microRNA在癲癇調(diào)控中的作用研究進(jìn)展

林青，劉素芝

（臺州醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 臺州 317000）

癲癇是一種由大腦神經(jīng)元異常放電所引起的突然、短暫、反復(fù)發(fā)作的腦部功能失常的綜合征。癲癇病理機(jī)制十分復(fù)雜，包括神經(jīng)細(xì)胞凋亡、神經(jīng)膠質(zhì)再生、炎癥反應(yīng)等，其分子機(jī)制涉及基因轉(zhuǎn)錄、翻譯、翻譯后修飾等遺傳信息鏈中的多個環(huán)節(jié)。微小RNA（microRNA，miRNA）是一類內(nèi)源性非編碼單鏈RNA分子，它們在動植物中參與細(xì)胞增殖和分化、凋亡、胚胎發(fā)育及疾病發(fā)生等一系列重要的生命過程。近年來研究表明miRNA與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育緊密相關(guān)，同時(shí)有研究顯示miRNA在癲癇發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要的調(diào)控作用?，F(xiàn)對miRNA在癲癇調(diào)控中的作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 miRNA的生成及作用機(jī)制

miRNA是一類進(jìn)化上高度保守的單鏈非編碼小分子RNA，由21～25個核苷酸組成。miRNA在RNA聚合酶II作用下，由編碼miRNA的基因轉(zhuǎn)錄生成初級miRNA。初級miRNA隨后在RNA核酸內(nèi)切酶Drosha和RNA綁定蛋白DiGeorge關(guān)鍵區(qū)域8（RNA binding protein DiGeorge critical region-8，DGCR8）作用下剪切成長度為60～70個堿基大小的帶有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的miRNA前體（precursor nliRNA，pre-miRNA），后者在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Exportin5作用下，從細(xì)胞核內(nèi)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)中，經(jīng)過Dicer酶識別后被剪切為成熟的雙鏈miRNA。之后該雙鏈RNA在解螺旋酶作用下生成成熟的miRNA和miRNA’，其中miRNA’被降解，miRNA則與相關(guān)蛋白形成RNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物（RNA-induced silencing complex，RISC）結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。miRNA通過與靶mRNA的3’非翻譯區(qū)（3’-untranslated regions，3’UTR）的堿基互補(bǔ)來識別靶基因，在轉(zhuǎn)錄或翻譯水平上調(diào)控基因的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞增殖、凋亡、分化等過程的調(diào)節(jié)。在哺乳動物的大腦組織中發(fā)現(xiàn)了大量組織特異的miRNA。這表明miRNA在中樞神經(jīng)系統(tǒng)有著重要的特定的作用[1-3]。

2 miRNA參與癲癇的調(diào)控作用機(jī)制

大量研究表明，癲癇的發(fā)生與神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、突觸聯(lián)系重建、神經(jīng)膠質(zhì)纖維細(xì)胞增生、異常通路形成以及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[4-5]。反復(fù)的癲癇發(fā)作可導(dǎo)致大腦海馬神經(jīng)元凋亡，形成異常興奮性突觸環(huán)路，最終促進(jìn)難治性顳葉癲癇形成。可見miRNA可能是通過調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的凋亡、突觸聯(lián)系重建、神經(jīng)膠質(zhì)纖維細(xì)胞增生、炎癥反應(yīng)參與癲癇的發(fā)生發(fā)展。

2.1 miRNA參與調(diào)節(jié)癲癇介導(dǎo)的炎癥反應(yīng) 研究表明腦內(nèi)的炎癥過程是癲癇發(fā)作的一個重要機(jī)制。癲癇與炎癥相互促進(jìn)，相互發(fā)展，癲癇發(fā)作引起炎癥，而炎癥可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞興奮和癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)生后會啟動一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥遞質(zhì)大量釋放，炎癥遞質(zhì)一方面可引起血管炎，破壞血腦屏障，加重腦水腫及神經(jīng)損害；另一方面，炎癥遞質(zhì)可調(diào)節(jié)興奮性氨基酸的釋放和影響離子通道結(jié)構(gòu)和表達(dá)，從而增高神經(jīng)元細(xì)胞興奮性，進(jìn)一步促進(jìn)癲癇發(fā)作。所以，炎癥反應(yīng)對于癲癇發(fā)作的持續(xù)存在起著重要作用[6]。miR-146a和miR-155可能通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與癲癇的形成。

