深低溫停循環(huán)下大劑量烏司他丁對A型主動脈夾層患者肺臟保護(hù)作用的研究

許崇恩，張文龍，張海洲，王正軍，梁 飛，張 軍，胡 彬，張 剛，鄒承偉

·臨床研究·

深低溫停循環(huán)下大劑量烏司他丁對A型主動脈夾層患者肺臟保護(hù)作用的研究

許崇恩，張文龍，張海洲，王正軍，梁 飛，張 軍，胡 彬，張 剛，鄒承偉

目的 探討大劑量烏司他丁在深低溫停循環(huán)（DHCA）狀態(tài)下對主動脈夾層體外循環(huán)（CPB）患者肺臟的保護(hù)作用。方法 36例急性A型主動脈夾層行DHCA下大血管手術(shù)。患者被隨機(jī)分為烏司他丁組（n＝18，接受總劑量為20 000 IU／kg烏司他丁）和對照組（n＝18，接受等體積的0．9%生理鹽水）。在麻醉誘導(dǎo)后（T0），主動脈阻斷后30 min（T1）、停機(jī)后3 h（T2）、停機(jī)后6 h（T3）和停機(jī)后9 h（T4）五個(gè)時(shí)間點(diǎn)測定腫瘤壞死因子（TNF）－α、白介素（IL）－6和IL－8，肺功能參數(shù)（除外T1）等。結(jié)果 烏司他丁組細(xì)胞炎性因子濃度較對照組在T1到T4之間顯著降低，兩組均在T2時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)峰值。與對照組在T2～T4的肺功能參數(shù)相比，烏司他丁組術(shù)后肺泡－動脈氧分壓差、生理死腔、吸氣峰壓和平臺壓均顯著降低，且靜態(tài)順應(yīng)性和動態(tài)順應(yīng)性更好，顯著縮短氣管插管時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間。結(jié)論 大劑量烏司他丁可降低DHCA術(shù)后患者的細(xì)胞炎性因子水平，減少肺部損傷，改善CPB后肺功能，最終縮短氣管插管和重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間。

體外循環(huán)；深低溫停循環(huán)；烏司他丁；A型主動脈夾層

體外循環(huán)（cardiopulmonreal bypass，CPB）后患者肺功能不全或衰竭已經(jīng)被人們所熟知超過五十多年了，目前在臨床實(shí)踐和實(shí)驗(yàn)研究中仍然是一個(gè)熱

點(diǎn)問題。眾所周知，在伴有CPB的心臟直視手術(shù)后，全身炎癥反應(yīng)和多器官缺血／再灌注損傷不可避免［1］。雖然CPB肺損傷的機(jī)制尚未完全闡明，但是人們已經(jīng)明確認(rèn)識到：血中釋放的氧自由基、細(xì)胞因子、活化的中性粒細(xì)胞激活蛋白酶等，共同導(dǎo)致血小板活化、內(nèi)皮損傷和序貫炎癥瀑布反應(yīng)，最終導(dǎo)致CPB后器官損傷［2－6］。

目前，大劑量烏司他丁對深低溫停循環(huán)（deep hy?pothermic circulatory arrest，DHCA）狀態(tài)下主動脈夾層患者肺臟的保護(hù)作用尚無明確定論。因此，筆者進(jìn)行這項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究，用來確定大劑量烏司他丁對DHCA狀態(tài)下主動脈夾層患者肺功能的影響。

1 材料和方法

1．1 一般資料 本研究經(jīng)山東省立醫(yī)院倫理委員會同意，參與這項(xiàng)研究的患者均簽署知情同意書。2008年1月和2010年12月間，共計(jì)有36例A型急性夾層動脈瘤患者在DHCA下行主動脈弓置換術(shù)納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：左室射血分?jǐn)?shù)＜45%、二次心臟手術(shù)、急診手術(shù)、合并冠狀動脈旁路移植術(shù)或瓣膜手術(shù)、年齡超過75歲、需用胰島素控制血糖、慢性阻塞性肺病和術(shù)前曾用類固醇激素等。

患者根據(jù)計(jì)算機(jī)生成的序列隨機(jī)分為兩組：烏司他丁組（U組，n＝18，烏司他丁總劑量為20 000 I U／kg）和對照組（C組，n＝18，給予相同體積的0．9%生理鹽水）。在U組，烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）總劑量的三分之一分別在麻醉誘導(dǎo)后、主動脈阻斷前和主動脈開放前給予。所有醫(yī)護(hù)人員在手術(shù)過程中并不知曉實(shí)驗(yàn)內(nèi)容。所有手術(shù)均由同一手術(shù)組完成，包括麻醉師和灌注師。

