新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)治療四肢骨肉瘤的近遠(yuǎn)期效果

王巍 張曉晶 柏合

遼寧省腫瘤醫(yī)院骨軟外科，遼寧沈陽(yáng)110042

新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)治療四肢骨肉瘤的近遠(yuǎn)期效果

王巍 張曉晶 柏合

遼寧省腫瘤醫(yī)院骨軟外科，遼寧沈陽(yáng)110042

目的觀察并探討新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)治療四肢骨肉瘤的近遠(yuǎn)期效果。方法入選2007年7月～2011年2月遼寧省腫瘤醫(yī)院66例四肢骨肉瘤行保肢術(shù)患者為研究對(duì)象，分為觀察組（34例）與對(duì)照組（32例），觀察組采用新輔助化療+保肢手術(shù)+術(shù)后輔助化療方案，對(duì)照組采用保肢手術(shù)+術(shù)后輔助化療方案，對(duì)比兩組化療期間毒性反應(yīng)、治療半年后肢體功能及3年生存率。結(jié)果治療結(jié)束后6個(gè)月，觀察組肢體功能Enneking評(píng)分[（25.7±3.1）分]高于對(duì)照組[（24.2±2.8）分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.059，P=0.044）；觀察組優(yōu)良率（70.6%）高于對(duì)照組（53.1%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.136，P=0.144）。兩組化療期間毒副作用級(jí)別以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，Ⅲ級(jí)少見(jiàn)，Ⅳ級(jí)罕見(jiàn)，毒副作用發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。化療結(jié)束后隨訪36個(gè)月，觀察組平均生存時(shí)間[（33.3±0.9）個(gè)月]長(zhǎng)于對(duì)照組[（29.8±1.3）個(gè)月]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=12.924，P＜0.001）。觀察組3年生存率（73.5%）高于對(duì)照組（56.3%），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.168，P=0.141）。兩組總體生存時(shí)間分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.856，P= 0.091）。結(jié)論新輔助化療聯(lián)合保肢術(shù)較之單純保肢術(shù)治療四肢骨肉瘤至少能在不明顯增加化療毒副作用基礎(chǔ)上，改善肢體功能，并表現(xiàn)出延長(zhǎng)術(shù)后生存時(shí)間與遠(yuǎn)期生存率的趨勢(shì)。

骨肉瘤；新輔助化療；保肢手術(shù)；肢體功能；生存率

骨肉瘤是原發(fā)性骨惡性腫瘤，多發(fā)于股骨遠(yuǎn)端、脛骨和肱骨近端的干骺端[1]，X線下可見(jiàn)受累骨干骺端溶骨性及成骨性損害。骨肉瘤惡性程度較高，既往標(biāo)準(zhǔn)治療方法是截肢術(shù)，術(shù)后3年無(wú)瘤生存率雖已上升到60%～70%[2]，但截肢后患者的生存功能與生活質(zhì)量顯著下降。近年來(lái)，保肢術(shù)為主的綜合治療方案逐步被患者與臨床醫(yī)生接受，有學(xué)者通過(guò)COX生存分析顯示：術(shù)前化療是影響骨肉瘤患者預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素[3]。筆者采用術(shù)前輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)治療四肢骨肉瘤，并對(duì)近遠(yuǎn)期臨床療效進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇遼寧省腫瘤醫(yī)院骨科2007年7月～2011年2月收治的66例四肢骨肉瘤行保肢術(shù)患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前穿刺病理檢查確診；Enneking分期為ⅡA～ⅡB期；Karnofsky評(píng)分在65分以上；全身骨掃描未見(jiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；預(yù)計(jì)生存期1年以上；簽訂隨訪協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：主要血管、神經(jīng)未受累者；心、肝、腎功能不全者；全身及局部癥狀不允許行保肢手術(shù)者；治療退出病例及失訪病例。66例患者中男34例，女32例；年齡19～45歲，平均（29.2±5.4）歲；股骨上端10例，下端22例、脛骨上端15例、脛骨下端7例，肱骨上端12例；行瘤段骨切除滅活再植術(shù)44例，人工假體置換術(shù)22例。所有患者按照電腦產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字分為觀察組（34例）與對(duì)照組（32例），兩組患者一般資料對(duì)比情況見(jiàn)表1。

1.2 治療方案

入組方案均獲得患者知情同意。觀察組患者采用新輔助化療+保肢手術(shù)+術(shù)后輔助化療方案；對(duì)照組患者不采用新輔助化療，直接行保肢手術(shù)+輔助化療。

