益口含漱液聯(lián)合維生素B12、金因肽防治急性放射性口腔黏膜炎的療效觀察

趙 靜，梁軍利，周志國(guó)，景紹武，喬學(xué)英，王 軍

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科，河北 石家莊 050011)

急性放射性口腔黏膜炎是頭頸部腫瘤患者放射治療過(guò)程中常見(jiàn)的一種并發(fā)癥。房彤[1]報(bào)道口腔黏膜炎發(fā)生率達(dá)92%，其中58.1%患者因放射性損傷嚴(yán)重而導(dǎo)致治療非計(jì)劃中斷，4.8%患者被迫停止放療。放射性治療的頭頸部腫瘤患者3、4級(jí)放射性黏膜炎的發(fā)生率可達(dá)46%～75%[1-2]。鄭璐等[3]報(bào)道鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療較常規(guī)放療急性黏膜反應(yīng)的發(fā)生率降低，程度減輕，但據(jù)其統(tǒng)計(jì)，調(diào)強(qiáng)組重度黏膜炎的發(fā)生率仍為40%，其中3級(jí)為37.1%(13/35),4級(jí)為2.9%(1/35)；黏膜炎伴隨的吞咽疼痛3級(jí)為37.1%(13/35),4級(jí)為8.6%(3/35)。尋求安全有效地預(yù)防或治療放射性黏膜反應(yīng)的方法，一直是臨床醫(yī)護(hù)人員及患者關(guān)注的問(wèn)題。由于單一的干預(yù)措施未能完全有效的防止口腔黏膜炎的發(fā)生，而Meta分析認(rèn)為多種因素聯(lián)合干預(yù)可能會(huì)有更好的效果[4]。本研究將益口含漱液與維生素B12和金因肽聯(lián)合應(yīng)用，治療101例頭頸部腫瘤調(diào)強(qiáng)放射治療所致口腔反應(yīng)，并對(duì)放射性黏膜炎發(fā)生程度及愈合時(shí)間等因素進(jìn)行觀察分析，旨在尋求更有效、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的防治措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2009年12月—2012年6月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療一科住院的頭頸部腫瘤患者101例，男性68例，女性33例，年齡10～80歲，中位年齡51歲；其中鼻咽癌69例，下咽癌17例，口咽癌5例，腮腺癌4例，扁桃體癌3例，舌根癌2例，口腔癌1例。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為3組，其中對(duì)照組(益口含漱液組)35例，觀察1組(益口含漱液加維生素B12組)33例，觀察2組(益口含漱液加維生素B12加金因肽組)33例。3組均采用6MV-X線照射，調(diào)強(qiáng)放射治療，放射治療劑量66～72.6Gy/6～7周，2.0～2.2Gy/次，1次/d，5d/周。3組性別、年齡、病種、身體狀況、放射劑量等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 入組條件及排除標(biāo)準(zhǔn)：入組條件為頭頸部腫瘤患者首次接受放療及固有口腔至少有1/2體積在放射野內(nèi)； 放療方式均采用調(diào)強(qiáng)放射治療，放射治療劑量66～72.6Gy/6～7周；卡氏功能狀態(tài)評(píng)分≥70分；患者自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)，按要求做好防護(hù)。排除標(biāo)準(zhǔn)為卡氏功能狀態(tài)評(píng)分<70分；依從性差的患者；中途停止或間斷治療者；出院后隨訪丟失的患者。