1．2 麻醉方法 麻醉采用維庫溴銨、咪達(dá)唑侖和芬太尼誘導(dǎo)，以靜脈注射丙泊酚和芬太尼維持。術(shù)中采用適當(dāng)通氣策略，以防止肺泡過度膨脹和塌陷。潮氣量保持在6～8 ml／kg，PEEP水平保持在5～8 cm H2O，CPB中停用呼吸機(jī)。甲潑尼龍1 g在CPB開始時(shí)和主動脈開放后分兩次給予。

1．3 手術(shù)和CPB方法 手術(shù)為正中切口和常規(guī)CPB。鎖骨下動脈或股動脈插管供血，右心房插入單根二級管引流，左心室引流通過右上肺靜脈插管完成。CPB設(shè)備包括 Stockert S5心肺機(jī)（德國）、Metronic氧合器（美國）、心臟停搏灌注系統(tǒng)（深圳科威）和動脈過濾器（西安西京）。CPB預(yù)充采用130／0．4羥乙基淀粉1 000 ml和醋酸林格氏液500 ml。全血激活凝固時(shí)間（ACT）＞480 s后開始轉(zhuǎn)機(jī)，灌注流量2．4～2．8 L／（min·m2），非搏動灌注。含血心臟停搏液（晶體：血液＝1∶4）順行和逆行灌注，溫度4～6℃。

當(dāng)?shù)蜏卣T發(fā)室顫后，立刻阻斷主動脈。升主動脈近端殘端用Teflon?氈片修整、加強(qiáng)，升主動脈或主動脈弓用人工血管置換。直腸溫度20～22℃時(shí)停CPB，開始選擇性單側(cè)順行腦灌注，流量為5～10 ml／kg，右側(cè)橈動脈壓力為40～60 mm Hg，應(yīng)用開放主動脈技術(shù)完成遠(yuǎn)端吻合。當(dāng)遠(yuǎn)端吻合完畢后，恢復(fù)全身CPB，繼續(xù)行近端吻合。

患者直腸溫度超過35℃時(shí)停CPB。術(shù)后常規(guī)呼吸機(jī)支持（Servo Ventilator 300，西門子，瑞典）。氣管插管拔除標(biāo)準(zhǔn)：患者清醒、配合、血流動力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定、無心律失常、胸腔引流連續(xù)兩個(gè)小時(shí)低于50 ml／h、核心溫度＞36℃、尿量＞1 ml／（kg·h）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）＜50 mm Hg、動脈氧分壓（PaO2）＞70 mm Hg、呼吸頻率＜20次／min、氧濃度＜0．5和脈搏氧飽和度監(jiān)測數(shù)值≥92%。

1．4 細(xì)胞炎性因子水平和肺功能的測定 動脈血液樣本在麻醉誘導(dǎo)后（T0）、主動脈阻斷后30 min（T1）、停機(jī)后3 h（T 2）、6 h（T3）和9 h（T4）由橈動脈抽取，用于測定腫瘤壞死因子（TNF）－α、白介素（IL）－6和IL－8水平，并進(jìn)行血?dú)夥治?。采集肺功能（T1點(diǎn)除外）的數(shù)據(jù)，如吸氣峰壓（PIP）和平臺壓（Pplat），肺泡 －動脈氧分壓差（A－aDO2）、生理死腔（VD／VT）、靜態(tài)順應(yīng)性（Cs）和動態(tài)順應(yīng)性（Cd）等，根據(jù)相應(yīng)公式進(jìn)行計(jì)算。

1．5 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 16．0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，分類變量以計(jì)數(shù)和百分比表示。正態(tài)分布變量用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，非正態(tài)分布變量用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，分類數(shù)據(jù)采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)，重復(fù)方差分析（ANOVA）采用Dunnett檢驗(yàn)進(jìn)行多重比較。P＜0．05認(rèn)為有顯著差異。

2 結(jié) 果

2．1 臨床基本資料 兩組臨床基本資料在年齡、性別、體表面積、病史、手術(shù)資料、術(shù)后并發(fā)癥和住院死亡率等方面無顯著差異。U組中1例死于凝血障礙，C組中1例死于心肌梗死。U組的機(jī)械通氣和ICU住院時(shí)間均顯著少于C組（表1、表2）。