2.1.1 miR-146a：miR-146a作為一種調(diào)節(jié)Toll樣受體信號通路和細(xì)胞因子受體信號通路的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子已經(jīng)得到證實(shí)[7]。因此miR-146a和人類炎癥性疾病有密切關(guān)系。Vezzani等[8]發(fā)現(xiàn)嚙齒類動物癲癇模型的神經(jīng)膠質(zhì)內(nèi)炎癥因子IL-lβ和TNF-α表達(dá)量明顯升高，IL-lβ是一種促炎細(xì)胞因子，可通過加強(qiáng)谷氨酸的神經(jīng)傳遞，在癲癇后可通過對神經(jīng)元直接作用或通過星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元的間接作用參與癲癇形成過程，提示炎癥反應(yīng)對癲癇的發(fā)生發(fā)展起重要的作用。Aronica等[9]在電刺激大鼠癲癇模型和癲癇患者研究發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作后海馬組織的miR-146a各時(shí)點(diǎn)均表達(dá)升高，且主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞活化區(qū)域表達(dá)。因此推測miR-146a可能通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)而調(diào)控癲癇的發(fā)生發(fā)展，但具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚，可能與miR-146a降低NF-κB活性，抑制其靶基因IL-lβ表達(dá)有關(guān)。另外，Omran等[10]研究幼年大鼠的匹魯卡品顳葉癲癇模型和兒童顳葉內(nèi)側(cè)癲癇（mesial temporal lobe epilepsy，MTLE）時(shí)發(fā)現(xiàn)大鼠海馬中IL-lβ在癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）急性期時(shí)（SE后2 h）表達(dá)最高，此時(shí)miR-146a則處于低水平；在恢復(fù)期（SE后3周），IL-lβ則下降至最低峰，此時(shí)miR-146a表達(dá)則上升至最高峰，提示miR-146a對炎癥反應(yīng)起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。但在慢性期（SE后8周）IL-lβ逐漸升高，miR-146a逐漸下降，可能與急性炎癥控制，自發(fā)性癲癇發(fā)作有關(guān)。顳葉內(nèi)側(cè)癲癇兒童海馬中IL-lβ和miR-146a均高于正常組。這些研究提示miR-146a在癲癇過程中扮演“抗炎”角色，因此，對其進(jìn)一步研究人們可能找到新的癲癇治療策略。

2.1.2 miR-155：研究發(fā)現(xiàn)，miR-155也是一種炎癥相關(guān)性miRNA[12]，miR-155與炎癥因子TNF-α密切相關(guān)，兩者相互調(diào)節(jié)，共同介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。在內(nèi)毒素小鼠休克模型中，miR-155過表達(dá)可增加TNF-α的表達(dá)，加重感染性休克[11]；在巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)過程中，TNF-α可通過NF-κB和AP-1上調(diào)miR-155的表達(dá)，加重炎癥反應(yīng)[12]。而TNF-α被證實(shí)可促進(jìn)癲癇發(fā)作，給杏仁核點(diǎn)燃癲癇大鼠腹腔注射TNF-α可顯著延長癇性發(fā)作時(shí)間，可能的作用機(jī)制是TNF-α上調(diào)谷氨酸受體的表達(dá)[13]。這提示miR-155可能通過與TNF-α相互調(diào)節(jié)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與癲癇發(fā)作。在幼鼠癲癇模型、兒童顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和多藥耐藥相關(guān)蛋白8（Multi-drug resistance associated protein 8，MRP8）處理的星形膠質(zhì)細(xì)胞中，Ashhab等[14]發(fā)現(xiàn)miR-155和TNF-α升高，推測兩者調(diào)節(jié)癲癇后炎癥反應(yīng)，共同促進(jìn)癲癇發(fā)生、發(fā)展。

2.2 miRNA通過細(xì)胞凋亡在癲癇發(fā)病中的作用 細(xì)胞凋亡是內(nèi)部或外部信號誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡。DNA的損傷、低氧及葡萄糖的缺乏可以作為內(nèi)部信號，介導(dǎo)內(nèi)源途徑，引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致多種促凋亡蛋白的釋放，近來研究表明細(xì)胞凋亡在癲癇發(fā)作過程中起著重要作用，癲癇發(fā)作后的部分神經(jīng)元死亡通過細(xì)胞凋亡途徑來實(shí)現(xiàn)，這一過程由Bcl-2、Bax等凋亡相關(guān)基因控制，細(xì)胞凋亡使神經(jīng)元數(shù)目減少導(dǎo)致神經(jīng)元間突觸聯(lián)系的重組及腦功能失常，進(jìn)而誘發(fā)癲癇發(fā)作及難治性癲癇形成。miR-21、miR-34a和miR-184可能參與癲癇后神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的基因調(diào)控機(jī)制。

