氯米芬聯(lián)合補腎助陽中藥對誘導(dǎo)排卵周期中子宮內(nèi)膜厚度的影響*

王泳曉周娟何彩云劉桂英何麗亞

氯米芬聯(lián)合補腎助陽中藥對誘導(dǎo)排卵周期中子宮內(nèi)膜厚度的影響*

王泳曉①周娟①何彩云①劉桂英①何麗亞①

目的：探討氯米芬聯(lián)合補腎助陽中藥對誘導(dǎo)排卵周期中子宮內(nèi)膜生成厚度以及受孕率的影響。方法：選取60例排卵障礙性不孕患者，按隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組各30例。試驗組接受氯米芬聯(lián)合補腎助陽類中藥治療，對照組僅采取氯米芬治療，監(jiān)測并比較兩組患者治療后的卵泡發(fā)育情況、子宮內(nèi)膜厚度和受孕情況。結(jié)果：試驗組排卵前優(yōu)勢卵泡直徑明顯大于對照組（P＜0.05）；排卵前子宮內(nèi)膜較對照組明顯增厚（P＜0.05）；且試驗組總?cè)焉锫屎团R床有效率均顯著高于對照組（P＜0.05）。結(jié)論：氯米芬聯(lián)合補腎助陽中藥治療排卵障礙性不孕療效顯著，優(yōu)于單一的西藥治療。

氯米芬； 補腎助陽； 排卵障礙； 不孕； 子宮內(nèi)膜

不孕癥是屬婦科疑難病種，排卵障礙則是導(dǎo)致婦女不孕的關(guān)鍵因素之一[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，排卵障礙是下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調(diào)所致。氯米酚為臨床首選誘導(dǎo)排卵藥物，它所能產(chǎn)生的排卵率高達50%～80%，而受孕率僅為11%～40%，從而出現(xiàn)“高排低孕”現(xiàn)象[2]。這是因為氯米芬與有賴于雌激素的靶器官受體結(jié)合，導(dǎo)致靶器官雌激素不足，從而出現(xiàn)宮頸黏液少、質(zhì)稠、宮頸口松弛差，子宮內(nèi)膜增生和轉(zhuǎn)化受抑制，降低子宮內(nèi)膜對胚胎的容受性，從而不利于受孕[3]。本研究在氯米芬誘導(dǎo)排卵的周期中聯(lián)合采用補腎助陽類中藥治療，從而改善子宮內(nèi)膜狀態(tài)以提高妊娠率。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年1月-2014年5月本院門診收治的排卵障礙性不孕癥患者60例，其中原發(fā)不孕46例，繼發(fā)不孕14例；表現(xiàn)月經(jīng)稀發(fā)16例，閉經(jīng)14例，月經(jīng)先后無定期30例，月經(jīng)量少21例，痛經(jīng)者9例。按隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組各30例，其中試驗組年齡23～38歲，月經(jīng)周期為24～50 d不等；對照組年齡為23～40歲，月經(jīng)周期25～40 d。兩組患者的年齡、月經(jīng)周期、病史比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 參照樂杰主編的第7版《婦產(chǎn)科學(xué)》中關(guān)于不孕的定義，即不孕癥是指婚后同居，有正常性生活，未避孕達1年以上而未能懷孕者。對排卵障礙性不孕癥的診斷標準符合衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥治療女性不孕癥的臨床研究指導(dǎo)原則》中的標準：（1）基礎(chǔ)體溫測定連續(xù)記錄單相3個月以上；（2）月經(jīng)前6 d子宮內(nèi)膜檢查無典型分泌期變化；（3）系列B超監(jiān)測無排卵現(xiàn)象（提示無優(yōu)勢卵泡發(fā)育、卵泡發(fā)育不良（卵泡直徑小于1.8 cm）或卵泡黃素化（卵泡直徑大于2.8 cm）、卵泡未排出）。此外，所有入選者還需同時滿足以下條件：B超提示子宮、卵巢大小形態(tài)正常，排除其他器質(zhì)性病變；入選前進行相關(guān)內(nèi)分泌檢查排除多囊卵巢綜合征、糖尿病，甲狀腺功能異常等疾病導(dǎo)致的排卵異常；曾輸卵管造影顯示雙側(cè)輸卵管通暢，排除輸卵管因素引起的不孕；無宮腔操作史；近半年來未使用過激素類藥物；丈夫精液檢查提示正常。