1.3 口腔護(hù)理方法：3組均采用常規(guī)口腔護(hù)理方法?；颊呙坎秃?、睡前用軟毛牙刷刷牙，不進(jìn)食有刺激性的食物，兩餐之間用自制淡鹽水漱口，每日數(shù)次。淡鹽水的配制方法為500mL溫開(kāi)水中加氯化鈉3～4g，用鼓頰和吸吮交替動(dòng)作漱口1～2min。對(duì)照組在常規(guī)口腔護(hù)理基礎(chǔ)上，于放射治療開(kāi)始每日三餐后刷牙漱口結(jié)束含漱益口含漱液10～15mL，3次/d，每次含漱至少5min以上，以患者能耐受為限，使含漱液充分與口腔黏膜接觸后吐出，半小時(shí)內(nèi)勿進(jìn)食水，含漱液不易接觸到的部位，采用噴灑或棉球濕敷的方式。觀察1組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，于益口含漱液含漱結(jié)束休息10～15min后，再含漱生理鹽水500mL加維生素B1225mg,含漱方法、時(shí)間、次數(shù)同對(duì)照組。觀察2組在觀察1組的基礎(chǔ)上，于維生素B12含漱后，加以金因肽噴灑口腔黏膜，3次/d。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)：應(yīng)用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所提出的通用毒性標(biāo)準(zhǔn)2.0進(jìn)行評(píng)價(jià)。放射性黏膜炎分度，0度為無(wú)變化，Ⅰ度為黏膜紅斑，Ⅱ度為斑片狀假膜反應(yīng)(斑片是非鄰接的，直徑≤1.5cm)，Ⅲ度為融合性的斑片狀假膜反應(yīng)(鄰接的斑片，直徑>1.5cm)，Ⅳ度為壞死或深在潰瘍(包括非外傷或磨損性出血)。放射性疼痛分度，0度為無(wú)變化，Ⅰ度為輕度疼痛不影響功能，Ⅱ度為中度疼痛(疼痛或痛覺(jué)缺失影響功能，但不影響日?；顒?dòng)和生活)，Ⅲ度為重度疼痛(疼痛或痛覺(jué)缺失影響功能，嚴(yán)重影響日常活動(dòng)和生活)，Ⅳ度為失去活動(dòng)能力。療效評(píng)價(jià)，患者每放射治療5次，由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)的護(hù)士，在充足的光線下觀察口腔黏膜損傷反應(yīng)1次。記錄放射性黏膜炎、放射性口腔疼痛的分度。觀察放射性黏膜炎愈合時(shí)間，即放射治療開(kāi)始至放射治療結(jié)束，每位患者發(fā)生最高級(jí)別放射性黏膜炎至完全愈合之間的時(shí)間。本研究方案經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件包分析數(shù)據(jù)，3組間放射性口腔黏膜炎、放射性疼痛發(fā)生程度屬等級(jí)資料，比較采用秩和檢驗(yàn)；組間Ⅲ度黏膜炎、疼痛發(fā)生率比較采用卡方檢驗(yàn)；組間愈合時(shí)間的比較采用方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 放射性黏膜炎發(fā)生情況比較：3組間不同級(jí)別放射性粘黏炎發(fā)生情況經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.096，P=0.578)。對(duì)生活質(zhì)量影響較大的Ⅲ度黏膜炎的發(fā)生率對(duì)照組為20.0%(7/35)，觀察1組為30.3%(10/33)，觀察2組為30.3%(10/33)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.240，P=0.538)。見(jiàn)表1。

表1 3組放射性黏膜炎發(fā)生率比較Table 1 Comparision of radiation oral mucositis incidence rate among three groups (n，%)

2.2 放射性疼痛發(fā)生情況比較：3組間不同級(jí)別放射性疼痛發(fā)生情況經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.621，P=0.733)。其中Ⅲ度疼痛的發(fā)生率對(duì)照組為11.4%(4/35)，觀察1組為12.1%(4/33)，觀察2組為9.1%(3/33)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.172，P=0.918)。見(jiàn)表2。

表2 3組放射性疼痛發(fā)生率比較Table 2 Comparision of radiation pain incidence rate among the three groups (n)

2.3 愈合時(shí)間比較：對(duì)照組平均愈合時(shí)間為(22.7±16.5)d,觀察1組平均愈合時(shí)間為(26.6±19.7)d，觀察2組平均愈合時(shí)間(22.1±15.4)d，3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.673,P=0.512)。

