三維適形放療同步替吉奧治療老年術(shù)后復(fù)發(fā)食管癌的效果觀察

侯盤長(zhǎng) 許 妍 雒建超 王 偉 牛 坡

河南省人民醫(yī)院放療科，河南鄭州450003

三維適形放療同步替吉奧治療老年術(shù)后復(fù)發(fā)食管癌的效果觀察

侯盤長(zhǎng) 許 妍 雒建超▲王 偉 牛 坡

河南省人民醫(yī)院放療科，河南鄭州450003

目的觀察三維適形放療同步替吉奧化療治療老年術(shù)后復(fù)發(fā)食管癌的近期療效和毒副作用。方法37例老年食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者，隨機(jī)分為單放組（19例）和同步組（18例）。放療應(yīng)用三維適形放療(2.0 Gy/次，5次/周，總劑量60～66 Gy)；同步組：放療同步口服替吉奧膠囊化療(40 mg/m2，2次/d，口服，連服14 d，21 d為1個(gè)周期)。觀察兩組療效及不良反應(yīng)。結(jié)果兩組患者均完成治療，依從性好。同步組有效率為83.0%，單放組有效率為68.4%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。主要毒副作用為放射性食管炎、消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、放射性皮膚反應(yīng)，多為1、2級(jí)。結(jié)論三維適形放療同步替吉奧化療治療食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效確切，毒副作用可耐受，能明顯改善患者的生活質(zhì)量。

食管腫瘤；放射療法；三維適形；同期放化療法；替吉奧

我國(guó)是食管癌的高發(fā)國(guó)家，隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)，老年患者在食管癌的發(fā)病率構(gòu)成比呈上升趨勢(shì)。隨著生活水平的提高，就診的老年食管癌患者一般體質(zhì)尚可，故外科手術(shù)仍是治療食管癌的主要方法[1]，但患者仍常因術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移而死亡[2]。放射治療是食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)及局部轉(zhuǎn)移的主要治療手段，隨著放射治療設(shè)備、方法的更新，食管癌的放療療效有所提高，但預(yù)后仍不理想。因此，應(yīng)用同步放化療方案治療復(fù)發(fā)性食管癌患者成為研究熱點(diǎn)。本研究自2009年6月～2011年10月收治老年術(shù)后復(fù)發(fā)食管癌37例，隨機(jī)分為單純?nèi)S適形放射治療組（單放組）和同步放化療組（三維適形放射治療+替吉奧）（同步組），對(duì)兩組的近期療效進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年6月～2011年10月河南省人民醫(yī)院放療科收治的老年食管癌復(fù)發(fā)患者37例。其中，男26例，女11例，年齡60～72歲，平均（64±2）歲?？ㄊ显u(píng)分（KPS）評(píng)分>70分。所有患者均經(jīng)胃鏡明確病理診斷為鱗癌，在6～36個(gè)月前接受食管癌根治切除經(jīng)頸部吻合術(shù)，術(shù)后分期，Ⅱ期18例，Ⅲ期19例。所有患者均接受2～4周期的術(shù)后輔助化療。復(fù)發(fā)部位吻合口8例，縱隔淋巴結(jié)14例，頸部及鎖骨上15例。復(fù)發(fā)病灶均經(jīng)胃鏡或穿刺，活檢病理證實(shí)。所有患者均有可測(cè)量病灶，其預(yù)計(jì)生存期均≥3個(gè)月，入院后常規(guī)心電圖，心臟彩超，血液學(xué)分析，肺功能檢測(cè)，評(píng)估患者心，肺，肝腎功能及血常規(guī)均無(wú)放化療禁忌。37例患者按數(shù)字表法隨機(jī)分為兩組，同步放化療組（三維適形放射治療+替吉奧）（同步組）18例；單純?nèi)S適形放射治療組（單放組）19例。兩組年齡，性別，病理類型和Kamofsky評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 放療方法