1.3 治療方法

1.3.1 試驗組 接受口服氯米芬聯(lián)合補腎助陽類中藥治療，具體用法：于月經(jīng)周期第3天開始口服氯米芬（枸櫞酸氯米芬，高特制藥有限公司：clomiphene citrate CC）100 mg/d，連服5 d；同時于月經(jīng)第5天開始予以補腎助陽類中藥治療，并結(jié)合患者的病情隨癥加減，1劑/d，連服8劑。中藥治療基礎(chǔ)方（自擬補腎助孕種子方）：菟絲子30 g、黨參30 g、杜仲15 g、山藥15 g、山萸肉15 g，女貞子15 g，當歸15 g、熟地15 g、茯苓15 g、白芍15 g。辯證加減：腎陽虛者加仙靈脾、肉蓯蓉；腎陰虛者加墨旱蓮；腎虛肝郁者加柴胡；腎虛血瘀者加丹參、柴胡、香附；乏力氣短者加黃芪；口苦苔黃厚者加黃芩。對于未受孕者重復(fù)治療1個月經(jīng)周期。

1.3.2 對照組 單純接受同試驗組一致的氯米芬治療，于月經(jīng)周期第3天開始口服，100 mg/d，連服5 d。對于未受孕者重復(fù)治療一個月經(jīng)周期。

1.4 觀察指標 從每次月經(jīng)周期第10天開始使用彩色超聲診斷儀測量卵泡大小及子宮內(nèi)膜厚度，觀察并記錄兩組患者治療期間子宮內(nèi)膜厚度變化及卵泡大小，當患者于排卵期測到卵泡大小達到18～25 mm，視為成熟卵泡；患者子宮內(nèi)膜厚度達到10.0～12.6 mm，視為最佳受孕內(nèi)膜。此時指導(dǎo)患者同房。統(tǒng)計每個治療周期的受孕例數(shù)。觀察并記錄所有患者研究期間的月經(jīng)情況，有無頭暈、腫脹、發(fā)熱、腹脹、腹痛、惡心嘔吐、視物模糊等不良反應(yīng)。

1.5 療效判定標準 所有患者均采用B超檢查判斷排卵：（1）優(yōu)勢卵泡消失；（2）卵細胞縮小或者消失；（3）子宮回聲增強；（4）子宮直腸陷窩處出現(xiàn)液性暗區(qū)[4]。根據(jù)檢查結(jié)果以及臨床表現(xiàn)，將療效分為：顯效：臨床癥狀明顯改善，而且患者在治療期間受孕成功；有效：癥狀有所改善，排卵功能恢復(fù)正常，治療期間未受孕；無效：癥狀無好轉(zhuǎn)，B超檢查提示無排卵，治療期間未受孕?？傆行?顯效+有效。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的卵泡直徑及子宮內(nèi)膜厚度的比較 第1個治療周期后，試驗組排卵期的平均最大子宮內(nèi)膜厚度為10.51 mm，大于對照組的7.5 mm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；試驗組排卵期的平均最大卵泡直徑為22.03 mm，大于對照組的16.82 mm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組卵泡直徑與子宮內(nèi)膜厚度的比較（±s） mm

表1 兩組卵泡直徑與子宮內(nèi)膜厚度的比較（±s） mm

*與對照組比較，P＜0.05

組別 子宮內(nèi)膜厚度 最大卵泡直徑試驗組（n=30） 10.51±0.75* 22.03±2.17*對照組（n=30） 7.50±0.90 16.82±3.12

2.2 兩組的受孕情況比較 第1個治療周期結(jié)束后，試驗組受孕例數(shù)多于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；第2個治療周期結(jié)束后，兩組妊娠例數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組總?cè)焉锫时容^差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組受孕情況比較 例

2.3 兩組治療效果比較 試驗組顯效23例（受孕），有效1例，總有效率為80.00%（24/30）；對照組顯效13例（受孕），有效3例，總有效率為53.33%（16/30）；兩組顯效例數(shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療效果比較 例

