44%，C 反應(yīng)蛋白(CRP)112.0 mg/L，血沉(ESR)65 mm/h。凝血3項正常，尿常規(guī)正常。脛腓骨CT示:右脛腓骨骨折石膏外固定后改變，愈合欠佳，周圍軟組織腫脹，有感染可能;右膝關(guān)節(jié)及右踝關(guān)節(jié)點狀低密度影，考慮為缺血改變。入院診斷:右脛腓骨雙骨折外固定架術(shù)后右小腿皮膚軟組織感染并竇道形成，右脛骨骨髓炎。

2 主要治療經(jīng)過

2011-08-23入院后，經(jīng)驗性治療給予頭孢美唑鈉，1.0 g/次，靜脈滴注，2 次/d。2011-08-25 竇道膿性分泌物培養(yǎng)結(jié)果為金黃色葡萄球菌，根據(jù)藥敏結(jié)果更換為鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液，0.3 g/次，靜脈滴注，2次/d;復方磺胺甲 唑片，以甲氧芐啶計算160 mg/次，口服，2次/d。2011-09-02(第1次手術(shù))細菌培養(yǎng)結(jié)果仍為金黃色葡萄球菌，繼續(xù)給予鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(劑量同前)，同時合用非甾體類抗炎藥氯諾昔康。2011-09-20患者發(fā)熱，體溫38℃，血常規(guī)示:WBC 12.25 ×109/L，中性粒細胞81.24%，查體見右側(cè)小腿遠端傷口有少量分泌物;進行細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，結(jié)果為產(chǎn)酸克雷伯菌，對氨曲南敏感，遂改用注射用氨曲南，2.0 g/次，靜脈滴注，2次/d。2011-09-29(第2次手術(shù))，術(shù)中取炎性肉芽組織及膿性分泌物送細菌培養(yǎng);2011-09-30結(jié)果為產(chǎn)酸克雷伯菌，藥敏試驗顯示對氨曲南耐藥，對鹽酸左氧氟沙星仍敏感，改用鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液(劑量同前)。2011-10-08(第3次手術(shù))送組織行細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，細菌培養(yǎng)結(jié)果為產(chǎn)酸克雷伯菌，藥敏試驗顯示對鹽酸左氧氟沙星耐藥，對頭孢吡肟敏感，遂改用注射用頭孢吡肟，2.0 g/次，靜脈滴注，2 次/d。2011-10-30(第 4 次手術(shù))，術(shù)后體溫、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比均正常，細菌培養(yǎng)結(jié)果為產(chǎn)酸克雷伯菌和嗜麥芽菌，藥敏試驗結(jié)果可繼續(xù)使用注射用頭孢吡肟(劑量同前)，同時加用左氧氟沙星(劑量同前)。自2011-10-27日起，白細胞計數(shù)和中性粒細胞百分比持續(xù)正常已近10 d，分泌物培養(yǎng)未見細菌生長，故停用抗生素。2011-11-15患者康復出院。

3 藥學監(jiān)護

3.1 藥學監(jiān)護點1 細菌培養(yǎng)結(jié)果未出來前的經(jīng)驗用藥。骨折內(nèi)固定術(shù)后骨髓炎中最常見的病原菌是金黃色葡萄球菌［2］、革蘭陰性桿菌、銅綠假單胞菌等，因此可經(jīng)驗性給予克林霉素聯(lián)合三代頭孢抗感染治療，但由于克林霉素可致嚴重變態(tài)反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、肝腎不良反應(yīng)［3］，同時患者的一般情況尚可，體溫和白細胞計數(shù)正常，且β-內(nèi)酰胺類廣譜抗生素對骨有一定程度的滲透作用［4］，故選用頭孢美唑鈉。藥師提示:注射用頭孢美唑鈉屬時間依賴型抗菌藥物，對光、濕、熱均不穩(wěn)定，應(yīng)在溶解后0.5 h內(nèi)滴注完畢。

