螺內(nèi)酯治療無癥狀左心室收縮功能障礙伴室性心律失?；颊叩呐R床觀察

戴士鵬，李瑞霞，耿 濤，張建剛，胡秀欽，徐澤升

(1．河北省滄州市中心醫(yī)院心內(nèi)二科，河北 滄州 061001；2河北省滄州市中心醫(yī)院二門診，河北 滄州 061001)

醛固酮受體拮抗劑依普利酮對(duì)伴有輕微癥狀的心力衰竭患者影響的試驗(yàn)[1]證實(shí)醛固酮受體拮抗劑依普利酮可明顯降低輕微癥狀收縮性心力衰竭患者的住院率和病死率。甚至對(duì)心功能Ⅰ級(jí)的收縮性心力衰竭患者同樣有效。室性心律失常-室性期前收縮和非持續(xù)性室性心動(dòng)過速在無癥狀左心室收縮功能障礙患者中的發(fā)生率為50%～70%?？墒篃o癥狀左心室收縮功能障礙患者心功能進(jìn)一步惡化，增加患者發(fā)生惡性心律失常和病死的危險(xiǎn)，但除了β受體阻滯劑外，其他抗心律失常藥物均具有致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，不建議應(yīng)用在無癥狀左心室收縮功能障礙伴室性期前收縮和非持續(xù)性室性心動(dòng)過速的患者。醛固酮受體拮抗劑——螺內(nèi)酯具有不完全依賴血管緊張素而改善心力衰竭患者心室重構(gòu)，減少室性心律失常發(fā)生的作用。本研究探討螺內(nèi)酯對(duì)無癥狀左心室收縮功能障礙伴室性心律失?；颊叩挠绊懀瑸榕R床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象：選擇河北省滄州市中心醫(yī)院2008年12月—2011年6月門診及住院無癥狀左心室收縮功能障礙患者101例，男性56例，女性45例，年齡25～84歲，平均60.5歲。入選標(biāo)準(zhǔn)如下。①病因?yàn)槿毖?、高血壓和擴(kuò)張性心肌病的患者。②左心室射血分?jǐn)?shù)<50%，左心室輕-中度擴(kuò)大(左心室舒張末期容積指數(shù)>75mL/m2)，心臟超聲于入選前7d內(nèi)完成。③入選患者如無禁忌證，入選前應(yīng)至少使用了3個(gè)月的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)和β受體阻滯劑(β-blocker)。④隨機(jī)分組前患者未改變其心血管用藥劑量，包括使用ACEI、ARB、β受體阻滯劑、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、地高辛3個(gè)月以上。⑤至少3個(gè)月無心力衰竭癥狀。無癥狀左心室收縮功能障礙定義為日常活動(dòng)不受限，無疲乏、氣短[紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)]，入選前測B型腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)<100ng/L。排除標(biāo)準(zhǔn)如下。① 隨機(jī)分組前6個(gè)月內(nèi)使用過醛固酮受體拮抗劑>1周。② 隨機(jī)分組前6個(gè)月內(nèi)有心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動(dòng)脈介入治療或因心血管相關(guān)疾病住院治療。③隨機(jī)分組前血鉀>5.0mmol/L。④隨機(jī)分組前血肌酐>180μmol/L。⑤入選前1個(gè)月內(nèi)使用過除β受體阻滯劑外的其他抗心律失常藥物。以前被治療過的癥狀性心力衰竭患者，如其符合這一研究的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，可以入選。

所有符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者被隨機(jī)分為螺內(nèi)酯30mg組和對(duì)照組。2組治療前基線資料如性別、年齡、血壓、左心室射血分?jǐn)?shù)、患有糖尿病的例數(shù)、血鉀、血鎂、血肌酐等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

最終對(duì)用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時(shí)為了容易評(píng)估ACEI的劑量，每個(gè)患者的ACEI劑量通過美國心臟病學(xué)學(xué)院/美國心臟學(xué)會(huì)心力衰竭指南中建立的指定相等的每種ACEI推薦的每天最大劑量轉(zhuǎn)換成與它相等的卡托普利的劑量，即150mg卡托普利估計(jì)與40mg依那普利、40mg福辛普利、40mg賴諾普利、40mg喹那普利、10mg雷米普利相等。

最終對(duì)用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)時(shí)為了容易評(píng)估β受體阻滯劑的劑量，每個(gè)患者的β受體阻滯劑的劑量通過美國心臟病學(xué)學(xué)院/美國心臟學(xué)會(huì)心力衰竭指南中建立的指定相等的每種β受體阻滯劑推薦的每天最大劑量轉(zhuǎn)換成與它相等的美托洛爾劑量，即150mg美托洛爾估計(jì)與40mg卡維地洛、10mg比索洛爾相等。

1.2 研究方法：入選患者在治療前7d內(nèi)和治療后6個(gè)月檢測24h動(dòng)態(tài)心電圖。治療前1d清晨空腹應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme-linbed immunosorbent assay,ELISA)法測BNP。治療前及治療后1、2、4周監(jiān)測電解質(zhì)、腎功能，隨后每月監(jiān)測1次。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前用藥情況：2組ACEI應(yīng)用比例及劑量，β受體阻滯劑應(yīng)用比例及劑量，排鉀利尿劑各組應(yīng)用比例，地高辛、阿司匹林應(yīng)用比例，基線BNP值[(30mg螺內(nèi)酯組(76.38±15.28 )ng/L，對(duì)照組(77.58±14.69 )ng/L]，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2 2組治療前后室性心律失常變化：6個(gè)月時(shí)24h動(dòng)態(tài)心電圖顯示，螺內(nèi)酯組室性期前收縮及非持續(xù)性室性心動(dòng)過速平均次數(shù)明顯少于治療前，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組變化不明顯(P>0.05)。見表2。

