垂體后葉素治療急性百草枯中毒的效果

孫 菲 張?jiān)虑?于曉然 李春陽(yáng) 高言國(guó)

1.遼寧省大連市友誼醫(yī)院急診科，遼寧大連116001；2.遼寧省大連市中心醫(yī)院，遼寧大連116033；3.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧大連116000

垂體后葉素治療急性百草枯中毒的效果

孫 菲1張?jiān)虑?于曉然1李春陽(yáng)1高言國(guó)3▲

1.遼寧省大連市友誼醫(yī)院急診科，遼寧大連116001；2.遼寧省大連市中心醫(yī)院，遼寧大連116033；3.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧大連116000

目的比較垂體后葉素（Pit）對(duì)百草枯中毒患者的療效。方法收集大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院2009年1月～2013年5月收治的百草枯中毒患者，均于基層醫(yī)院給予洗胃后收入院，采用隨機(jī)數(shù)字表法將34例患者分為對(duì)照組和Pit組，每組17例，Pit組在給予洗胃前即靜點(diǎn)Pit，對(duì)照組注入等量生理鹽水，兩組患者均予以導(dǎo)瀉、白陶土、甲基強(qiáng)的松龍、血液灌流等治療。觀察入院后第3天及第1、2、4周肺部CT的動(dòng)態(tài)改變，并測(cè)定治療前及治療后第3天及第1、2、4周血?dú)夥治觥⒖偰懠t素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血肌酐指標(biāo)，并測(cè)定核因子-κB，基質(zhì)金屬蛋白酶-9指標(biāo)。結(jié)果輸注Pit治療后，Pit組中毒患者肺影像學(xué)表現(xiàn)病變較對(duì)照組輕；Pit組第2、4周動(dòng)脈氧分壓指標(biāo)均高于對(duì)照組（P＜0.05）；Pit組第1、2、4周總膽紅素水平、谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平指標(biāo)均低于對(duì)照組（P＜0.05）；Pit組第1、2周血肌酐明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；入院第5天Pit組金屬蛋白酶-9指標(biāo)低于對(duì)照組（P＜0.05），并且Pit組12、24、48 h靜脈血單核細(xì)胞中NF-κB水平均低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論P(yáng)it能減輕百草枯所致肺損傷，取得較好的臨床效果，可作為治療百草枯中毒的輔助藥物。

垂體后葉素；百草枯；療效

自1966年報(bào)道首例百草枯（paraquat，PQ）中毒以來，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其中毒機(jī)制和臨床治療方案進(jìn)行了大量研究，迄今，尚無(wú)公認(rèn)定論。PQ中毒至今尚無(wú)特效解毒劑來清除體內(nèi)的PQ，同時(shí)也沒有特效螯合劑可以結(jié)合血液組織中的PQ。目前PQ中毒的治療集中在減少胃腸道的吸收和增加它的清除，仍無(wú)特效解毒劑和有效治療措施，很多年來在治療上無(wú)重要進(jìn)展[1]。目前利用垂體后葉素（pituitrin，Pit）中含有的血管加壓素治療中毒性肺水腫肺損傷的研究較少，劉祖鑒[2]應(yīng)用Pit治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒等致肺水腫取得一定療效；也有進(jìn)一步研究表明血管加壓素具有減輕肺水腫[3]、降低炎癥因子水平、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放等作用[4-6]。

口服PQ中毒患者在30 min～4 h內(nèi)達(dá)血漿濃度峰值，主要經(jīng)小腸吸收[7]，PQ在肺內(nèi)濃度比血漿濃度高10～90倍[8]，主要損傷肺臟，而Pit含有的血管加壓素主要作用靶器官也在小腸和肺臟?；诙呔哂泄餐淖饔冒悬c(diǎn)，Pit是否能減輕PQ中毒，對(duì)此進(jìn)行了初步的臨床研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年1月～2013年5月來大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院監(jiān)護(hù)室就診的PQ中毒患者34例（男14例，女20例），年齡18～53歲，平均（32.6±7.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：明確口服PQ（20%）中毒的患者，服毒量估計(jì)在10～15mL之間，中毒至入院洗胃時(shí)間均≤1 h，隨訪28 d作為觀察終點(diǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除患者原有嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等疾病史，以及嚴(yán)重高血壓、冠心病及近期外傷手術(shù)史。分組方法：患者入院前已于當(dāng)?shù)鼗鶎俞t(yī)院給予洗胃，采用前瞻性隨機(jī)雙盲法將患者分為對(duì)照組和Pit組，兩組均經(jīng)行相同綜合內(nèi)科治療方案，Pit組在給予洗胃前即靜點(diǎn)Pit。兩組患者在性別、年齡、服毒量、服藥后至入院洗胃時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。此次研究取得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)及患者本人和家屬的知情同意后進(jìn)行。