觀察組患者治療方案具體為：①新輔助化療采用表柔比星（EPI）+順鉑（DDP）+甲氨蝶呤（MTX）+異環(huán)磷酰胺（IFO）方案。DDP（10 mg/支，齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358）100 mg/m2，第1天，應(yīng)用前充分水化與利尿；EPI（10 mg/支，輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496）90 mg/m2，第1～3天分次給藥；MTX（1 g/支，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026197）10 g/m2，6 h內(nèi)滴完，第4～10天滴完后每6 h加用1次亞葉酸鈣（CF）15 g/m2，共12次；IFO（1 g/支，齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093079）2 g/m2，6 h內(nèi)滴完，第15～19天滴完后每6小時(shí)加用1次美司那400 mg/次，共3次。新輔助化療21 d為1個(gè)化療周期，連續(xù)應(yīng)用2個(gè)周期。治療期間對(duì)嘔吐、白細(xì)胞、血小板降低、肝腎損害等毒副作用進(jìn)行對(duì)癥處理。②新輔助化療后2周行保肢手術(shù)。手術(shù)遵循囊外徹底切除、瘤端至少包括正常骨組織5 cm以上的原則行骨肉瘤切除術(shù)，并評(píng)估切除腫瘤段的腫瘤壞死率，若壞死率為90%以上，則術(shù)后化療可采取原方案及劑量。24例行瘤段切除滅活再植術(shù)，離體腫瘤骨經(jīng)60Co射線（劑量為70 Gy/次）滅活后再原位植入，用鈦板或髓針內(nèi)固定，缺損處以骨水泥填充。10例行瘤段切除人工假體置換術(shù)，3例人工髖關(guān)節(jié)假體，7例為鉸鏈?zhǔn)较リP(guān)節(jié)假體。③術(shù)后輔助化療方案同術(shù)前，化療周期改為4個(gè)周期，毒副作用對(duì)癥處理。

對(duì)照組患者在骨肉瘤診斷明確后即行手術(shù)治療，術(shù)后予輔助化療，手術(shù)方式、術(shù)后化療方案及化療周期同觀察組，32例患者中20例行滅活再植術(shù)，4個(gè)例行人工髖關(guān)節(jié)假體，8例為鉸鏈?zhǔn)较リP(guān)節(jié)假體。

1.3 觀察指標(biāo)

肢體功能：術(shù)后半年參照Enneking肢體肌肉骨骼系統(tǒng)腫瘤外科重建手術(shù)后功能評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行評(píng)價(jià)。分別從關(guān)節(jié)活動(dòng)情況、疼痛、肢體穩(wěn)定性、肌力、生活能力以及心理承受6個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，每項(xiàng)5分，總分30分。24～30分為優(yōu)，18～23分為良，12～17分為可，＜12分為差。優(yōu)良率=[（優(yōu)+良）/患者例數(shù)]×100%。

化療毒副作用判定[5]：參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）2006年制訂的藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC-3.0版）進(jìn)行判定。

生存率：自治療結(jié)束后隨訪3年，生存期自治療結(jié)束到死亡或隨訪結(jié)束為止，并計(jì)算1、2、3年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)由Epidata軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，等級(jí)資料比較采用Wilcoxon-W秩和檢驗(yàn)，生存時(shí)間的計(jì)算采用Kaplan-Meier法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者信息對(duì)比情況

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后肢體功能評(píng)價(jià)

觀察組肢體功能Enneking評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組優(yōu)良率高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組患者術(shù)后半年肢體功能對(duì)比情況

2.2 化療毒副作用對(duì)比情況

兩組患者經(jīng)對(duì)癥支持均順利完成術(shù)前與術(shù)后化療，化療期間觀察組和對(duì)照組胃腸道反應(yīng)（64.7%、65.6%）、白細(xì)胞下降（52.9%、46.9%）、血小板減少（41.2%、37.5%）、末梢神經(jīng)毒性（38.2%、31.3%）、肝功能損害（14.7%、12.5%）、腎功能損害（8.8%、6.3%）發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）?；煻拘苑磻?yīng)以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，Ⅲ級(jí)少見(jiàn)，未見(jiàn)Ⅳ級(jí)反應(yīng)。

表3 兩組患者化療期間毒副作用情況比較（例）

2.3 生存率分析

化療結(jié)束后隨訪3年，觀察組與對(duì)照組各出現(xiàn)復(fù)發(fā)病例3例（P＞0.05）。觀察組Kaplan-Meier法計(jì)算平均生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組2、3年生存率均高于對(duì)照組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組生存率分布進(jìn)行Logrank檢驗(yàn)，結(jié)果顯示兩組總體生存時(shí)間分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.856，P=0.091）。見(jiàn)表4、圖1。