3 討 論

大部分接受放療的頭頸部腫瘤患者都會(huì)發(fā)生不同程度的口腔黏膜損傷，輕者口腔疼痛、吞咽困難，嚴(yán)重者影響睡眠、不能進(jìn)食，致使放療中斷，為了減輕頭頸部惡性腫瘤患者因放療所致口腔黏膜反應(yīng)帶來(lái)的痛苦，使患者順利完成放療，多年來(lái)臨床工作者一直在致力于探尋各種可以預(yù)防和治療的藥物及護(hù)理方法。益口含漱液由三氯新、茶多酚和甘草甜素，配以維生素E、甘油、進(jìn)口滲透劑、黏膜保護(hù)劑等數(shù)種有效成分組成。其中三氯新對(duì)革蘭陽(yáng)性及陰性菌、真菌、病毒具有廣泛的殺菌及抑制作用，且對(duì)皮膚黏膜無(wú)刺激性[5]。Gaffar等[6]試驗(yàn)表明，三氯新易于向口腔黏膜細(xì)胞和唾液深部滲透形成儲(chǔ)存庫(kù)，保持高于最低抑菌濃度的水平，表現(xiàn)出持續(xù)抗菌作用；茶多酚是一種天然植物抗生素，具有廣譜、強(qiáng)效、無(wú)毒的特點(diǎn)，還有抗氧化性能[7]；甘草甜素則起到抗病毒、提高免疫力、清除自由基及抗?jié)兊淖饔肹8]。頭頸部腫瘤患者放療期間含漱益口含漱液，可有效清除輻射產(chǎn)生的自由基，阻止機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生最終減輕口腔黏膜細(xì)胞和組織的損傷。益口含漱液獨(dú)特的抗菌、抗病毒、抗真菌作用能減少因患者放療期間抵抗力下降和黏膜損傷繼發(fā)的感染，同時(shí)還能保護(hù)口腔正常菌群、防止繼發(fā)二重感染，對(duì)防治放射性口腔黏膜炎起到積極的促進(jìn)作用。本課題的前期研究結(jié)果于2008年曾報(bào)道益口含漱液較慶大霉素、利多卡因、氟美松混合溶液顯著降低了頭頸部腫瘤患者放射性黏膜炎和疼痛的發(fā)生程度，并縮短了黏膜炎的愈合時(shí)間，改善了患者的生活質(zhì)量[9]。本研究中益口含漱液組均順利完成了放療，再次證實(shí)了其能減輕放射性口腔損傷的作用。

維生素B12為細(xì)胞合成核酸過(guò)程中的重要輔酶，對(duì)口腔黏膜上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞具有修復(fù)再生功能，同時(shí)維生素B12能通過(guò)局部神經(jīng)感受器及痛覺(jué)中樞阿片受體達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。紀(jì)輝等[10]報(bào)道維生素B12能預(yù)防和治療放射性皮膚損傷，對(duì)放射性黏膜損傷也有較好療效。吳淑榮等[11]證實(shí)維生素B12外敷于放射性皮膚損傷創(chuàng)面被吸收后皮膚RNA含量升高，并用透皮吸收實(shí)驗(yàn)證明無(wú)蓄積毒性。上述研究證實(shí)維生素B12是多年來(lái)應(yīng)用于臨床的一種無(wú)毒、無(wú)不良反應(yīng)、安全有效、經(jīng)濟(jì)的一種黏膜炎防治藥物。

近年來(lái)國(guó)內(nèi)的研究[12]表明，皮膚或黏膜創(chuàng)傷的愈合受多種肽類生長(zhǎng)因子的調(diào)控，修復(fù)速度取決于該部位細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖速度。金因肽是一種多肽類細(xì)胞生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)鱗狀上皮、血管內(nèi)皮等多種細(xì)胞生長(zhǎng)和調(diào)節(jié)蛋白合成的作用，從而加速面愈合，提高修復(fù)質(zhì)量的療效。馮崇錦等[13]報(bào)道預(yù)防性應(yīng)用金因肽可推遲急性放射性口腔炎的發(fā)生，預(yù)防性或治療性用藥均使Ⅲ、Ⅳ級(jí)放射性口腔炎的發(fā)生率降低，但仍有33%(10/30)金因肽預(yù)防組和36%(11/30) 金因肽治療組患者發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級(jí)放射性口腔炎。