2.4 兩組的妊娠結(jié)局和不良反應(yīng)情況 試驗組中有妊娠23例，其中生化妊娠流產(chǎn)4例，1例異位妊娠。有1例出現(xiàn)妊娠合并中毒卵巢過度刺激綜合征，表現(xiàn)為下腹部脹痛，經(jīng)住院治療后治愈出院，另有5例患者出現(xiàn)不同程度的腹脹、腹痛、惡心、乳房脹痛等不良反應(yīng)，總不良反應(yīng)率為20%（6/30）；對照組中共有13例妊娠，其中生化妊娠流產(chǎn)1例，無1例出現(xiàn)異位妊娠。無明顯卵巢過度刺激綜合征表現(xiàn)的患者，出現(xiàn)潮熱失眠者1例，頭暈者2例，腹脹腹痛5例，總不良反應(yīng)率為26.67%（8/30）。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變、社會環(huán)境的變遷以及社會壓力的逐漸增大，使女性在社會和家庭雙重角色中的精神壓力日益加重，這些患者往往會伴隨焦慮、抑郁、緊張等心理狀況的表現(xiàn)，從而對生殖能力造成不良影響。不孕不育癥患者近年來無論是國內(nèi)還是國際上都呈急劇遞增的趨勢，對于女性不孕不育患者來說，原因復(fù)雜而且較為多發(fā)，其中源于女性原因占2/3[5-6]。下丘腦-垂體-卵巢軸（HPOA）調(diào)節(jié)女性的生殖系統(tǒng)，從而使其出現(xiàn)周期性的變化，下丘腦作用于垂體并調(diào)節(jié)其功能，垂體又作用于卵巢，干預(yù)卵巢分泌性激素的功能，而卵巢所分泌的性激素又可反過來作用于下丘腦和垂體，并干預(yù)其功能，它們之間相互制約、相互調(diào)節(jié)，形成了復(fù)雜而精密的性腺軸，其中任何環(huán)節(jié)發(fā)生功能性或器質(zhì)性損害時均會引起排卵功能障礙，導(dǎo)致月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕等系列臨床表現(xiàn)。造成排卵障礙的主要疾病還有多囊卵巢綜合征，先天性卵巢發(fā)育不良，卵泡黃素化不破裂綜合征等。此外，性腺以外的其他內(nèi)分泌系統(tǒng)如甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)功能失調(diào)和一些全身性疾病如重度營養(yǎng)不良等均可影響卵巢功能的調(diào)節(jié)而導(dǎo)致排卵障礙[7]。排卵功能障礙包括兩個方面：一是卵子發(fā)育障礙；二是卵子排出障礙，兩者中任一方面出現(xiàn)問題均能引起排卵障礙而導(dǎo)致不孕。研究顯示，排卵障礙性疾病已成為引起女性不孕的主要原因之一，發(fā)病率約為25%～35%[8-9]。對于排卵障礙的治療目前主要是運用藥物促排卵，臨床上最常用促排卵藥物主要有：氯米芬、來曲唑和促性腺激素，它們各自都有著不同的優(yōu)點和缺點[10-11]。

氯米芬為婦科臨床一線促排卵藥物，其已經(jīng)用于臨床逾50年，由于服藥方便，價格便宜，可重復(fù)使用，治療周期內(nèi)較少發(fā)生卵巢過度刺激綜合征，已被婦科醫(yī)務(wù)人員及廣大患者所接受。該藥是一種人工合成的非甾體制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)與己烯雌酚相似，是一種具有較強的抗雌激素效應(yīng)和較弱的雌激素作用的藥物；當它和宮頸管黏膜上皮細胞結(jié)合后，會導(dǎo)致靶器官雌激素不足，導(dǎo)致宮頸黏液分泌減少，黏液粘滯，宮頸口松弛差，從而影響精子的進入；同時它能使子宮內(nèi)膜DNA合成受阻，影響子宮內(nèi)膜的正常增生及轉(zhuǎn)化，從而降低子宮內(nèi)膜受容性，使子宮內(nèi)膜發(fā)育遲緩及與卵泡不同步；子宮內(nèi)膜過薄，直接影響受精卵在子宮內(nèi)膜著床和發(fā)育，最終導(dǎo)致較低的妊娠率和流產(chǎn)率的增加[4]。使用氯米芬治療排卵障礙性不孕是目前臨床上最常見，亦是最簡單及最便宜的方案。如何提高該最易行的治療方案的妊娠成功率、如何令子宮內(nèi)膜與卵泡同步發(fā)育，互相配合從而利于胚胎著床，是研究的熱點，而中西醫(yī)結(jié)合治療法被認為是理想選擇。