表4 兩組患者治療后生存情況比較

圖1 兩組患者治療結(jié)束后生存曲線對(duì)比

3 討論

骨肉瘤是起源于間葉組織的高度惡性腫瘤，好發(fā)于血運(yùn)豐富的干骺端，該病治療困難，既往截肢術(shù)曾是治療骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)方法，但臨床上初次確診的患者中80%已經(jīng)有微小的血液轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后多數(shù)患者死于肺及多器官轉(zhuǎn)移[6]。對(duì)于發(fā)生于四肢的骨肉瘤，治療目標(biāo)不能僅僅停留在提高患者的生存率上，還要盡量為患者保留患肢功能[7]。伴隨瘤段骨滅活再植、假體置換術(shù)、帶血管骨移植等技術(shù)的出現(xiàn)，保肢手術(shù)已逐漸取代截肢術(shù)而成為肢體骨肉瘤的治療范式，研究顯示有70%～80%的四肢骨肉瘤患者得以保留肢體[8]。

Rosen等[9]于1982年率先提出對(duì)骨肉瘤的治療采用術(shù)前化療即新輔助化療，并認(rèn)為新輔助化療的優(yōu)勢(shì)在于最大程度地限制或縮小原發(fā)病灶，消除腫瘤反應(yīng)區(qū)內(nèi)的衛(wèi)星病灶，增加保肢手術(shù)機(jī)會(huì)或降低手術(shù)難度；殺滅血液中的微小轉(zhuǎn)移灶，減少腫瘤復(fù)發(fā)；術(shù)中據(jù)切除瘤段的腫瘤細(xì)胞壞死率，評(píng)估化療藥物的有效性，指導(dǎo)或修正術(shù)后化療用藥。近年來(lái)研究表明，新輔助化療不僅能早期消滅微小轉(zhuǎn)移灶并縮小原發(fā)腫瘤，還可以控制或延緩轉(zhuǎn)移病灶的發(fā)展，提高患者的長(zhǎng)期生存率[10]。基于此，筆者嘗試對(duì)部分患者在保肢手術(shù)前實(shí)施新輔助化療，并觀察近遠(yuǎn)期療效。在新輔助化療藥物選擇上，筆者采用EPI+DDP+MTX+IFO方案，該方案是國(guó)際上公認(rèn)的治療骨肉瘤有效的一線方案[11]。EPI、DDP、IFO均屬細(xì)胞周期非特異性藥物，EPI可直接嵌入DNA堿基對(duì)，使腫瘤細(xì)胞DNA鍵裂解，干擾DNA和RNA的合成；同時(shí)還能破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能[12]。DDP主要作用于DNA鏈上的堿基，與DNA結(jié)合形成鉑化合物，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的復(fù)制，抑制癌細(xì)胞分裂。IFO通過(guò)與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)發(fā)揮細(xì)胞毒作用，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[13-14]。上述3種藥物具有相互協(xié)同作用，可明顯降低耐藥性的發(fā)生[15]。此外，化療藥物中的MTX屬細(xì)胞周期特異性藥物，作用于細(xì)胞周期的S期，通過(guò)對(duì)二氫葉酸還原酶的抑制而影響腫瘤組織嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成，而達(dá)到阻礙腫瘤細(xì)胞增殖的作用[16]。在保肢術(shù)瘤段切除后，筆者對(duì)腫瘤壞死率進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示各標(biāo)本腫瘤壞死率均在90%以上，也進(jìn)一步說(shuō)明腫瘤細(xì)胞對(duì)上述方案較為敏感，故在術(shù)后繼續(xù)維持該化療方案。

在手術(shù)瘤段切除方面，理想的手術(shù)效果即完整切除瘤段，并達(dá)到無(wú)瘤狀態(tài)。即在瘤段的假包膜周圍獲取一個(gè)正常組織邊界，切緣應(yīng)在反應(yīng)區(qū)外超過(guò)1 cm，而不應(yīng)暴露假包膜及腫瘤病灶。在保肢術(shù)方面，觀察組與對(duì)照組分別有24例、20例行滅活再植術(shù)，10例、12例行人工假體置換。筆者結(jié)合多年經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為兩種保肢手術(shù)方式各有利弊，前者操作簡(jiǎn)便、無(wú)排異現(xiàn)象、價(jià)格低廉，缺點(diǎn)是骨修復(fù)與重建過(guò)程中骨折現(xiàn)象較多。后者則雖在肢體功能上比較有優(yōu)勢(shì)，但也存在假體松動(dòng)、價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)。在可行性上，筆者認(rèn)為達(dá)到以下要求方可行保肢術(shù)[17-19]：①Enneking分期為ⅡA期和ⅡB期；②主要神經(jīng)、血管未受累；③病灶可廣泛切除、局部軟組織條件允許及全身狀況尚可，能承受高強(qiáng)度化療。