本研究在前期工作基礎(chǔ)上，將在放射性黏膜炎的防治中取得肯定效果的益口含漱液與維生素B12、金因肽聯(lián)合應(yīng)用，旨在尋找一種更有效的防治方法，以減輕患者的不良反應(yīng)。結(jié)果顯示3組均未出現(xiàn)Ⅳ度黏膜炎及疼痛，其發(fā)生程度較文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生程度為輕，Ⅲ度黏膜炎的發(fā)生率與文獻(xiàn)相似，說(shuō)明各組均有較好的防治放射性口腔黏膜炎的效果。Ⅲ度黏膜炎及疼痛的發(fā)生比例、黏膜炎的愈合時(shí)間，觀察組并未顯著優(yōu)于對(duì)照組(P﹥0.05)，說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用的效果并不比益口含漱液?jiǎn)斡脼榧?，表明益口含漱液?jiǎn)嗡幖纯扇〉幂^好的效果，但也可能與金因肽為噴劑，噴灑黏膜后藥物易被唾液稀釋，在口腔內(nèi)存留時(shí)間短，沒(méi)有充分發(fā)揮茲效有關(guān)，也可能與患者的個(gè)體差異、疼痛的主觀感受能力不同有關(guān)，或也可能與樣本量少影響了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，益口含漱液因含有多種有效成分可有效對(duì)抗放療所致口腔黏膜炎的損傷，且操作簡(jiǎn)單，不用臨床配制，使用方便，經(jīng)濟(jì)。益口含漱液可作為頭頸部腫瘤患者放療期間口腔黏膜炎常規(guī)防治用藥應(yīng)用于臨床。

[1] 房彤.頭頸腫瘤患者急性放射性皮膚和黏膜損傷的調(diào)查分析[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，1998,18 (5)：350.

[2] 李素艷，高黎，殷蔚伯，等.金因肽對(duì)急性放射性黏膜炎及皮炎的作用[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2002,11(1):30-32.

[3] 鄭璐，嚴(yán)森祥，嚴(yán)舟方.鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療和常規(guī)放療患者生存質(zhì)量的初步觀察[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志,2011,31(6):680-683.

[4] STOKMANMA,SPIJKERVET FK,BOEZEN HM,et al.Preventive intervention possibilities in radiotherapy and chemotherapy-induced oral mucositis:results of meta-analyses[J].J Dent Res,2006,85(8):690-700.

[5] 孫啟華,崔樹(shù)玉,孟蔚,等.DP-300抗微生物特性檢測(cè)[J].預(yù)防醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)信息,2000,6(3):258.

[6] GAFFAR A,AFFLITTO J,NABI N,et al.Recent advances in plaque,gingivitis,tartar and caries prevention technology[J].Int Dent J，1994,44 (1 Suppl 1):63-70.

[7] 岳林，高學(xué)軍，董艷梅，等.茶對(duì)菌斑和唾液中氟含量的作用[J].中華口腔醫(yī)學(xué)雜志，2000，33(6)：583-584.

[8] 高鴻霞，邵世和，五國(guó)慶.中藥甘草研究進(jìn)展[J].井岡山醫(yī)專學(xué)報(bào)，2004，11(5)：8-11.

[9] 趙靜，周志國(guó)，梁軍利，等.益口含漱液防治急性放射性口腔損傷的效果觀察[J].中華護(hù)理雜志，2008，43(11):1016-1018.

[10] 紀(jì)輝,李健超，謝秀珍，等.維生素B12治療放射性皮膚損傷臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)治療觀察[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志,1987,7(1)：18-21.

[11] 吳淑榮，楊曉虹.維斯克對(duì)放射性皮膚損傷的治療作用和毒理學(xué)研究[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，1997，17(4)：266-268.

[12] 傅小兵，孫同柱，王亞平，等.表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子與堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)效應(yīng)的比較性研究[J].中國(guó)修復(fù)重建外科雜志，1999，13(5)：278-282.

[13] 馮崇錦，郭俊兵，陳勇.RhEGF 防治急性放射性口腔炎的臨床療效觀察[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志，2006，26 (1)：48-49.