3.2 藥學監(jiān)護點2 復方磺胺甲噁唑與鹽酸左氧氟沙星聯(lián)合用藥。2011-08-25竇道膿性分泌物培養(yǎng)結(jié)果為金黃色葡萄球菌，根據(jù)藥敏結(jié)果更換為左氧氟沙星(最小抑菌濃度 MIC≤0.12 μg/L)0.3 g/次，靜脈滴注，2次/d;復方磺胺甲 唑片，以甲氧芐啶計算160 mg/次，口服，2次/d。鹽酸左氧氟沙星抗菌譜廣、抗菌活性強，半衰期長(5.8 h)，表觀分布容積大，可到達骨組織，對骨感染有效。不良反應(yīng)包括蕁麻疹、光過敏、靜脈炎、一過性肝臟功能異常?？紤]到復方磺胺甲 唑與鹽酸左氧氟沙星聯(lián)合用藥可增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，如過敏反應(yīng)，肝臟、腎臟損害，易發(fā)生結(jié)晶尿、血尿和管型尿。臨床藥師綜合考慮后，建議不聯(lián)合使用復方磺胺甲 唑片，但是醫(yī)生考慮聯(lián)合用藥可增強對金黃色葡菌球菌的抗菌作用，故未采納臨床藥師意見。臨床藥師提示:用藥期間增加水的攝入量，同時進行其他指標的監(jiān)測。本例患者兩藥合并用藥1周，未發(fā)生藥物不良反應(yīng)。

3.3 藥學監(jiān)護點3 調(diào)整鹽酸左氧氟沙星的用法和用量，關(guān)注氯諾昔康與鹽酸左氧氟沙星的相互作用。2011-09-02(第1次手術(shù))，患者 WBC 15.68×109/L，中性粒細胞75.9%，血紅蛋白(Hb)72 g/L。細菌培養(yǎng)結(jié)果仍為金黃色葡萄球菌，繼續(xù)給予鹽酸左氧氟沙星(劑量同前)。考慮鹽酸左氧氟沙星屬于濃度依賴型抗菌藥，國際上出現(xiàn)了“高劑量、短療程”的新給藥方案［5］。研究顯示［6］，每日一次性高劑量給藥比低劑量分次給藥效果更好，產(chǎn)生耐藥的機會更少，而且不良反應(yīng)并沒有增加。臨床藥師建議調(diào)整為0.6 g/次，靜脈滴注，1次/d。與醫(yī)師溝通后，醫(yī)師考慮加大單次給藥劑量可能會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，未采納臨床藥師建議。氯諾昔康是一種非甾體類抗炎藥，臨床上用于急性疼痛、外傷引起的中至重度疼痛等。臨床藥師提示:由于氯諾昔康可干擾鹽酸左氧氟沙星在體內(nèi)的清除，合并用藥可增加后者的藥物不良反應(yīng)，有報道可引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，如抽搐，故兩藥合用時需密切關(guān)注患者的神經(jīng)系統(tǒng)變化。

3.4 藥學監(jiān)護點4 細菌培養(yǎng)結(jié)果為產(chǎn)酸克雷伯，對氨曲南敏感。2011-09-20夜間患者發(fā)熱，體溫38℃，2011-09-21血常規(guī)示:WBC 12.25 ×109/L，中性粒細胞81.24%，Hb 102 g/L。查體見患者右側(cè)小腿遠端傷口有少量分泌物。再次進行細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，結(jié)果為產(chǎn)酸克雷伯菌，對氨曲南敏感，改用注射用氨曲南(MIC ＜1.0 μg/L)，2.0 g/次，靜脈滴注，2次/d。氨曲南是單環(huán)β-內(nèi)酰胺類廣譜抗生素，體內(nèi)分布較廣，骨組織、皮膚有較高濃度。臨床藥師提示:靜脈滴注氨曲南最高濃度不應(yīng)超過2%，滴注時間宜控制在20～60 min。