2.2.1 miR-21：miR-21是一種凋亡相關(guān)因子，Chan等[15]發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者組織中miR-21表達(dá)增加，當(dāng)抑制miR-21表達(dá)可使Caspase-3活性增加，瘤細(xì)胞凋亡增加，表明miR-2l表達(dá)與細(xì)胞凋亡有密切關(guān)系。張忱等[16]在氯化鋰匹魯卡品致癇大鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)SE后24 h的大鼠海馬和外周血中miR-21的表達(dá)量下調(diào)，推測可能通過調(diào)控促凋亡基因而促進(jìn)癲瘌持續(xù)狀態(tài)后神經(jīng)元的凋亡。Risbud等[17]通過對癲癇大鼠海馬組織miRNA表達(dá)情況的研究，發(fā)現(xiàn)SE后48 h至3周大鼠海馬組織miR-21升高，而神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophins-3，NT-3）下降；同時(shí)，培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元用KCl處理后，也發(fā)現(xiàn)miR-21升高，NT-3下降，然后他們應(yīng)用生物信息學(xué)發(fā)現(xiàn)，miR-21對NT-3 mRNA3’UTR區(qū)具有抑制作用，提示癲癇后miR-21的升高與NT-3的降低有明顯的相關(guān)，而NT-3具有神經(jīng)保護(hù)作用，癲癇后NT-3的降低可促進(jìn)神經(jīng)元凋亡[18]。Peng等[19]在幼鼠癲癇模型和兒童顳葉內(nèi)側(cè)癲癇中也發(fā)現(xiàn)miR-21升高，并推測其通過下調(diào)NT-3表達(dá)發(fā)揮促凋亡作用。因此miR-21在癲癇后可能通過抑制NT-3表達(dá)發(fā)揮促凋亡作用。

2.2.2 miR-34a：miR-34最初是在秀麗隱桿線蟲發(fā)現(xiàn)的一個進(jìn)化保守的miRNA家族，在脊椎動物中miR-34基因有三個成員（miR-34a，miR-34b，miR-34c）。miR-34a是P53基因的靶目標(biāo)，P53上調(diào)miR-34a的表達(dá)，從而抑制下游因子MAP3K9、Bcl-2等的表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[20]。Sano等[21]在紅藻氨酸（Kainate acid，KA）杏仁核致癇小鼠模型中發(fā)現(xiàn)癲癇后海馬中miR-34a升高，而Map3k9蛋白及P53的靶基因p21表達(dá)降低，在SE前沉默P53后miR-34a表達(dá)下降。他們還發(fā)現(xiàn)，在SE前用miR-34a特異性拮抗劑Ant-34a沉默miR-34a可使SE后miR-34a下降，并使促凋亡因子caspase-3下調(diào)，但卻未能減少海馬神經(jīng)元凋亡，盡管miR-34a的下調(diào)未能減少神經(jīng)元凋亡，但是其對p53依賴的凋亡通路中抗凋亡因子的上調(diào)可以反映出miR-34a的下調(diào)在分子水平上的抗凋亡趨勢。這一現(xiàn)象的發(fā)生可能與Ant-34a干預(yù)劑量不足有關(guān)，也可能與旁路代償有關(guān)；此外，Hu等[22]也在匹魯卡品致癇大鼠發(fā)現(xiàn)SE后miR-34a及caspase-3上調(diào)，Ant-34a下調(diào)miR-34a表達(dá)后，caspase-3表達(dá)下調(diào)，而Ant-34a下調(diào)miR-34a表達(dá)同時(shí)還減少SE后神經(jīng)元凋亡。上述兩者實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異可能由多方面原因造成：①實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒町?，前者為杏仁核注射紅藻氨酸誘導(dǎo)的邊緣葉發(fā)作癲癇小鼠模型，后者為氯化鋰-匹魯卡品誘導(dǎo)的顳葉癲癇大鼠模型，miR-34a在兩者模型中促凋亡作用的程度可能有差異。②取材時(shí)間不同，前者在SE后24 h取材，而后者在7 d后取材，兩者海馬內(nèi)各種凋亡相關(guān)因子含量可能存在差異。③Ant-34a劑量差異，前者為0.5 nmol，而后者為1 nmol，對于抑制神經(jīng)元凋亡，前者劑量可能不夠。上述的研究表明miR-34a表達(dá)升高可促使癲癇后海馬神經(jīng)元凋亡。