2.3 血鉀、血鎂的變化：治療6個(gè)月時(shí)，螺內(nèi)酯組血鉀平均增長0.51mmol/L，血鎂平均增長0.21mmol/L，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組血鉀、血鎂與治療前比較變化不明顯(P>0.05)。見表3。

表1 2組治療前用藥情況Table 1 Drugs used in two groups before treatment (n)

ACEI: angiotensin converting enzyme inhibitors

GroupsnVentricular premature beats(times/h)Baseline6monthsNonsustained ventricular tachycardia(times/h)Baseline6monthsSpironolactone51113±2825±9?6.0±1.20.9±0.4?Control50109±27104±256.0±1.45.0±1.3

*P<0.05vsbaseline byttest

GroupsnBlood potassium(mmol/L)Baseline6monthSerum magnesium(mmol/L)Baseline6monthSpironolactone513.94±0.514.45±0.59?0.88±0.141.09±0.16?Control503.96±0.533.98±0.55 0.87±0.130.86±0.16

*P<0.05vsbaseline byttest

2.4 不良反應(yīng)：螺內(nèi)酯組有3例在治療3周時(shí)血鉀≥5.5mmol/L，加用小劑量排鉀利尿劑后血鉀下降至正常。對(duì)照組高血鉀2例，停用ACEI類藥物后降至正常，2組高血鉀發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。低血鉀事件在對(duì)照組的發(fā)生率明顯升高(12.0%)，螺內(nèi)酯組無低血鉀事件發(fā)生，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

所有研究對(duì)象無嚴(yán)重高血鉀、腎功能不全發(fā)生。螺內(nèi)酯組2例患者發(fā)生胸痛，螺內(nèi)酯減量后癥狀好轉(zhuǎn)。

表4 2組高血鉀和低血鉀的發(fā)生率Table 4 The incidence of hyperkalemia or hypokalemia in two groups (n，%)

*P<0.05vscontrol by χ2test

3 討 論

無癥狀左心室收縮功能障礙患者在人群中非常普遍，大約占總?cè)丝诘?%，且隨著年齡的增長而增加。盡管近年來心力衰竭的治療不斷進(jìn)展，但心力衰竭患者仍存在很高的住院率和病死率。除了由大面積心肌梗死發(fā)展而來的心力衰竭，多數(shù)心力衰竭患者出現(xiàn)由無癥狀階段向有癥狀階段進(jìn)展的過程，癥狀性心力衰竭患者的不良預(yù)后為大家所共知，目前的研究已證實(shí)對(duì)無癥狀心力衰竭患者的治療可延緩其向有癥狀階段進(jìn)展，從而減少以后的住院率和病死率[2]。頻發(fā)的室性期前收縮及非持續(xù)性室性心動(dòng)過速可進(jìn)一步加快無癥狀左心室收縮功能障礙患者發(fā)展為顯性心力衰竭，且進(jìn)一步增加患者猝死的危險(xiǎn)[3-4]。本研究證實(shí)螺內(nèi)酯可明顯減少無癥狀左心室收縮功能障礙伴室性心律失?；颊呤倚云谇笆湛s及非持續(xù)性室性心動(dòng)過速的發(fā)生。

本研究中無癥狀左心室收縮功能障礙患者在應(yīng)用螺內(nèi)酯6個(gè)月后室性期前收縮及非持續(xù)性室性心動(dòng)過速較治療前明顯減少。本研究的患者入選前以至少使用了3個(gè)月的ACEI和β受體阻滯劑，這表明螺內(nèi)酯對(duì)心律失常的影響是附加于ACEI和β受體阻滯劑改善心室重構(gòu)抗心律失常作用之外的。

醛固酮可導(dǎo)致心肌纖維化，致使心室重構(gòu)，而導(dǎo)致室性心律失常的發(fā)生，國內(nèi)外大量研究證實(shí)螺內(nèi)酯可改善心室重構(gòu)[3，5-8]，從而減少室性心律失常的發(fā)生。同時(shí)醛固酮可通過排鉀、排鎂，抑制組織對(duì)兒茶酚胺的攝取使循環(huán)中兒茶酚胺的濃度升高，醛固酮可使壓力感受器功能受損，壓力反射主要抑制交感神經(jīng)，興奮迷走神經(jīng)，而致室性心律失常的發(fā)生[9]。螺內(nèi)酯通過抑制醛固酮而進(jìn)一步達(dá)到抗室性心律失常的作用，本研究也同時(shí)證實(shí)應(yīng)用螺內(nèi)酯治療后患者血鉀、血鎂明顯升高。對(duì)照組低血鉀的發(fā)生率為12.0%，而螺內(nèi)酯30mg組沒有低血鉀發(fā)生。心功能不全的患者整體離子水平較正常人低5%～20%，持續(xù)低血鉀可誘發(fā)心功能不全患者，尤其是服用地高辛的心功能不全患者，惡性心律失常的發(fā)生率增加。對(duì)無癥狀心力衰竭患者同樣存在惡性心律失常的危險(xiǎn)，本研究中30%無癥狀心力衰竭患者服用地高辛，這部分患者惡性心律失常的危險(xiǎn)進(jìn)一步增加。

綜上所述，螺內(nèi)酯可減少無癥狀左心室收縮功能障礙伴室性心律失常患者室性心律失常的發(fā)生，但這一作用的確切生理機(jī)制、對(duì)降低患者顯性心力衰竭的發(fā)生和降低惡性心律失常以及猝死率的實(shí)際影響還需要進(jìn)一步的研究。

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