喹唑啉類衍生物的合成及殺菌活性研究

吳瑛

（岳陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖南岳陽 414000）

喹唑啉類衍生物的合成及殺菌活性研究

吳瑛

（岳陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院，湖南岳陽 414000）

在作物的生長過程中常常會用到殺菌劑，為了尋找并篩選具有較高殺菌活性的化合物，本文利用生物等排原理及亞結(jié)構(gòu)連接法，將具有優(yōu)良生物活性的喹唑啉等結(jié)構(gòu)引入化合物中，并對其生物活性進(jìn)行檢測，以獲得對部分植物病原真菌具有較高活性和應(yīng)用價值的殺菌劑。

喹唑啉；合成；殺菌活性；研究

0 引言

為了保證農(nóng)作物的增產(chǎn)增收，發(fā)展農(nóng)藥是很重要的一方面。含喹唑啉類化合物的殺菌劑之所以受到關(guān)注，是由于這些化合物具有抗菌、抗微生物、抗炎、抗瘧等活性。例如化合物1-1具有抗煙草花葉病毒（TMV）活性?；衔?-2能抑制玉米大斑病菌。

1-1

1-2

化合物1-3有一定的抑制克魯斯氏椎體蟲半胱氨酸蛋白酶的活性?；衔?-4具有抗炎活性。

1-3

1-4

化合物1-5具有抗煙草花葉病毒活性，化合物1-6能高效抑制雙子葉植物的生長，而對單子葉植物的生長具有促進(jìn)作用[1]。

1-5

1-6

化合物1-7具有一定的殺菌活性，化合物1-8對大腸桿菌、枯草桿菌、變形桿菌有很強的抑制作用。

1-7

1-8

本文將對兩個系列化合物4-苯甲酰肼基喹唑啉及N-苯甲酰肼基-N·-（4-喹唑啉基）硫脲進(jìn)行研究，目的在于獲得具有較高活性的殺菌劑。

1 實驗

所用試劑為化學(xué)純或分析純。

儀器：400型400MHZ核磁共振儀；VarioELIII CHNSO元素分析儀；X4型熔點測定儀；Trace EMS2000（finnigan）質(zhì)譜儀；NICOLET公司的NEXUS470型紅外光譜儀。

1.2.1 取代苯甲酰肼的制備

0.15 mol芳香酸加到50ml無水C2H5OH、30mL苯（環(huán)己烷）及8mLH2SO4的混合溶液中，加熱回流24h，用水分離器分水。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)物倒入盛有150g碎冰的燒瓶中，邊攪拌邊緩慢加入K2CO3至無氣體溢出。用乙醚萃取，收取有機層，用無水MgSO4干燥，蒸去乙醚，粗品直接用于肼解。

將上述芳香乙酯加入到0.35mol85%的水合肼和40mL無水C2H5OH中并回流2h，冷卻、抽濾后得到白色固體，產(chǎn)率為53%。

1.2.2 第一系列物質(zhì)4-苯甲酰肼基喹唑啉合成

由鄰氨基苯甲酸經(jīng)過關(guān)環(huán)、氯化后得到4-氯喹唑啉（Ⅰ）。取代的苯甲酸酯化、肼解，所得產(chǎn)物與（Ⅰ）反應(yīng)后得目標(biāo)化合物Ⅱa-Ⅱg[2]。具體合成路線如下：

合成方法為：于三頸燒瓶中加入30mL三氯甲烷和0.4g4-氯喹唑啉及2.8mol取代苯甲酰肼，2.5mmol的三乙胺和少量的4-二甲氨基吡啶。加熱回流5h，冷卻，過濾，用乙醇重結(jié)晶即得所需化合物。1.2.3第二系列物質(zhì)N-苯甲酰肼基-N·-（4-喹唑啉基）硫脲合成

鄰氨基苯甲酸經(jīng)關(guān)環(huán)、氯化，生成4-氯喹唑啉，再與硫氰酸鉀反應(yīng)后再與苯甲酰肼反應(yīng)便得到目標(biāo)化合物Ⅱa-Ⅱg[3]。具體合成路線如下：

合成方法為：于三頸燒瓶中加入5mmol4-氯喹唑啉、6mmol硫氰酸鉀和20mL無水乙腈，反應(yīng)9h，然后過濾除氯化鉀，加入4mmol取代苯甲酰肼，70℃狀況下反應(yīng)9h，所得物質(zhì)用丙酮洗滌，再用乙醇重結(jié)晶[4]。

2 化合物的合成條件

在反應(yīng)過程中，用二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈作溶劑，實驗證明在相同溫度及條件下，用三氯甲烷產(chǎn)率最高。