2.2.3 miR-184：miR-184也是一種凋亡因子，研究發(fā)現(xiàn)在不同的腫瘤細(xì)胞中起的作用不同，在神經(jīng)母細(xì)胞中miR-184過表達(dá)時(shí)可以引起瘤細(xì)胞的促凋亡效應(yīng)[23]，而在舌鱗狀細(xì)胞癌中體外抑制miR-184水平，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，阻礙舌鱗狀細(xì)胞增殖，提示miR-184有抗凋亡作用[24]。Henshall等[25]研究紅藻酸致癇小鼠預(yù)處理模型發(fā)現(xiàn)海馬中miR-184表達(dá)升高3.26倍，其靶蛋白Akt顯著降低，而抑制miR-184后，海馬神經(jīng)元凋亡顯著增加，提示miR-184在癲癇預(yù)處理模型中具有抗凋亡作用。其作用機(jī)制尚不明確，可能與調(diào)控Numblike，促進(jìn)神經(jīng)元增殖有關(guān)[26]；但也有研究發(fā)現(xiàn)miR-184通過下調(diào)Akt蛋白促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[23]。所以miR-184在癲癇預(yù)處理模型中抗凋亡作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

2.3 miRNA參與調(diào)控癲癇突觸重塑 突觸是由神經(jīng)元軸突和其他神經(jīng)元的樹突或胞體形成的特殊結(jié)構(gòu)，是神經(jīng)元之間進(jìn)行信息傳遞的樞紐。突觸接受細(xì)胞外信號，引發(fā)其結(jié)構(gòu)和功能的改變，包括樹突的重塑、突觸的形成、長時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）/長時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）發(fā)生等，稱為神經(jīng)元可塑性。目前研究證實(shí)，在癲癇發(fā)作后，腦內(nèi)神經(jīng)元之間出現(xiàn)異常突觸聯(lián)系，形成病理性神經(jīng)環(huán)路，這就是突觸重塑，以苔蘚纖維出芽為主要形式，突觸重塑使癲癇反復(fù)發(fā)作，導(dǎo)致難治性癲癇[4]。因此，突觸重塑的研究對于癲癇的發(fā)病機(jī)制及難治性癲癇治療的探索具有重要意義。miRNA-134、miRNA-132、miRNA-124可能通過突觸重塑機(jī)制參與癲癇發(fā)生發(fā)展。

2.3.1 miRNA-134：Schratt等[27]研究發(fā)現(xiàn)miR-134可調(diào)節(jié)樹突棘的數(shù)量。miR-134靶基因是編碼LIM區(qū)域激酶l（LIM-domain kinase 1，Limk1）的mRNA。miR-134能夠通過抑制Limkl表達(dá)對海馬神經(jīng)元樹突棘大小進(jìn)行負(fù)調(diào)控。miR-134過表達(dá)后，樹突棘變小。其機(jī)制可能為miR-134抑制Limkl的mRNA翻譯，從而影響肌動蛋白解聚因子，調(diào)控肌動蛋白絲的動態(tài)平衡，最終影響樹突棘的形態(tài)。而腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurophicfactor，BDNF）可以解除miR-134對Limkl的抑制，誘導(dǎo)樹突棘生長、成熟和可塑性。miR-134因此調(diào)控樹突棘大小和數(shù)量，在突觸重塑中起重要調(diào)節(jié)作用。Jimenez-Mateos等[28]在KA小鼠顳葉癲癇模型及人類顳葉癲癇患者研究發(fā)現(xiàn)海馬內(nèi)miR-134升高，Limk1降低。用miR-134特異性拮抗劑ant-134沉默miR-134后發(fā)現(xiàn)，海馬內(nèi)Limk1水平恢復(fù)，神經(jīng)元棘突密度顯著降低，同時(shí)產(chǎn)生顯著的抗癲癇及神經(jīng)保護(hù)作用。他們又用細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)ant-134這一作用是通過恢復(fù)Limk1水平來實(shí)現(xiàn)。miRNA-134的上調(diào)也同樣發(fā)生在幼鼠癲癇模型和兒童顳葉內(nèi)側(cè)癲癇中[19]。因此推測miRNA-134通過突觸重塑在癲癇的發(fā)生發(fā)展中起著重要調(diào)節(jié)作用，而ant-134可抑制癲癇突觸重塑的發(fā)生，具有抗癲癇及神經(jīng)保護(hù)作用。

