蘆丁濕法合成曲克蘆丁工藝研究

劉衛(wèi)朝（亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）

曲克蘆丁傳統(tǒng)方法需要消耗大量的水資源和干燥需要的蒸汽用量，而且收率和含量偏低，探索新的合成工藝對(duì)提高三羥乙基蘆丁的生成和能源的節(jié)約非常有必要。本文利用蘆丁濕品作為原料，通過(guò)與環(huán)氧乙烷在氫氧化鈉為催化劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)，研究了酸度、催化劑、環(huán)氧乙烷對(duì)三羥乙基蘆丁生產(chǎn)的影響及曲克蘆丁收率和含量的影響。

一、實(shí)驗(yàn)部分

1.試劑與儀器

氫氧化鈉、鹽酸、甲醇均為分析級(jí)、環(huán)氧乙烷為工業(yè)級(jí);蘆丁濕品自制。500ml不銹鋼高壓反應(yīng)釜、RE10-50旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀、雷磁PHS-3C酸度計(jì)、島津LC20A型高效液相色譜儀。

2.實(shí)驗(yàn)方法

500mL不銹鋼高壓反應(yīng)瓶中加入200ml甲醇,一定量氫氧化鈉,攪拌,溶解,加100g蘆丁濕品（水分為65%）,攪拌30min,升溫至60℃,緩緩?fù)ㄈ胍欢康沫h(huán)氧乙烷約1h,100～105℃保溫45min，測(cè)反應(yīng)液的pH，pH為9.0～9.1時(shí)，液相色譜檢測(cè)，當(dāng)三羥乙基蘆丁含量≥73%，四羥乙基蘆丁含量≤7%，二羥乙基蘆丁含量≤6%時(shí)即為反應(yīng)終點(diǎn)，終止反應(yīng)。此時(shí)曲克蘆丁反應(yīng)為最佳控制點(diǎn),立即冷卻,并用鹽酸調(diào)pH4～6之間,得到反應(yīng)液。直接將反應(yīng)液減壓濃縮至干,得到口服級(jí)曲克蘆丁,總收率140.0%,含量66.5%。實(shí)驗(yàn)方案為：測(cè)試8個(gè)樣品，蘆丁（濕品）均為100g，pH以此為6.5、6.5、6.5、6.5、6.5、6.5、5.5和6.0，氫氧化鈉依次為：0.8g、0.8g、0.8g、0.7g、0.5g、0.6g、0.6g和0.6g，環(huán)氧乙烷依次為：25g、20g、22g、22g、22g、22g、22g和22g。

二、結(jié)果與討論

1.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)結(jié)果，見表1。

表1 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

樣128 64.6 6.0 26.0 1.88 1.8 5樣140 66.5 6.1 27.0 2.01 1.7 6樣130 65.0 6.0 26.0 1.88 1.8 7樣134 65.8 6.1 27.0 2.01 1.7 8

從表1可以看出本次實(shí)驗(yàn)批次所有指標(biāo)均達(dá)到國(guó)家控制標(biāo)準(zhǔn)，所有樣品含量均超過(guò)60%，酸度在5-7之間，其他羥乙基衍生物小于40%，水分低于4.0，熾灼殘?jiān)?.5以下，通過(guò)對(duì)不同因素的考慮進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，取得了預(yù)期效果。

2.環(huán)氧乙烷用量對(duì)反應(yīng)的影響

環(huán)氧乙烷不同量對(duì)反應(yīng)終點(diǎn)PH值、反應(yīng)時(shí)間、含量、收率的影響。操作：蘆丁濕品100g，氫氧化鈉0.6g，攪拌，分別通入環(huán)氧乙烷量為25,20，22，升溫反應(yīng)，反應(yīng)終點(diǎn)采用高效液相色譜和酸度計(jì)結(jié)合。經(jīng)實(shí)驗(yàn)，環(huán)氧乙烷在22g時(shí)，反應(yīng)終點(diǎn)PH值在10.15時(shí)，高效液相色譜跟蹤檢測(cè)各羥乙基產(chǎn)物比例為5.5:81.9:5.7，含量達(dá)到65.5%，收率為138%。

3.催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

催化劑氫氧化鈉不同量對(duì)反應(yīng)終點(diǎn)PH值、反應(yīng)時(shí)間、含量、收率的影響。操作：蘆丁濕品100g，氫氧化鈉分別為0.7,0.5，0.6，環(huán)氧乙烷22g，通入環(huán)氧乙烷，攪拌升溫，反應(yīng)終點(diǎn)采用高效液相色譜和酸度計(jì)結(jié)合。經(jīng)實(shí)驗(yàn)可知，當(dāng)氫氧化鈉在0.6g時(shí)，反應(yīng)終點(diǎn)PH值在10.10時(shí)，高效液相色譜跟蹤檢測(cè)各羥乙基產(chǎn)物比例為6.2:83.9:5.9，含量達(dá)到66.5%，收率為140%。

4.酸度對(duì)反應(yīng)的影響

蘆丁濕品酸度不同對(duì)反應(yīng)終點(diǎn)PH值、反應(yīng)時(shí)間、含量、收率的影響。操作：蘆丁濕品100g，酸度分別為6.5,5.5，6.0，環(huán)氧乙烷22g，氫氧化鈉0.6g,通入環(huán)氧乙烷，攪拌升溫，反應(yīng)終點(diǎn)采用高效液相色譜和酸度計(jì)結(jié)合。經(jīng)實(shí)驗(yàn)，當(dāng)蘆丁酸度在6.5時(shí)，反應(yīng)終點(diǎn)PH值在10.10時(shí)，高效液相色譜跟蹤檢測(cè)各羥乙基產(chǎn)物比例為6.2:83.9:5.9，含量達(dá)到66.5%，收率為140%。

結(jié)論

本研究在曲克蘆丁的合成中對(duì)影響反應(yīng)的各個(gè)因素進(jìn)行了詳細(xì)的探討,對(duì)工藝參數(shù)的討論充分而詳實(shí),考慮蘆丁壓濾結(jié)束后未沖洗的濕品直接進(jìn)行合成反應(yīng)，通過(guò)對(duì)合成反應(yīng)的具體參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，得到了曲克蘆丁的最佳制備工藝:100g蘆丁濕品（水分65%，酸度6.5），氫氧化鈉0.6g,環(huán)氧乙烷22g,在100—105℃之間保溫反應(yīng)70min?？诜?jí)含量66.5%,總收率140%。能夠縮短蘆丁到曲克蘆丁生產(chǎn)周期，同時(shí)降低水、電、氣等能源消耗，節(jié)省人工成本，提高生產(chǎn)收率。

[1]王德俊.曲克蘆丁合成新工藝[J].應(yīng)用化工，2011.10.

[2]王厚全.任慧霞，程秀民，精制蘆丁的新方法[P]CN:95112289.4，2000-05-188.

[3]李玉山.曲克蘆丁的合成工藝研究[J].應(yīng)用化工，2008,37.