在反應(yīng)中適量減少苯甲酰肼量，原因在于它與目標(biāo)化合物極性相近，取代苯甲酰肼過量會增加了產(chǎn)物的提純難度。因此采用4-氯喹唑啉過量的方法，當(dāng)兩者的摩爾比為1∶1.2時較為合適。

3 目標(biāo)化合物的理化性質(zhì)及波譜數(shù)據(jù)

目標(biāo)化合物IIa～I(xiàn)Ig:的分子式、物理性質(zhì)、產(chǎn)率及1HNMR，IR，元素分析和質(zhì)譜等數(shù)據(jù)如下：

IIa4-苯甲酰肼基喹唑啉：黃色固體，產(chǎn)率71.8%；m.p.238℃～240℃1HNMR（d6-DMSO，400MHz）δ：11.76（s,1H,NH）10.71（s,1H,N=CH），10.0（s,1H, NH）,7.52～8.19(m,9H,ArH）,v:3424(N-H),3208(NH),1722(C=0),1604（C=N）cm-1;MS(m/z,%)264（0.77），159（2.35），129（15.18），112（11.53），105（28.41），102 （100），90（12.72）,86（29.27）,77（41.51）,76（52.13)；Anal.Calcd.for C15H12N4O:C68.17 H4.58 N21.20; found C 68.02,H 4.37,N21.28.

IIb4-(2-氯）苯甲酰肼基喹唑啉:黃色固體，產(chǎn)率75.7%.m.p.244℃～245℃1 HNMR（d6-DMSO, 400MHz）δ:11.75（s,1H,NH）10.70（s,1H,N=CH），10.0（s,1H,NH）,7.53～8.19(m,8H,ArH）；IR(KBr）, v:3389(N-H),3318(N-H),1665(C=0),1614(C=N) cm-1;MS(m/z,%)298（1.47），159（2.44），139 （27.95），128（15.14），112（20.72），102（100），90 （12.73）,86（29.17）,77（13.23)，76（52.13）；Anal. Calcd.for C15H11ClN4O:C60.37 H3.71 N18.75; found C 60.08,H 3.43,N18.85.

IIc4-(3-甲基）苯甲酰肼基喹唑啉:黃色固體，產(chǎn)率64.5%.m.p.235℃～237℃1 HNMR（d6-DMSO,400MHz）δ:11.88（s,1H,NH）,10.70（s,1H, N=CH），10.0（s,1H,NH）,7.43～8.21(m,8H, ArH）2.36(s,3H,CH3),v:3422(N-H),3342(N-H), 1653（C=0）,1604(C=N)cm-1;MS(m/z,%)278（0.90），159（2.25），129（17.48），118（29.73），112（10.26），102（100），92（43.92）,90（11.75）,86（28.17）,76 （50.63)；Anal.Calcd.for C16H14N4O:C69.07 H5.08 N20..2;found C 69.25,H 5.11,N20.20.

IId4-(4-甲基）苯甲酰肼基喹唑啉：黃色固體，產(chǎn)率70.4%.m.p255℃～258℃1HNMR（d6-DMSO,400MHz）δ11.97(s,1H,NH),10.70（s,1H, N=CH），10.0（s,1H,NH）,7.43～8.21(m,8H,ArH）2.36(s,3H,CH3),v:3422（N-H）,3338(N-H),1655 (C=0),1604(C=N)cm-1;MS(m/z,%)278（1.27），159 （2.55），129（14.48），118（27.24），112（12.26），102 （100），91（42.02）,90（10.65）,86（23.17）,76 （50.23)；Anal.Calcd.for C16H14N4O:C69.07 H5.08 N20.12;found C 69.12,H 5.00,N20.21.

IIe4-(4-硝基）苯甲酰肼基喹唑啉:黃色固體，產(chǎn)率50.2%.m.p.256℃～258℃1 HNMR（d6-DMSO,400MHz）δ:11.78（s,1H,NH）,10.70（s,1H,N= CH），10.1（s,1H,NH）,7.53～8.47(m,8H,ArH）；IR (KBr),v:3402（N-H）,3318（N-H）,1674（C=0）, 1634（C=N）cm-1;MS（m/z,%）309（0.84），159 （2.66），150（23.71），123（18.79），129（14.46），112（12.23），102（100），90（10.12）,76（49.93)；Anal. Calcd.for C15H11N5O3:C58.27 H3.58 N22.65; found C 58.39,H 3.42,N22.51.