3.5 藥學監(jiān)護點5 藥敏結(jié)果對氨曲南耐藥，對鹽酸左氧氟沙星仍敏感。2011-09-29(第2次手術(shù))，患者當日在硬膜外麻醉下行右脛骨慢性骨髓炎清創(chuàng)、VSD負壓吸引引流術(shù)。血常規(guī)示:WBC 10.48×109/L，中性粒細胞75.5%，Hb 98 g/L。術(shù)中取炎性肉芽組織及膿性分泌物送細菌培養(yǎng)。9月30日細菌培養(yǎng)結(jié)果為產(chǎn)酸克雷伯菌，藥敏試驗結(jié)果對氨曲南耐藥，對鹽酸左氧氟沙星仍敏感。改用左氧氟沙星0.3 g/次，靜脈滴注，2次/d。短短10 d就對氨曲南產(chǎn)生了耐藥，考慮和院內(nèi)使用率比較高有關(guān)。

3.6 藥學監(jiān)護點6 對左氧氟沙星耐藥，改用頭孢吡肟。2011-10-08(第3次手術(shù))，患者當日在硬膜外麻醉下行右脛骨骨髓炎清創(chuàng)、更換VSD裝置、負壓吸引術(shù)。送組織細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，細菌培養(yǎng)結(jié)果為產(chǎn)酸克雷伯菌，藥敏試驗結(jié)果對左氧氟沙星耐藥，對頭孢吡肟敏感。改用注射用頭孢吡肟2.0 g/次，靜脈滴注，2次/d。臨床藥師提示:頭孢吡肟屬第4代頭孢菌素，具有廣譜抗菌活性，在骨組織中分布較高，但長期使用可致菌群失調(diào)而引起二重感染，應(yīng)給予關(guān)注。重度感染2.0 g/次，靜脈滴注，2次/d;嚴重感染并危及生命時2.0 g/次，靜脈滴注，3 次/d。

3.7 藥學監(jiān)護點7 2011-10-30患者進行第4次手術(shù)，術(shù)后體溫、白細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比均正常。細菌培養(yǎng)結(jié)果為產(chǎn)酸克雷伯菌和嗜麥芽菌，藥敏試驗結(jié)果可繼續(xù)使用鹽酸頭孢吡肟，但嗜麥芽菌對鹽酸左氧氟沙星和復方磺胺甲 唑敏感。臨床藥師建議:不聯(lián)合使用鹽酸左氧氟沙星和復方磺胺甲唑，兩者合用更易引起不良反應(yīng)的發(fā)生，如白細胞降低、肝腎功能的損害等。醫(yī)師接受建議，治療方案為注射用鹽酸頭孢吡肟聯(lián)合復方磺胺甲 唑片。

4 討論

藥學監(jiān)護是以患者為中心的藥學實踐，臨床藥師在參與藥物治療中，負責患者用藥有關(guān)的各種需求并為之承擔責任。在整個治療過程中尋找藥學監(jiān)護點，制訂個性化監(jiān)護計劃，保證用藥安全、有效、經(jīng)濟、適意，同時對患者進行必要的用藥教育。

骨髓炎目前臨床上多采用手術(shù)清除病灶、修復創(chuàng)面、負壓引流，結(jié)合敏感試驗結(jié)果進行抗感染等綜合治療方法。作為臨床藥師，首先應(yīng)協(xié)助醫(yī)生根據(jù)感染灶細菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果，并考慮藥物在骨組織的分布特性選擇合理的抗菌藥物，以期達到最佳抗感染作用;其次，應(yīng)嚴格控制抗菌藥物使用時間(骨髓炎治療通常4～6周)及聯(lián)合用藥，減少藥物的不良反應(yīng)［7］，預(yù)防某些藥源性疾病的發(fā)生;還應(yīng)大幅度減少和杜絕不合理用藥，節(jié)約藥物資源，降低醫(yī)療費用。在本例患者的治療過程中，通過臨床藥師參與醫(yī)師的全部診療過程，增加了藥師的經(jīng)驗積累，同時提高了患者對醫(yī)師、護師、藥師的信任，達到了醫(yī)、藥、護、患的多方共贏。

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