2．2 細(xì)胞炎性因子水平變化 兩組的細(xì)胞炎性因子水平在CPB前無顯著差異，在CPB后都顯著增高，除TNF－α在T3達(dá)到峰值外，其余指標(biāo)在T2達(dá)到高峰，隨后逐漸降低。兩組細(xì)胞因子水平在T1～T4的差異顯著（表3）。

表1 兩組術(shù)前臨床資料的比較（n＝18，±s）

表1 兩組術(shù)前臨床資料的比較（n＝18，±s）

指標(biāo) C組 U組 P值年齡（歲） 53．2±7．3 54．8±8．9 NS男／女（例） 15／3 16／2 NS體表面積（m2） 1．81±0．5 1．78±0．4 NS病史高血壓（例） 16 14 NS糖尿?。ɡ?5 7 NS周圍血管病（例） 4 3 NS吸煙（例） 13 15 NS急性腎衰（例） 1 1 NS家族史（例） 2 1 NS胸骨后和背部疼痛（例） 16 17 NS低血壓（例） 3 2 NS脈搏異常（例） 6 8 NS主動脈雜音（例） 9 8 NS

表2 兩組術(shù)中和術(shù)后資料的比較（n＝18，±s）

表2 兩組術(shù)中和術(shù)后資料的比較（n＝18，±s）

指標(biāo) C組 U組 P值總體外循環(huán)時(shí)間（min） 247．2±20．3 235．5±26．9 NS停循環(huán)時(shí)間（min） 58．3±17．4 60．4±21．8 NS主動脈阻斷時(shí)間（min） 89．4±24．6 87．3±23．7 NS手術(shù)時(shí)間（min） 398．2±55．3 402．5±61．1 NS CPB最低溫度（℃） 16．5±1．5 16．6±1．6 NS總停搏液量（ml） 1480．3±488．1 1396．5±528．2 NS輸血量（ml） 824．6±201．4 789．1±187．3 NS 24小時(shí)胸骨后引流（ml） 752．7±179．6 781．2±198．4 NS機(jī)械通氣時(shí)間（h） 54．6±17．5 15．8±7．6 P＜0．05 ICU停留時(shí)間（h） 168．8±28．7 124．2±22．6 P＜0．05心肌梗塞（例） 1 0 NS刀口感染（例） 1 1 NS二次開胸止血（例） 2 1 NS腎衰透析（例） 1 0 NS消化道出血（例） 0 0 NS院內(nèi)死亡（例） 1 1 NS

表3 兩組圍手術(shù)期血清TNF－α，IL－6和IL－8水平變化（n＝18，±s）

表3 兩組圍手術(shù)期血清TNF－α，IL－6和IL－8水平變化（n＝18，±s）

注：與T0比較，aP＜0．05，bP＜0．01［采用重復(fù)方差分析（ANOVA）中Dunnett檢驗(yàn)進(jìn)行多重比較］；與C組比較，cP＜0．05，dP＜0．01（非配對的t檢驗(yàn)）。

組別 T0 T1 T2 T3 T4 TNF－α（ng／L） C組 19．8±4．4 77．5±25．2a130．2±35．6a145．1±29．8b119．4±25．3aU組 20．7±5．6 44．3±18．7c70．4±28．7c101．3±6．3ac52．6±18．7dIL－6（ng／L） C組 7．9±2．5 192．4±48．5b265．7±58．3b189．4±39．2b125．8±36．4aU組 8．2±3．2 130．3±31．2bd183．6±46．9bd138．1±34．3bd73．6±25．6adIL－8（ng／L） C組 14．7±5．2 98．3±21．7b132．8±36．2b80．2±22．3a48．7±21．4 U組 15．2±5．5 59．9±30．1c83．4±20．4bc49．7±18．3c28．4±10．7

2．3 呼吸功能參數(shù)的變化 與基線數(shù)據(jù)相比，對照組中A－aDO2值在T2～T4時(shí)間點(diǎn)顯著升高，而在U組僅在T2時(shí)間點(diǎn)升高；且在這三個(gè)時(shí)間點(diǎn)上，U組數(shù)值顯著低于C組數(shù)值（圖1）。

與基線數(shù)值相比，僅C組VD／VT值T2和T3時(shí)間點(diǎn)顯著增加，U組無明顯升高；且與C組相比，

U組VD／VT值在T2時(shí)間點(diǎn)明顯降低（圖2）。

與基線數(shù)據(jù)相比，僅C組PIP和Pplat在CPB后三個(gè)時(shí)間點(diǎn)全部增高；且與C組相比，U組PIP值在T2、T3時(shí)間點(diǎn)明顯降低，同時(shí)Pplat值在CPB后三個(gè)時(shí)間點(diǎn)都顯著降低（圖3，4）。