IIf4-(4-氯）苯甲酰肼基喹唑啉:黃色固體，產(chǎn)率63.4%.m.p.259℃～261℃1 HNMR（d6-DMSO, 400MHz）δ:11.72（s,1H,NH）,10.66（s,1H,N=CH），9.79 （s,1H,NH）,7.51～8.17(m,8H,ArH）IR(KBr)v:3358(NH),3317(N-H),1665(C=0)1626(C=N),1237(C=S)cm-1. MS(m/z,2.36(s,3H,CH3),v:3422(N-H),3338(N-H), 1655(C=0),1614(C=N)cm-1;MS(m/z,%)298（1.47），159 （2.44），139（27.98），129（15.14），112（22.36），102 （100），90（12.72）,86（29.17）,77（14.53)，76（52.13)；Anal.Calcd.forC15H11ClN4O:C60.37H3.78 N18.72;found C 60.16,H 3.60,N18.91.

IIg4-(3-硝基）苯甲酰肼基喹唑啉:黃色固體，產(chǎn)率52.3%.m.p.247℃～249℃1 HNMR（d6-DMSO, 400MHz）δ:11.79（s,1H,NH）,10.70（s,1H,N=CH），10.1 （s,1H,NH）,7.50～8.41(m,8H,ArH）IR（KBr）,v:3403 （N-H）,3318（N-H）,1675（C=0）,1634（C=N）cm-1;MS (m/z,%)308（0.83），159（2.66），150（23.71），123 （18.79），129（14.46），112（12.23），102（100），90 （10.15）,76（49.93)；Anal.Calcd.for C15H11N5O3: C58.39，H3.42 N22.50；found C 58.38,H 3.42,N22.45.

目標(biāo)化合物IIa～I(xiàn)Ig:的分子式、物理性質(zhì)、產(chǎn)率及1 HNMR，IR，元素分析和質(zhì)譜等數(shù)據(jù)如下：

IIa N-苯甲酰肼基-N·-（4-喹唑啉基）硫脲:黃色固體，產(chǎn)量50.8%.m.p238℃～240℃1 HNMR（d6-DMSO,400MHz）δ:11.73（s,1H,NH）,10.75（s,1H,N= CH），10.07（s,1H,NH）,7.53～8.21（m,9H,ArH）;IR （KBr）,v:3412（N-H）,3320（N-H）,1655（C=0）,1609 （C=N）cm-1；Anal.Calcd.for C16H13N50S:C52.17 H3.28 N22.80;found C 52.38,H 3.15,N22.06.

IIb（2-氯）-N-苯甲酰肼基-N·-（4-喹唑啉基）硫脲：黃色固體，產(chǎn)率47.3%.m.p.244℃～246℃1HNMR（d6-DMSO,400MHz）δ:11.79（s,1H,NH），10.76（s,1H,N=CH），10.08（s,1H,NH）,7.49～ 8.20（m,8H,ArH）,IR（KBr）v:3397（N-H），3310 （N-H）,1659（C=0）1612（C=N）cm-1.Anal.Calcd. for C16H12ClN5OS:C53.72 H3.38 N19.60；found C53.45,H3.42,N19.88.

IIc（3-甲基）-N-苯甲酰肼基-N·-（4-喹唑啉基）硫脲：黃色固體，產(chǎn)率49.7%.m.p.235℃～237℃1HNMR（d6-DMSO,400MHz）δ:11.77（s,1H,NH）, 10.76（s,1H,N=CH），10.10（s,1H,NH）,7.41～ 8.20(m,8H,ArH）2.38（s,3H,CH3）,IR（KBr）v：3424（N-H）,3317（N-H），1659（C=0）1615（C=N）cm-1.Anal.Calcd.forC17H15N5OS:C60.52H4.48 N20.76;found C60.28,H4.52,N20.99.

IId（4-甲基）-N-苯甲酰肼基-N·-（4-喹唑啉基）硫脲:黃色固體，產(chǎn)率51.2%.m.p.255℃～258℃1HNMR（d6-DMSO,400MHz）δ:11.77（s,1H,NH）, 10.76（s,1H,N=CH），10.09（s,1H,NH）,7.41～8.20(m, 8H,ArH）2.36（s,3H,CH3）,IR（KBr）v:3427（N-H）, 3317（N-H）,1658（C=0）1614（C=N）cm-1.MS（m/z,2.36 （s,3H,CH3）,v:3422（N-H）,3338（N-H），1655（C=0）, 1614（C=N）cm-1;Anal.Calcd.for C17H15N5OS: C60.52 H4.48 N20.76;found C60.27,H4.62,N20.89.

IIe（4-硝基）-N-苯甲酰肼基-N·-（4-喹唑啉基）硫脲：橘黃色固體，產(chǎn)量42.3%.m.p.256℃～258℃1HNMR（d6-DMSO,400MHz）δ:11.84（s,1H,NH）10.83 （s,1H,N=CH），10.11（s,1H,NH）,7.50～8.47(m,8H, ArH）,IR（KBr）v:3405（N-H）,3324（N-H）,1657（C= 0）1621（C=N）cm-1.Anal.Calcd.for C16H12N6O3S: C52.17 H3.28 N22.81;found C52.33,H3.22,N22.89.

