中青年缺血性腦血管病患者M(jìn)MP－9和LPA與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系

譚 瑩 曾 靜 王 磊

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院 1）檢驗(yàn)部 2）體檢中心 3）神經(jīng)內(nèi)科 十堰442000

目前，我國腦血管疾病患者呈現(xiàn)年輕化趨勢，每年新發(fā)生的腦卒中患者中10%為45歲以下的中青年，頸動脈粥樣硬化以及不穩(wěn)定斑塊的破裂和脫落是引發(fā)缺血性腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素。如何為臨床提供早期預(yù)測及防治的檢測手段成為大家研究的熱點(diǎn)。溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA），是近年來發(fā)現(xiàn)的一種在動脈粥樣硬化與缺血性心腦血管病發(fā)生過程中起核心作用的脂類分子［1］，通過導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞屏障的結(jié)構(gòu)和功能改變促進(jìn)動脈粥樣硬化早期進(jìn)程。國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）與動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性相關(guān)。本研究就中青年缺血性腦血管病患者頸動脈粥樣硬化斑塊及硬化程度與以上兩種相關(guān)因子的濃度進(jìn)行分析，旨在及時(shí)了解頸動脈內(nèi)膜和斑塊的穩(wěn)定情況，為中青年缺血性腦卒中事件的發(fā)生提供防治依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇2012－02—2013－03我院收治的164例中青年缺血性腦血管病患者，男86例，女78例；年齡27～47歲，平均（37.4±6.7）歲。符合全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂標(biāo)準(zhǔn)［2］，并經(jīng)顱腦CT或MRI證實(shí)。排除心腦血管疾病、糖尿病、腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能障礙、手術(shù)、外傷及近有感染史者。60例正常對照組均為我院體檢中心公務(wù)員體檢健康人群，男30例，女30例；年齡28～45歲，平均（35.4±5.5）歲。

1.2 方法及儀器

1.2.1 血液檢測：所有受檢者于清晨采集空腹靜脈血3 mL，肝素鈉抗凝，及時(shí)分離血漿。采用上海富眾生物科技公司生產(chǎn)的試劑盒，ELISA法檢測血漿MMP－9和LPA，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒操作步驟進(jìn)行。低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）采用直接法，高敏C反應(yīng)蛋白（hs－CRP）采用免疫比濁法，使用日本OLYMPUYS AU5400全自動生化分析儀檢測，試劑及質(zhì)控品均由上?？迫A生物有限公司提供。

1.2.2 頸動脈超聲檢查：采用以色列RIMED公司生產(chǎn)的全數(shù)字經(jīng)顱超聲＋二維超聲模塊超聲診斷儀，探頭頻率8 MHz。受檢者取平臥位，頭部偏向檢查區(qū)對側(cè)，充分伸展頸部，沿胸鎖乳突肌外緣先橫切再將探頭旋轉(zhuǎn)90°做縱切掃查，依次顯示頸總動脈及分叉部、頸內(nèi)動脈起始處及頸外動脈、椎動脈，測量頸動脈內(nèi)膜－中層厚度（IMT）。正常頸總動脈IMT＜1.0mm，將IMT≥1.0mm視為粥樣硬化斑塊形成。

1.2.3 斑塊的病理學(xué)分型：①扁平斑：為早期少量脂質(zhì)沉積在內(nèi)膜，形成條帶線狀回聲，貼附在內(nèi)膜上形成內(nèi)膜局限性增厚，厚度＜2mm，病變處動脈血管內(nèi)膜回聲增強(qiáng)，連續(xù)性差，有中斷現(xiàn)象。②軟斑：隨著病情發(fā)展，纖維組織增生及鈣鹽沉積，斑塊內(nèi)出血，血栓形成，斑塊突出于管腔內(nèi)，局部顯示不同程度的混合性回聲或均勻的弱回聲，表面有連續(xù)的回聲輪廓及其光滑的纖維帽，為凸起的厚度＞2mm。③硬斑：則表現(xiàn)為斑塊高低不平，強(qiáng)回聲，后伴聲影，伴有聲衰減。④潰瘍斑：指斑塊表面潰瘍形成，斑塊較大，基底較寬，表面出現(xiàn)凹凸。超聲顯示為“火山口”狀。軟斑塊及潰瘍型斑塊為易損斑塊，扁平斑塊及硬斑塊為穩(wěn)定斑塊。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

通過頸動脈超聲檢查，將缺血性腦血管病患者與對照組檢出頸動脈動粥樣硬化斑塊的比率進(jìn)行比較：缺血性腦血管病組檢測164例，其中檢出頸動脈動粥樣硬化斑塊83例，斑塊的發(fā)生率為50.6%；對照組60例檢出頸動脈動粥樣硬化斑塊8例，發(fā)生率為13.3%，可見，缺血性腦血管病組的粥樣硬化斑塊發(fā)生率明顯高于對照組（P＜0.01）。將164例缺血性腦血管病患者根據(jù)頸動脈超聲檢查結(jié)果，按照病理學(xué)分型，將其分為無斑塊組、穩(wěn)定斑塊組、易損斑塊組，與正常健康對照組間的血漿MMP－9和LPA濃度及相關(guān)指標(biāo)濃度進(jìn)行比較。易損斑組濃度較無斑塊組及穩(wěn)定斑組都有顯著升高（P＜0.01）；穩(wěn)定斑組較無斑塊組血漿MMP－9和LPA濃度也有明顯增高（P＜0.01）。見表1。