1.2 治療方法

兩組入院后均予洗胃、補(bǔ)液導(dǎo)瀉、白陶土、預(yù)防感染、免疫抑制劑、甲基強(qiáng)的松龍、碳酸氫鈉解毒、低分子肝素鈣抗凝、血液灌流、心理治療等常規(guī)治療；兩組均在入院后1 h內(nèi)行血液灌流，灌流時(shí)間每天4 h，連續(xù)5 d；Pit組加用Pit，其劑量采用上消化道出血所用劑量，初始0.15～0.20 U/min應(yīng)用12 h，0.10～0.15 U/min應(yīng)用12 h，0.05～0.1 U/min應(yīng)用48 h，0.05～0.025 U/min應(yīng)用48 h的靜脈連續(xù)靜點(diǎn)的方法，并根據(jù)患者并發(fā)副作用情況調(diào)整劑量；兩組均加呋塞米每8小時(shí)20mg靜推；患者動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）＜40 mm Hg（1mm Hg= 0.133 kPa）時(shí)給予吸氧[7]，若缺氧仍不能改善，則給予無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)正壓通氣。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.3.1 ①測(cè)定核因子-κB（NF-κB），基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）指標(biāo)。②記錄入院其前及入院后第3天及第1、2、4周的肺部CT動(dòng)態(tài)改變以及總膽紅素（TBIL）水平、血肌酐（SCr）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、血?dú)夥治鲋笜?biāo)。

1.3.2 CT掃描采用PHILIPSAura螺旋CT，34例患者均經(jīng)常規(guī)CT掃描，層厚10 mm，螺距1∶3.0；HRCT掃描，層厚1mm，螺距1∶10。掃描時(shí)間24 s。肺窗和縱隔窗觀察。由有經(jīng)驗(yàn)的副主任醫(yī)師采用盲法分別記錄CT檢查肺部影像學(xué)表現(xiàn)。

1.3.3 每例分別于轉(zhuǎn)入時(shí)、治療第5天后抽取靜脈血用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法定MMP-9濃度，試劑由深圳晶美生物工程有限公司提供，操作按說明書進(jìn)行。

1.3.4 免疫熒光抗體染色、流式細(xì)胞儀計(jì)數(shù)法檢測(cè)NF-κB活性水平。單核細(xì)胞分離后，按NF-κB試劑盒說明依次加入2%小鼠抗人NF-κB P65Ⅰ抗、1% FITC標(biāo)記的羊抗小鼠O抗，并置4℃避光45min，3mL PBS洗滌2次。所有樣品分別用400μL含1%多聚甲醛的PBS混勻，4℃避光保存，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肺CT影像學(xué)表現(xiàn)

入院后第3天CT主要表現(xiàn)為點(diǎn)片狀影或肺紋理增多（對(duì)照組占29%，Pit組占18%）；第1周表現(xiàn)為磨玻璃影或滲出病變（對(duì)照組占47%，Pit組占29%）；第2周為網(wǎng)條狀影或滲出病變（對(duì)照組占47%，Pit組占24%）；第4周為肺纖維化（對(duì)照組占35%，Pit組占12%）。兩組胸部影像學(xué)表現(xiàn)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在此期間對(duì)照組死亡7例，Pit組死亡3例，對(duì)照組病死率明顯高于Pit組（41%比18%，P＜0.01）。

2.2 兩組患者各時(shí)點(diǎn)臨床指標(biāo)比較

Pit組第2、4周PaO2均高于對(duì)照組（P＜0.05）；Pit組第1、2、4周TBIL水平、ALT水平指標(biāo)均低于對(duì)照組（P＜0.05）；Pit組第1、2周SCr明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

2.3 兩組MMP-9測(cè)定結(jié)果比較

對(duì)照組MMP-9水平入院時(shí)為（356.4±43.2）ng/mL，入院第5天為（291.4±45.8）ng/mL；Pit組入院時(shí)為（376.4±218.6）ng/mL，入院第5天為（207.4±106.1）ng/mL。Pit組與對(duì)照組入院第5天測(cè)定結(jié)果比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者各時(shí)點(diǎn)臨床指標(biāo)比較±s）

表1 兩組患者各時(shí)點(diǎn)臨床指標(biāo)比較±s）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；TBIL：總膽紅素；SCr：血肌酐；ALT：谷丙轉(zhuǎn)氨酶