三維適形放射治療（3D-CRT）：患者真空負(fù)壓體膜固定，CT模擬定位。將掃描圖像傳輸至治療計(jì)劃系統(tǒng)，由主治以上醫(yī)師根據(jù)食管鋇餐造影X線片和纖維食管鏡結(jié)合CT掃描圖像，在計(jì)劃系統(tǒng)內(nèi)勾畫大體腫瘤體積（gross tumor vomule，GTV）以及鄰近脊髓、肺、心臟、氣管等危及器官。臨床靶區(qū)（clinic targetvolume，CTV）為GTV+GTVnd+亞臨床病灶。計(jì)劃靶區(qū)體積（planning target volume，PTV）為CTV上下擴(kuò)1 cm，前后左右擴(kuò)0.5 cm。處方劑量60～66 Gy，2.0 Gy/次，5次/周。1.3化療方法

同步組患者于放療開始第1天應(yīng)用替吉奧膠囊（商品名：蘇立，齊魯制藥），40 mg/m2，2次/d，連服14 d，21 d為1個(gè)周期。化療的同時(shí)給予保肝、止吐、支持治療。對(duì)2級(jí)以上腹瀉者給予思密達(dá)、易蒙停等對(duì)癥治療。對(duì)有骨髓抑制者給予人粒細(xì)胞集落刺激因子注射。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療結(jié)束后1個(gè)月和3個(gè)月行超聲、CT、MRI檢查，評(píng)價(jià)近期療效。按照世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），CR+PR為有效。毒副作用評(píng)價(jià)按照美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組（RTOG）的放射反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。主觀吞咽困難，聲嘶，頸部腫塊等癥狀變化分為癥狀消失、癥狀改善、癥狀穩(wěn)定和癥狀加劇。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

兩組患者均完成治療，依從性好。37例患者中，CR 5例（13.5%），PR 23例（62.1%），近期有效率為75.6%，同步組的有效率高于單放組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者療效比較（例）

2.2 兩組毒副作用比較

兩組患者的主要毒副作用為血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、放射性皮膚反應(yīng)（表2）。血液學(xué)毒性除2例出現(xiàn)3級(jí)白細(xì)胞減低外，其余都是1～2級(jí)；胃腸道反應(yīng)以惡心、嘔吐、放射性食管炎為主，癥處理后患者癥狀緩解。全組患者未出現(xiàn)明顯肝腎功能及心臟等損害，無(wú)治療相關(guān)性死亡，亦無(wú)因毒副作用而延緩放化療的患者。

表2 兩組患者毒副作用比較（例）

3 討論

20世紀(jì)90年代以來(lái)，隨著放射治療技術(shù)的提高，精確放療技術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，老年患者對(duì)放射治療的耐受性不斷提高，這使得同步放化療方案可以應(yīng)用到老年患者，也逐漸成為局部進(jìn)展期及術(shù)后局部復(fù)發(fā)食管癌的首選治療方案。但是NCCN推薦的食管癌同步放化療方案主要以順鉑為主，順鉑因其嚴(yán)重的消化道反應(yīng)及耳腎毒性，導(dǎo)致臨床耐受性極差，無(wú)法應(yīng)用于老年食管癌患者。據(jù)報(bào)道[3]，順鉑為主的同步放化療與單純放療相比嚴(yán)重不良反應(yīng)分別為44%與25%，危及生命的不良反應(yīng)分別為20%與3%，32%的食管癌患者因不良反應(yīng)不能完成放化療方案，Hirose等[4]報(bào)道31%～34%的食管癌患者因毒副反應(yīng)不能完成同步放化療。對(duì)于不能耐受同步放化療的患者只能采取單獨(dú)放射治療，但是文獻(xiàn)報(bào)道，單純常規(guī)放療對(duì)術(shù)后局部復(fù)發(fā)或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌臨床好轉(zhuǎn)率僅達(dá)60%，病灶完全消失率只有5%～8%。而且單獨(dú)放療的控制時(shí)間短，1年局部失敗率高達(dá)48%?；熀头暖熉?lián)合可提高食管癌復(fù)發(fā)患者的控制率，延長(zhǎng)無(wú)瘤生存期，但目前尚無(wú)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本研究病灶穩(wěn)定或縮小的病例占83%。提示替吉奧可以作為低毒，有效的食管癌復(fù)發(fā)患者同步放化療方案應(yīng)用于臨床。