表1 各組血漿MMP－9和LPA的濃度及相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）

表1 各組血漿MMP－9和LPA的濃度及相關(guān)指標(biāo)比較 （±s）

注：與健康組比較：，＊P＜0.01，△P＜0.05；與無斑塊組比較，﹟P＜0.01，▽P＞0.05，與穩(wěn)定斑組比較，⊕P＜0.01

組別 n MMP－9（ng／mL） LPA（μmol／L）LDL－C（mmol／L）hs－CRP（mg／L）健康對照6082.47±14.61 2.76±0.87 2.28±0.44 2.27±0.86無斑塊組62 121.40±14.50＊3.98±1.60＊ 2.33±0.51△ 2.35±1.14△穩(wěn)定斑組53 147.25±12.54＊﹟ 4.12±1.56＊▽ 2.32±0.65△ 3.29±1.67＊﹟易損斑組49 226.12±38.63＊﹟⊕4.53±1.79＊﹟⊕ 2.71±0.73＊﹟⊕ 6.15±2.51＊﹟⊕

3 討論

最常見的頸動脈病變是動脈粥樣硬化斑塊形成。國外報(bào)道頸動脈粥樣硬化性病變占中青年腦梗死的16%～22%［3］，國內(nèi)為7.9%～22%［4］。斑塊形成可引起管腔狹窄，使相應(yīng)供血腦區(qū)缺血。一般認(rèn)為低回聲斑塊、不均質(zhì)斑塊是產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的危險(xiǎn)因素，易引起腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，但臨床同時(shí)也提出無癥狀的頸動脈狹窄也是腦血管病強(qiáng)有力的致病因素。不穩(wěn)定斑塊及血栓形成是在多種因素綜合作用下的結(jié)果。本文通過研究不穩(wěn)定斑塊的產(chǎn)生及斑塊破裂后血栓形成的主要影響因素，重要意義就在于了解頸動脈內(nèi)膜和斑塊的穩(wěn)定情況，探索預(yù)測斑塊破損的指標(biāo)，進(jìn)行及時(shí)的干預(yù)，為臨床檢測及防治不穩(wěn)定斑塊提供理論依據(jù)，防止腦梗死的發(fā)生。

在不穩(wěn)定性斑塊內(nèi)由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞參與的炎性細(xì)胞大量分泌MMPs，使纖維成分降解加劇，破壞斑塊纖維帽完整性，從而導(dǎo)致斑塊破損、脫落，產(chǎn)生栓子。MMP－9主要是由巨噬細(xì)胞以前酶原形式分泌。國外研究發(fā)現(xiàn)，MMP－9在動脈粥樣硬化病變處表達(dá)增強(qiáng)，并能促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊破裂［5］。而在不穩(wěn)定斑塊中，特別是易發(fā)生破裂的斑塊肩部區(qū)域，MMP－9含量較高，酶活性明顯增高，通過降解纖維帽內(nèi)的膠原，是造成斑塊不穩(wěn)定并破裂的主要因素［6－7］。本研究發(fā)現(xiàn)，易損斑塊組MMP－9含量較穩(wěn)定斑塊及無斑組顯著增高（P＜0.01）；且hs－CRP也顯著高于對照組及無斑塊組，肯定了hs－CRP水平升高與頸動脈粥樣硬化斑塊和腦梗死的發(fā)生有密切關(guān)系。

LPA是一種重要的VSMC絲裂素原，主要是由活化的血小板和低密度脂蛋白在輕度氧化過程中產(chǎn)生，且位于動脈粥樣硬化斑塊的中心區(qū)，當(dāng)斑塊破裂暴露LPA，使循環(huán)中的血小板活化形成大量的微栓子［8］。許多研究還觀察到LPA誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)游離Ca2＋濃度增加，刺激Na＋／H＋交換，平行地激活有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK），且細(xì)胞增加42%，結(jié)果導(dǎo)致管腔狹窄。當(dāng)血小板受凝血酶刺激后迅速產(chǎn)生并釋放LPA，產(chǎn)生的LPA作為細(xì)胞間的“磷脂信使”，通過激活特異性G蛋白受體啟動血小板活化，促進(jìn)血小板聚集，導(dǎo)致血栓形成［9］。本研究中，檢出斑塊的2組LPA濃度明顯高于對照組及無斑塊組（P＜0.01），而穩(wěn)定斑組較無斑組LPA水平比較無明顯差異（P＞0.05），提示我們LPA是腦血栓形成的危險(xiǎn)因子，血漿LPA濃度越高，發(fā)生血栓甚至梗死的幾率越大。

頸動脈粥樣硬化以及不穩(wěn)定斑塊的破裂和脫落是引發(fā)缺血性腦卒中最重要的危險(xiǎn)因素，血漿中的MMP－9及LPA可作為反映動脈粥樣硬化斑塊易損性、不穩(wěn)定性的兩個(gè)預(yù)測指標(biāo)，中青年缺血性腦血管病患者只要做好頸動脈粥樣硬化的防治及穩(wěn)定斑塊的治療，結(jié)合臨床超聲檢查，做好監(jiān)測，積極處理頸動脈粥樣硬化性病變，糾正由其引起的管腔狹窄，避免斑塊脫落，一定能減少缺血性腦卒中的發(fā)生。

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