項(xiàng)目治療前第3天第1周第2周第4周TBIL（μmol/L）對(duì)照組（n=17）Pit組（n=17）SCr（μmol/L）對(duì)照組（n=17）Pit組（n=17）PaO2（mm Hg）Pit組（n=17）對(duì)照組（n=17）ALT（U/L）對(duì)照組（n=17）Pit組（n=17）17.9±5.9 16.1±5.2 22.6±5.1 19.2±5.7 116.7±76.3 81.3±53.1a279.1±91.9 187.6±61.4a184.1±67.9 102.9±45.4a86.2±38.3 83.4±32.7 176.7±106.6 151.2±78.3 246.7±141.3 118.5±97.2a197.6±128.1 101.1±77.5a109.8±41.4 85.6±27.2 88.7±9.8 84.6±11.9 75.4±12.7 73.6±10.3 75.1±11.8 68.6±13.3 64.7±9.8 87.6±9.1a85.7±11.3 93.7±15.6a12.3±5.8 11.6±6.1 131.8±78.4 154.1±61.3 116.7±76.3 89.3±53.1a186.3±77.9 141.5±68.6a88.6.1±33.2 35.8±23.9a

2.4 兩組NF-κB測(cè)定結(jié)果比較

兩組各時(shí)間點(diǎn)靜脈血單核細(xì)胞中NF-κB水平的變化，見表2。

表2 單核細(xì)胞中NF-κB水平的變化（±s）

表2 單核細(xì)胞中NF-κB水平的變化（±s）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05

組別例數(shù)12 h 24 h 36 h 48 h對(duì)照組Pit組17 17 6.4±2.8 4.9±1.7 39.4±11.8 19.5±4.3a21.8±6.2 9.2±4.5a10.2±4.6 4.1±1.9a

3 討論

PQ中毒的靶器官主要是肺臟，因此PQ中毒后肺損傷尤為嚴(yán)重且進(jìn)展迅速：24 h迅速出現(xiàn)肺水腫、肺出血等急性肺損傷癥狀，并進(jìn)行性發(fā)展為ARDS，急性中毒引起急性肺損傷、肺纖維化導(dǎo)致的Ⅰ型呼吸衰竭是此類患者中毒死亡的主要原因。

肺部CT的動(dòng)態(tài)觀察顯示出入院后第3天CT主要表現(xiàn)為點(diǎn)片狀影或肺紋理增多（對(duì)照組占29%，Pit組占18%），第1周表現(xiàn)為磨玻璃影或滲出病變（對(duì)照組占47%，Pit組占29%）；第2周為網(wǎng)條狀影或滲出病變（對(duì)照組占47%，Pit組占24%）；第4周為肺纖維化（對(duì)照組占35%，Pit組占12%），顯示出Pit組中毒患者肺影像學(xué)表現(xiàn)病變較對(duì)照組輕。Pit組第2、4周血?dú)鈩?dòng)脈氧分壓指標(biāo)高于對(duì)照組，提示了Pit具有減輕肺水腫以及肺損傷的作用，推測(cè)其作用機(jī)制主要為Pit可以降低血漿毒物濃度和肺臟組織內(nèi)PQ含量而具有減輕肺損傷的作用[9]，還可能與以下因素有關(guān)：Pit中的血管加壓素作用于肺血管平滑肌V1受體[10]，通過G蛋白與磷脂酶C耦聯(lián)，該受體激活引起肺小動(dòng)脈收縮，肺血流量減少，肺毛細(xì)血管通透性和靜水壓下降，從而使肺水腫緩解，其次血管加壓素也能通過激活V2受體顯著增加肺泡上皮細(xì)胞的基底膜外側(cè)鈉、鉀腺蛋白含量，以及鈉離主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)而表現(xiàn)出血管加壓素增加清除肺泡液、提高肺水腫清除率的有利作用[11]。

NF-κB在急性炎性反應(yīng)中通過激活細(xì)胞因子連鎖反應(yīng)及產(chǎn)生眾多的促炎介質(zhì)而扮演一個(gè)重要角色[12]，MMP-9在細(xì)胞外基質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)中起著非常重要的作用，在肺損傷后早期階段參與了細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的降解[13]，因此NF-κB和MMP-9可以作為衡量肺損傷程度的指標(biāo)。本研究結(jié)果證實(shí)Pit組NF-κB及血清MMP-9水平較對(duì)照組顯著降低，提示肺損傷程度較對(duì)照組輕。

另外研究表明，Pit組總膽紅素水平、血肌酐、谷草轉(zhuǎn)氨酶及ALT水平明顯低于對(duì)照組，表現(xiàn)出了一定的臨床效果，推測(cè)與血管加壓素通過興奮V1受體介導(dǎo)的收縮血管效應(yīng)可降低腸道血流量，使藥物吸收減少，同時(shí)促使胃腸道平滑肌收縮，引起腸蠕動(dòng)增快[14]，加速毒物排出，從而降低了血藥濃度峰值有關(guān)，因條件限制未能做相關(guān)研究。

綜上所述，本研究表明Pit能降低NF-κB、MMP-9水平，并能減輕肺水腫及肺織病變，取得了初步的臨床效果，仍需進(jìn)一步大樣本臨床資料觀察研究。

[1]Spangenberg T，Grahn H，van der Schalk H，et al.Paraquat poisoning：Casereportandoverview[J].Med Klin Intensivmed Notfmed，2012，107：270-274.