替吉奧膠囊是新一代氟尿嘧啶類藥物，替吉奧為替加氟與其他兩種生化修飾劑吉美嘧啶（CDHP）、奧替拉西（OXO）按1∶0.4∶1（摩爾比）組成的復(fù)方制劑，屬第二代氟脲嘧啶類口服抗癌藥，其中替加氟為氟脲嘧啶（5-FU）的前體藥物，進(jìn)入體內(nèi)后通過(guò)肝臟P450酶轉(zhuǎn)化為5-FU后發(fā)揮抗癌作用，其他兩種成份分別起增加替加氟療效和降低毒性的作用。該藥最早由日本大鵬藥業(yè)株式會(huì)社研制，于1999年上市作為一線用藥治療胃癌，后來(lái)被批準(zhǔn)用于頭頸部腫瘤、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胰腺癌，膽管癌等消化道腫瘤的治療。以替加氟為藥物主體，加入生化調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑。替加氟為5-Fu的前體藥物，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-Fu而發(fā)揮其抗腫瘤活性，在腫瘤組織內(nèi)維持較高濃度，口服吸收好，具有良好的生物利用度，給藥方便，化療指數(shù)為5-Fu的2倍，毒性僅為5-Fu的1/7～1/4[5]。吉美嘧啶主要在肝臟分布，能夠選擇性抑制在肝二氫嘧啶脫氫酶，阻止5-Fu的分解代謝，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成的5-Fu以高濃度持續(xù)存在，增強(qiáng)了抗腫瘤作用，有助于長(zhǎng)時(shí)間維持血漿中和腫瘤組織中5-Fu的有效濃度，取得與5-Fu持續(xù)靜脈輸注類似的療效。奧替拉西鉀主要對(duì)消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，以抑制5-Fu磷酸化，減少5-Fu對(duì)消化道黏膜的損害，進(jìn)而降低5-Fu的消化道毒性。替吉奧膠囊給藥方便，口服有良好的生物利用度，安全性好，毒副作用低，適宜于老年人應(yīng)用[6-7]。

3D-CRT可使射線高劑量區(qū)劑量分布形狀在三維方向上與靶區(qū)形狀一致，降低了正常組織受照劑量，使靶區(qū)定位和照射更加準(zhǔn)確，因而得以廣泛應(yīng)用。Morita認(rèn)為，3D-CRT最主要目的是提高腫瘤局部劑量，同時(shí)保護(hù)周圍正常組織和重要器官，從而達(dá)到提高療效的目的。本組采用3D-CRT常規(guī)分割療法，同時(shí)口服替吉奧化療，PR率為66.6%，CR率為16.6%，總有效率為83.3%。文獻(xiàn)報(bào)道，食管癌腫瘤浸潤(rùn)深度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響其長(zhǎng)期生存最重要的因素。了解食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，有利于指導(dǎo)3D-CRT的靶區(qū)勾畫，對(duì)CTV的確定有重要意義。食管癌治療失敗的主要原因是鎖骨上淋巴結(jié)及腹腔內(nèi)外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其次是局部復(fù)發(fā)或未控。因此，放射治療僅僅是區(qū)域性局部治療，對(duì)于遠(yuǎn)隔的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臟器轉(zhuǎn)移，必須依靠化療來(lái)完成[8-11]。