2.3.2 miRNA-132：miRNA-132也是樹突棘調(diào)控因子，與突觸重塑密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)miRNA-132能在BDNF誘導(dǎo)下，經(jīng)cAMP效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）調(diào)控轉(zhuǎn)錄，抑制Rho家族的GTP酶激活蛋白（p250GAP）的合成，從而誘導(dǎo)活性-海馬神經(jīng)元樹突分支及樹突棘的生長。miR-132導(dǎo)入海馬神經(jīng)元可誘導(dǎo)突觸的發(fā)生，而通過拮抗劑抑制miR-132表達(dá)則阻止了突觸的發(fā)生。表明miRNA-132在神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能可塑性調(diào)控過程中具有重要作用[29]。Scott等[30]發(fā)現(xiàn)大鼠邊緣區(qū)皮質(zhì)中miR-132過表達(dá)可引起短期記憶功能損害且可抑制邊緣區(qū)皮質(zhì)神經(jīng)元LTP，這說明miR-132調(diào)控突觸可塑性影響認(rèn)知功能。Nudelman等[31]在匹魯卡品癲癇小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn)，致癇小鼠海馬中miR-132升高，推測其可能參與癲癇后的突觸重塑過程。而Jimenez-Mateos等[32]則發(fā)現(xiàn)沉默miR-132可減少癲癇小鼠神經(jīng)元凋亡，這一神經(jīng)保護(hù)作用可能通過p250GAP樹突棘的調(diào)控來實(shí)現(xiàn)。此外，miRNA-132的上調(diào)也同樣發(fā)生在幼鼠癲癇模型和兒童顳葉內(nèi)側(cè)癲癇中[19]。

2.3.3 miRNA-124：miR-124是腦內(nèi)最豐富的一種miRNA，提示其在神經(jīng)系統(tǒng)中可能發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)miR-124可促進(jìn)軸突生長，阻斷其表達(dá)則抑制軸突生長并降低α-微管蛋白的表達(dá)[33]，說明miR-124參與神經(jīng)細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、軸突生長的調(diào)節(jié)。Yang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，EPAC基因無效突變小鼠的神經(jīng)元突觸傳遞和LTP功能異常，空間學(xué)習(xí)和社交能力降低，而敲除miR-124能逆轉(zhuǎn)上述變化，恢復(fù)認(rèn)知功能，表明miR-124參與突觸長時(shí)程可塑性的調(diào)節(jié)而影響認(rèn)知功能。這些研究結(jié)果表明miR-124與神經(jīng)元突觸重塑密切相關(guān)。在幼鼠癲癇模型和兒童顳葉內(nèi)側(cè)癲癇患者海馬的研究中，Peng等[19]發(fā)現(xiàn)miR-124的表達(dá)上調(diào)，推測其可能參與癲癇后的突觸重塑過程并因此進(jìn)一步影響癲癇后的認(rèn)知功能。

3 展望

mRNA調(diào)控著生物體的基因表達(dá)，參與人體的生理、病理以及生化反應(yīng)調(diào)節(jié)。miRNA在癲癇的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要角色，miRNA將有可能成為癲癇的新的診斷和治療的靶點(diǎn)，但是由于miRNA及其靶基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜，目前對于以miRNA為潛在靶點(diǎn)對癲癇進(jìn)行診斷和治療尚缺乏理論依據(jù)，需要進(jìn)一步探討。首先，miRNA影響癲癇病因的分子機(jī)制還有待更進(jìn)一步的闡明，從而找到相對應(yīng)的治療靶點(diǎn)；其次，miRNA對癲癇的診斷價(jià)值如何，是否能夠找到預(yù)測癲癇發(fā)生及造成腦損害生物學(xué)標(biāo)記物，將為癲癇提供一種新的診斷策略；最后，探索基于內(nèi)源性miRNA作用新技術(shù)平臺并進(jìn)行分子藥物設(shè)計(jì)，找到合適的藥物載體，開發(fā)新型即通過血腦屏障又具有較高的轉(zhuǎn)染效率和較小的不良反應(yīng)藥物。綜上所述，miRNA在臨床診療癲癇方面的應(yīng)用仍需要不斷研究、探索、嘗試，最終才能實(shí)現(xiàn)。目前雖然miRNA參與癲癇的調(diào)控作用機(jī)制的研究仍處于起步階段，但是隨著研究的不斷深入，miRNA對癲癇的病理機(jī)制的深入揭示及癲癇臨床診療的進(jìn)步可能會起著巨大的促進(jìn)作用。

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