[2]劉祖鑒.垂體后葉素救治急性肺水腫[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，1999，11（2）：78.

[3]WestphalM，RehbergS，MaybauerMO，etal.Cardiopulmonary effects of low-dose arginine vasopressin in ovine acute lung injury[J].Crit Care Med，2011，39（2）：357-363.

[4]McMahon PJ，ProctorKG.Vasopressin attenuates TNF-mediated inflammation in the rat cremastermicrocirculation[J]. JTrauma，2009，67（3）：461-473.

[5]Russell JA，Walley KR.Vasopressin and its immune effects in septic shock[J].J Innate Immun，2010，2（5）：446-460.

[6]Boyd JH，Holmes CL，Wang Y，et al.Vasopressin decreases sepsis-induced pulmonary inflammation through the V2R[J].Resuscitation，2008，79（2）：325-331.

[7]Sung-Chul，Yoon MD.Clinicaloutcome of paraquatpoisoning[J].Korean J Intern Med，2009，24（2）：93-94.

[8]Serra A，Domingos F，Prata MM.Paraquat intoxication[J]. Cta Med Port，2003，16（1）：25-32.

[9]高言國(guó)，杜貴賓，吳瑩，等.垂體后葉素對(duì)百草枯中毒大鼠急性肺損傷的治療作用及機(jī)制[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，9（4）：306-309.

[10]Holt NF，Haspel KL.Vasopressin：a review of therapeutic applications[J].Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia，2010，24（2）：330-347.

[11]Guetta J，Klorin G，TalR，etal.Vasopressin-2 receptor antagonist attenuates the ability of the lungs to clear edema in an experimentalmodel[J].Am JRespir CellMol Biol，2012，47（5）：583-588.

[12]余海放，何慶.百草枯中毒與全身炎癥反應(yīng)及NF-κB的關(guān)系[J].華西醫(yī)學(xué)，2008，23（1）：179-180.

[13]Connor CM，F(xiàn)itz Gerld MX.Matrixmetalloproteinase and lung disease[J].Thorax，1994，49（6）：602-609.

[14]于為民，張福群.垂體后葉素治療大咯血的不良反應(yīng)分析[J].臨床誤診誤治，2005，18（5）：374.

Therapeutic effect of pituitrin on acute lung injury of paraquat poisoning patients

SUN Fei1ZHANG Yueqiu2YU Xiaoran1LIChunyang1GAO Yanguo3▲
1.Department of Emergency,Dalian Friendship Hospital,Liaoning Province,Dalian 116001,China;2.The Central Hospital of Dalian City,Liaoning Province,Dalian 116033,China;3.Dalian Medical University,Liaoning Province, Dalian 116000,China

Objective To investigate the protective effect of pituitrin(Pit)on the development of paraquat-induced lung injury in patients.M ethods A randomized clinical trial analysis was conducted.Clinical analysis of 34 patients with paraquat poisoning admitted to the First Hospital Affiliated to Dalian Medical University from January 2009 to May 2013 were randomly divided into two groups with 17 in each:control group,Pit group.The patients in Pit group were injected with Pit through the vein,and the patients in control group were injected with the same volume of saline.All patients were treated with methylprednisolone,catharsis,white clay and hemoperfusion combined other treatment.Dynamic change of the chest CT data of 34 patientswith lung injuries induced by paraquat poisoningwere analyzed retrospectively every seven days after the administration of Pit,arterial partial pressure of oxygen,serum ALT,SCr levels and the levels of NF-κB and MMP-9 were detected respectively.Results The patients treated with Pit showed redction of pulmonary injury when compared with the patients of control group from change of the chest CT data.Arterial partial pressure of oxygen in Pit group were higher than that of control group at 2 and 4 weeks,serum ALT,Cr levels were lower than those in the control group at 2 and 4 weeks(all P＜0.05).Compared with control group,the levels of NF-κB and MMP-9 in Pit group were lower than those in control group at five days(P＜0.05).Conclusion These results indicate that the Pit alleviate the lung injury,and clinical results are satisfactory.Therefore,itmay be a useful adjuvant in the treatment of paraquat-induced acute lung injury.

Pituitrin;Paraquat;Effect

R285.5

A

1673-7210（2014）08（a）-0063-04

2014-04-17本文編輯：張瑜杰）

遼寧省大連市醫(yī)學(xué)衛(wèi)生科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)2011-0473w）。

▲通訊作者