不良反應(yīng)方面，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組與對(duì)照組相比，惡性嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)無(wú)明顯差異（P> 0.05），表明替吉奧克服了NCCN指南中順鉑為主的食管癌同步放化療方案引起的強(qiáng)烈的惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，有良好的化療耐受性，易為老年患者接受。在血液學(xué)不良反應(yīng)對(duì)比中，兩組白細(xì)胞減少，血紅蛋白減少差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明以替吉奧為主的同步放化療方案骨髓抑制是可以耐受的，中度以上的發(fā)生率不高，均為一過(guò)性，不會(huì)因此造成治療中斷。這表明與順鉑相比，替吉奧血液學(xué)毒性，腎毒性及胃腸道毒性均明顯下降，可以耐受，特別適合老年食管癌復(fù)發(fā)患者。

在本研究中，應(yīng)用三維適形放療技術(shù)使得高劑量區(qū)劑量分布形狀在三維方向上與病變形狀一致，使得腫瘤組織得到更高劑量，而周圍正常組織和器官少受或免受不必要的照射，從而有效降低了放療相關(guān)不良反應(yīng)，提高了同期放化療的治療依從性。同步應(yīng)用替吉奧既能放療增敏，又可預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，局控率、生存率均得到提高。本資料中，單放組2例患者在放療結(jié)束后放射治療區(qū)域病變縮小但是出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移；同步組未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例。本組患者最常見的毒副作用為消化道反應(yīng)、血液學(xué)毒性、放射性皮膚反應(yīng)，基本上為1、2級(jí)。對(duì)于1級(jí)腹瀉應(yīng)用止瀉藥物即可，2級(jí)以上腹瀉注意補(bǔ)充能量，維持水和電解質(zhì)平衡。白細(xì)胞下降及血小板減少的患者，經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子治療后均順利完成治療。

綜上，三維適形放療同步替吉奧化療可作為術(shù)后局部復(fù)發(fā)食管癌的較好治療手段，其療效肯定，可明顯改善患者的生活質(zhì)量，且方便實(shí)施，治療依從性高，大部分患者在門診即可完成，值得臨床推廣應(yīng)用，可擴(kuò)大樣本進(jìn)一步觀察遠(yuǎn)期療效。

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Efficacy observation of three-dimensional conformal radiation combined with S-1 treating for elderly postoperative esophageal

HOU Panzhang XU Yan LUO Jianchao WANG Wei NIU Po
DepartmentofOncology Radiotherapy,He'nan ProvincialPeople's Hospital,He'nan Province,Zhengzhou 450003,China

ObjectiveTo observe the recent effect and side effect of three-dimensional conformal radiation combined with S-1 treating for elderly postoperative esophageal carcinoma.Methods37 patients with elderly postoperative esophageal carcinoma were random divided into concurrent chemo-radiotherapy(CCRT)group(n=18)and conventional radiotherapy alone group(CRT)(n=19).Both groups were treated with three-dimensional conformalradiation therapy(2.0 Gy/once,5 times per week and the total dose was 60-66 Gy).CCRT:the patients were given S-1 orally 40 mg/ m2twice/d for consecutive 14 days，and one cycle lasted for 21 days.The clinical effect and aduerse effect of the two groups were compared.ResultsAll of the 37 patients'treatment were finished.The effective rate of CCRT and CRT were 83.0%and 68.4%,the difference was statistically significant(P<0.05).Major adverse effects were leukopenia, radiation esophagutis,anemia.ConclusionThree-dimensional conformal radiation combined with S-1 treating for elderly postoperative esophageal carcinoma has definite effect,high effective rate,patients show well tolerance,and without serious side effect.It can apparently improve the life quality of the patients.

Esophageal carcinoma;Radiotherapy;3-dimensionalconformal;Concurrent chemo-radiotherapy;S-1

R730.55

A

1673-7210（2014）03（b）-0041-04

2013-11-05本文編輯：蘇暢）

▲通訊作者