本研究中，兩組患者保肢手術(shù)后再據(jù)上述化療方案行4個(gè)周期輔助化療?；熃Y(jié)束后6個(gè)月，觀察組肢體功能Enneking評(píng)分、優(yōu)良率高于對(duì)照組，尤其是前者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明行新輔助化療對(duì)改善保肢手術(shù)患者的近期肢體功能有明顯的積極意義。而在化療毒副作用方面，患者化療前及化療后均給予預(yù)防性用藥或?qū)ΠY支持，均未出現(xiàn)因不耐受化療而退出病例。觀察組各項(xiàng)毒副作用發(fā)生率略高于對(duì)照組，系與接受的化療藥物劑量大有關(guān)，但未表現(xiàn)出明顯差異。化療結(jié)束后隨訪3年，觀察組平均生存時(shí)間和2、3年生存率均高于對(duì)照組，表明新輔助化療能在較大程度上延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但兩組患者總體生存時(shí)間分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明新輔助化療組患者的遠(yuǎn)期療效仍需要進(jìn)一步做前瞻性隨訪觀察。

綜上所述，新輔助化療聯(lián)合保肢術(shù)較之單純保肢術(shù)治療四肢骨肉瘤至少能在不明顯增加化療毒副作用基礎(chǔ)上，改善肢體功能，并表現(xiàn)出延長(zhǎng)術(shù)后生存時(shí)間與遠(yuǎn)期生存率的趨勢(shì)。但本研究系單中心、小樣本研究，至于新輔助化療對(duì)骨肉瘤保肢術(shù)患者的長(zhǎng)遠(yuǎn)療效，仍需通過(guò)多中心、大樣本的前瞻性隨訪加以進(jìn)一步評(píng)估。

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Clinicalresearchonshortandlongtermefficacyofneoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage operation in treatment of extremity osteosarcoma

WANG WeiZHANG XiaojingBAI He

Department of Orthopedic Oncology,Liaoning Cancer Hospital&Institute,Liaoning Province,Shenyang110042,China

Objective To observe and explore short and long term clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage operation in treatment of extremity osteosarcoma.Methods 66 osteosarcoma cases underwent limb salvage surgery from July 2007 to February 2011 were enrolled as research objects,and divided into observation group(34 cases)and control group(32 cases),observation group was applied with neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage operation and postoperative adjuvant chemotherapy,control group was given limb salvage operation and postoperative adjuvant chemotherapy,toxicities of chemotherapy,limb function after treatment for 6 months and 3 year survival rate were compared between two groups.Results 6 months after the end of treatment,limb function Enneking score of the observation group[(25.7±3.1)scores]was higher than that of the control group[(24.2±2.8)scores], the difference was statistically significant(t=2.059,P=0.044);the excellent and good rate of observation group(70.6%) was higher than that of the control group(53.1%),no statistically significant difference(χ2=2.136,P=0.144).Toxicity level of two groups during chemotherapy focused on gradeⅠand gradeⅡ,gradeⅢwas less,gradeⅣwas rare,and toxicity rate of two groups had no significant difference(P＞0.05).After 36 months follow-up,the mean survival time of observation group[(33.3±0.9)months]was longer than control group[(29.8±1.3)months],the difference was statistically significant(t=12.924,P＜0.001).3 years survival rate of observation group(73.5%)was higher than control group (56.3%),the difference was not statistically significant(χ2=2.168,P=0.141).Difference on survival time distribution of two groups had no significant difference(χ2=2.856,P=0.091).Conclusion The neoadjuvant chemotherapy combined with limb salvage surgery compared with limb salvage surgery only for osteosarcoma at least can not increase the toxicities of chemotherapy,whilst improve physical function, and show the trend of prolong postoperative survival time and long-term survival rate.

Osteosarcoma;Neoadjuvant chemotherapy; Limb salvage operation;Limb function;Survival rate

R738.1

A

1673-7210（2014）09（a）-0039-05

2014-05-16本文編輯：任念）

遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)2009225008-15）。

王?。?980.10-），男，碩士；研究方向：骨與軟組織腫瘤診治。

張曉晶（1963.2-），女，博士，主任醫(yī)師；研究方向：骨與軟組織腫瘤診治。