與基線數(shù)值相比，C組Cd在T2時(shí)間點(diǎn)顯著降低，同時(shí)Cs在T2和T3時(shí)間點(diǎn)都顯著降低；且與U組比較，C組Cd值在T2時(shí)間點(diǎn)顯著降低；而Cs在T2和T3時(shí)間點(diǎn)也顯著降低（圖5，6）。

圖1 兩組A－aDO2變化情況

圖2 兩組VD／VT變化情況

注：與T0比較，＃P＜0．05，＃＃P＜0．01；與C組比較，?P＜0．05，??P＜0．01。

圖3 兩組PIP變化情況

圖4 兩組Pplat變化情況

圖5 兩組Cd變化情況

圖6 兩組Cs變化情況

3 討 論

烏司他丁是一種尿胰蛋白酶抑制劑，屬于非特異性蛋白酶抑制劑和糖蛋白，它可以抑制中性粒細(xì)胞浸潤、炎癥反應(yīng)、彈性蛋白酶和中性粒細(xì)胞釋放的其他化學(xué)介質(zhì)［7－11］。新近研究表明：烏司他丁通過影響核因子－κB（NF－κB）和其相關(guān)的炎性介質(zhì)來減輕肺損傷，亦可能通過抑制促炎細(xì)胞因子的釋放和減少炎癥反應(yīng)來減輕CPB后的肺損傷［12－14］。從多

個(gè)研究［4，7，15］中筆者可以推論：無論是否有DHCA，烏司他丁都可以抑制CPB過程中促炎細(xì)胞因子的釋放。目前認(rèn)為，烏司他丁可減輕常溫下CPB導(dǎo)致的肺損傷、改善肺功能［4，12，15－18］。但是缺乏 DHCA狀態(tài)下大劑量烏司他丁對患者肺功能影響的研究。為此，筆者進(jìn)行了這項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究，探討在DHCA狀態(tài)下大劑量烏司他丁對主動脈夾層患者肺功能的保護(hù)作用的可能性。

CPB期間促炎細(xì)胞因子的釋放，如TNF－α、IL－6和IL－8等，均可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞在肺血管系統(tǒng)停留，引起內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，血漿和蛋白質(zhì)外滲進(jìn)入間質(zhì)組織，釋放各種蛋白水解酶，肺泡充血等［14］，導(dǎo)致患者術(shù)后肺順應(yīng)性減低、A－aDO2升高、肺泡塌陷和肺不張等。筆者研究顯示，肺功能降低與DHCA下TNF－α釋放增加呈正相關(guān)。在術(shù)前和術(shù)中給予烏司他丁可以降低TNF－α、IL－8和IL－6的表達(dá)，可減輕DHCA過程中的肺損傷，改善患者術(shù)后呼吸參數(shù)、縮短氣管插管拔管及ICU停留時(shí)間，能有效地促進(jìn)DHCA后患者肺功能的恢復(fù)。

A－aDO2和VD／VT是判斷肺氣體交換功能的重要參數(shù)，與肺功能變化密切相關(guān)，但是易受通氣／血流比、肺彌散功能和通氣狀況的影響。當(dāng)A－aDO2和VD／VT數(shù)值增加時(shí)，通常認(rèn)為存在氣體交換障礙［11，19］。本組患者術(shù)后A－aDO2和VD／VT在CPB后不同時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值顯著高于基線數(shù)值，且從T2到T4時(shí)間點(diǎn)的A－aDO2值和T2時(shí)間點(diǎn)的VD／VT值，在對照組中是顯著升高的。這表明，DHCA會導(dǎo)致急性肺損傷、降低肺功能。而Pplat是吸氣后屏氣時(shí)的壓力，如屏氣時(shí)間足夠長（占呼吸周期的10%或以上），可反映吸氣時(shí)肺泡壓，正常值5～13 cm H2O，用于反映氣道阻力和肺順應(yīng)性［20］。吸氣壓峰值（peak inspiratory pressure，PIP）是呼吸機(jī)向患者送氣時(shí)，氣道壓力迅速升高，當(dāng)吸氣末氣道壓力達(dá)到的最大值，用于克服氣道的呼吸阻力以及肺和胸廓的彈性阻力。通常，過高的PIP與肺損傷密切相關(guān)20。Kondili等人報(bào)道，當(dāng)PIP＞50 cm H2O時(shí)，患者生存率小于20%；當(dāng)PIP＜30 cm H2O時(shí)，患者生存率在60%左右［21］。Liu等人研究顯示：在CPB期給予烏司他丁，可有效地改善患者 PIP和通氣／血流比值（PaO2／FiO2）。這表明烏司他丁可糾正PaO2／FiO2紊亂，改善肺氧合功能，并減輕因CPB帶來的肺損傷［22］。在筆者的研究中，對照組轉(zhuǎn)機(jī)后的PIP和Pplat數(shù)值顯著高于轉(zhuǎn)機(jī)前；而烏司他丁組PIP和 Pplat數(shù)值在T2和T3時(shí)間點(diǎn)時(shí)要顯著低于對照組。這提示烏司他丁組患者術(shù)后肺功能恢復(fù)要明顯優(yōu)于對照組。