IIf（4-氯）-N-苯甲酰肼基-N·-（4-喹唑啉基）硫脲:黃色固體，產(chǎn)率43.6%.m.p.244℃～246℃1HNMR（d6-DMSO,400MHz）δ11.77（s,1H,NH）,10.76 （s,1H,N=CH），10.09（s,1H,NH）,7.50～8.20(m,8H, ArH）,IR（KBr）v:3395（N-H）,3317（N-H）,1655（C=0）1608（C=N）cm-1.Anal.Calcd.for C16H12ClN5OS: C53.71 H3.38 N19.57;found C53.96,H3.26,N19.73.

I

Ig（3-硝基）-N-苯甲酰肼基-N·-（4-喹唑啉基）硫脲：橘黃色固體，產(chǎn)量45.6%.m.p.247℃～ 249℃1HNMR（d6-DMSO,400MHz）δ:11.82（s,1H, NH）10.79（s,1H,N=CH），10.11（s,1H,NH）, 7.50～8.45(m,8H,ArH）,IR（KBr）v：3404（N-H）, 3318（N-H）,1652（C=0）1619（C=N）cm-1.Anal. Calcd.for C16H12N6O3S:C52.28 H3.36 N22.59.

4 化合物的殺菌活性檢測

4.1.1 供實驗用的植物病原菌

4.1.2 實驗方法

葡萄糖20g、水1000mL、瓊脂30g、馬鈴薯260g配成培養(yǎng)基，在培養(yǎng)皿中，在一個大氣壓下高溫滅菌30min，趁熱加入待測樣品后配成濃度為50PPm的液體，搖勻后倒入培養(yǎng)皿中，冷卻后取菌瓊脂片，放入各培養(yǎng)皿中，菌絲面向下，然后放入恒溫培養(yǎng)皿箱中進(jìn)行培養(yǎng)（溫度27℃，時間3天），然后測量菌斑的直徑并空白對照[5]。

4.1.3 計算方法

4.2.1 化合物的測試結(jié)果

化合物殺菌活性的測試結(jié)果見表1、表2。

表1 第1系列化合物的殺菌活性測試結(jié)果

表2 第2系列化合物的殺菌活性測試效果

4.2.2 殺菌活性測試結(jié)果分析

實驗證明：在化合物中引入硫脲結(jié)構(gòu)后，活性有所增強。所有化合物對黃瓜灰霉病菌Botrytis cinereapers的選擇性是較好的。苯環(huán)上有吸電子基團的抑菌活性比有供電子基團的抑菌活性強[6]。

[1]李秀文.含1，3，4-噁二唑或喹唑啉類衍生物的合成與殺菌活性研究[D].武漢：華中師范大學(xué)，2006.

[2]孫光文.N-（5-芳基-1，3，4-噁二唑-2-基）-N’-取代芳氧乙酰基硫脲的合成及殺菌活性的研究[D].武漢：華中師范大學(xué)，2006.

[3]王芬華，覃章蘭.N-（5-芳基-1，3，4-噁二唑-2-基）-N＇-α-萘乙?；螂宓暮铣杉皻⒕钚訹J].農(nóng)藥學(xué)學(xué)報，2004，09 （30）.

[4]劉軍虎，劉勇，蹇軍友，等.含1，2，4-三唑類席夫堿的新型喹唑啉類化合物的合成及抗菌活性研究[J].有機化學(xué)，2013（2）.

[5]高元磊，林選福，韓菲菲，等.N-[3-（4-喹唑啉基）氨基-1H-吡唑-4-甲?；鵠醛腙類衍生物的合成及抗菌活性研究[J].有機化學(xué)，2011（10）.

[6]陳舒憶，呂同杰.喹唑啉類化合物的合成及抗菌活性研究[J].有機化學(xué)，2013（2）.

（責(zé)任編校：馬余平）

Study on Synthesis and Fungicidal Activity of Quinazoline

WU Ying
(Yueyang Vocational and Technical College,Yueyang,Hunan 414000)

Bactericidal agent is useful in crop breeding.In order to find out and screen compounds which possess high bactericidal activity,based on the bioisosterism and the method of metastructure conjunction,the paper inducted the Quinazoline metastructure to some compounds,then tested their bioactivity,and got the fungicide with high activity and application value to part of the plant pathogenic fungi.

Quinazoline;synthesis;bactericidal activity;research

R 914

A

1672-738X（2014）06-0074-05

2014-06-20

2013年湖南省教育廳一般資助課題（13C981）

吳瑛（1966—），女，湖南平江人，化學(xué)教授。主要研究方向：有機化學(xué)。