肺順應(yīng)性是指單位壓力改變時(shí)所引起的肺容積的改變，它代表了胸腔壓力改變對肺容積的影響。它包括Cs和Cd兩者，前者反映了肺組織的彈性，后者受肺組織彈性和氣道阻力的雙重影響［20］。Chan等人報(bào)道肺組織炎癥越重，肺組織的Cs就越低［23］。肺組織Cd降低提示肺順應(yīng)性減低和氣道阻力增加。在本研究中，烏司他丁組轉(zhuǎn)機(jī)后Cs和Cd與基線數(shù)值相比無顯著降低，而對照組在T2、T3時(shí)間點(diǎn)的Cs和在T2時(shí)間點(diǎn)的Cd是顯著低于基線值的。這表明大劑量烏司他丁（20 000 IU／kg）能夠糾正 PaO2／FiO2異常，改善肺血管微循環(huán)，減輕肺組織水腫。

4 結(jié) 論

術(shù)前和術(shù)中給予大劑量烏司他丁可降低細(xì)胞炎性因子水平（如TNF－α、IL－6和IL－8），減輕術(shù)后急性肺損傷，并促進(jìn)DHCA后患者肺功能的恢復(fù)。

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The protective effects of high－dose ulinastatin on pulmonary function in patients with type－A aortic dissection after cardiopulmonary bypass under deep hypot?hermic circulatory arrest

Xu Chong－en，Zhang Wen－long，Zhang Hai－zhou，Wang Zheng－jun，Liang Fei，Zhang Jun，Hu Bin，Zou Cheng－wei
Departments of Cardiac Surgery，Provincial Hospital Affiliated to Shandong University，Jinan，PR China Corresponding author：Zou Cheng－wei，Email：gl700614＠163．com

Objective To investigate the protective effects of high－dose ulinastatin on the lung function in patients with aortic dissection after cardiopulmonary bypass（CPB）under deep hypothermic circulatory arrest（DHCA）．Methods Thirty－six patients with acute type－A aortic dissection underwent cardiac surgery using CPB under DHCA．These patients were randomly selected to re?ceived total doses of 20，000 units／kg of ulinastatin（ulinastatin group，n＝18）or 0．9%saline（control group，n＝18）at 3 time points（after anesthetic induction，before aortic cross－clamp，and after aortic cross－clamp released）．Tumor necrosis factor alpha（TNF－α），interleukin（IL）－6，and IL－8 were measured after anesthetic induction（T0），30 minutes（T1）after aortic cross－clamp，3（T2），6（T3）and 9（T4）hours after weaning from CPB．Except for T1，pulmonary datas，such as alveolar－arterial oxygen pressure differ?ence，physiologic dead space，peak inspiratory pressure，plateau pressure，static compliance and dynamic compliance，were obtained at the same time points．Results Concentrations of cytokines were significantly lower in the ulinastatin group than the control group from T1 to T4．Compared with the pulmonary data of the control group at T2－T4，postoperative alveolar－arterial oxygen pressure differ?ence，physiologic dead space，peak inspiratory pressure，and plateau pressure significantly were lower，and static compliance and dy?namic compliance were higher in the ulinastatin group．Significantly shorter intubation time and intensive care unit stay were found in the ulinastatin group．Conclusion High－dose ulinastatin attenuates the elevation of cytokines，reduces the pulmonary injury and im?proves the pulmonary function after CPB under DHCA．Consequently，it shortens the time of intubation and intensive care unit stay．

Cardiopulmonreal bypass；Deep hypothermic circulatory arrest；Ulinastatin；Type－A aortic dissection

250021濟(jì)南，山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院心外科

鄒承偉，Email：gl700614＠163．com

2014?09?22）

2014?10?09）

10．13498／j．cnki．chin．j．ecc．2014．04．09