中醫(yī)學(xué)古籍中雖無“排卵障礙性不孕癥”的病名記載，但在腎虛性不孕中有類似癥狀的記載。中醫(yī)學(xué)認為，卵子是生殖之精，藏于腎，其發(fā)育成熟與腎精充盛密切相關(guān)，卵子的正常排出有賴于腎陽鼓動，肝之疏泄，沖任氣血調(diào)暢，其中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，均會導(dǎo)致排卵功能障礙[12]。比如腎虛真陽不足，胞脈失于溫煦，胞宮虛寒，可致宮寒不孕[13]。陳潤東等[14]曾進行有關(guān)不孕的體質(zhì)研究，結(jié)果顯示分布前五位的分別是陽虛質(zhì)、氣虛兼氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽虛兼氣郁質(zhì)以及氣虛兼痰濕質(zhì)。葉平等[15]通過對105例不孕患者進行中醫(yī)體質(zhì)類型研究發(fā)現(xiàn)陽虛質(zhì)在不孕癥患者中所占比例相對于健康體質(zhì)人群明顯增多。綜上所述，腎陽不足是不孕癥的主要證型，補腎助陽對于治療女性不孕意義重大。

隨著生殖內(nèi)分泌學(xué)對中醫(yī)本質(zhì)的深入研究，證實了補腎助陽中藥對生殖功能有多靶器官、多水平的調(diào)節(jié)功能，能較好提高發(fā)育不良子宮內(nèi)膜雌激素受體的數(shù)量，提高雌激素對子宮的應(yīng)答效應(yīng)，其有促進子宮發(fā)育及改善內(nèi)膜的功能；并能有效提高卵巢內(nèi)激素受體水平，調(diào)節(jié)卵巢的卵泡發(fā)育和促進排卵，可使排卵功能障礙恢復(fù)正常。同時，近代藥理研究證明，部分活血化瘀中藥能增加卵巢等內(nèi)分泌腺體的供血，通過改善子宮的血液供應(yīng)，促進蛻膜生長發(fā)育，使子宮內(nèi)膜更適合胚胎著床和發(fā)育。王霞玲等[16]報道補腎中藥能使子宮內(nèi)膜微環(huán)境得到改善，而提高子宮內(nèi)膜厚度，并且能使血清雌二醇及孕酮明顯升高。葉天真等[17]曾以“補腎調(diào)沖法”為基本原則，應(yīng)用自擬補腎中藥治療排卵功能障礙性不孕癥，發(fā)現(xiàn)補腎中藥能促排卵及增加子宮內(nèi)膜厚度，從而提高妊娠率。丁彩飛等[18]在使用氯米芬誘導(dǎo)排卵周期中，同時予以補腎、助陽、活血類中藥，發(fā)現(xiàn)其能加快子宮內(nèi)膜血流運行，使子宮內(nèi)膜顯著增厚。本研究采用中醫(yī)補腎助陽法，自擬補腎助孕種子湯加減，方中菟絲子溫養(yǎng)肝腎，調(diào)補沖任；杜仲、山藥、山萸肉補腎助陽促孕，黨參益氣健脾；當歸活血補血；熟地補氣養(yǎng)血滋陰，補精益髓；女貞子補益精血，茯苓健脾祛濕，白芍養(yǎng)肝和血。使用中藥補腎助孕種子湯加減，促卵泡發(fā)育同時能較明顯改善子宮血流供應(yīng)，促進子宮腺體及血管增生，改善了子宮內(nèi)膜的血液循環(huán)，較好地改善子宮內(nèi)膜形態(tài)，使子宮內(nèi)膜逐漸增厚，至排卵期內(nèi)膜厚度達10.0～12.6 mm，與自然月經(jīng)受孕周期的宮內(nèi)膜增長厚度接近，令子宮內(nèi)膜更適合胚胎的著床和發(fā)育，從而明顯提高妊娠成功率。本研究中第1治療周期內(nèi)兩組的妊娠率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而第2周期兩組的妊娠率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），考慮藥物療效與療程長短有關(guān)。

本文結(jié)果顯示，采用補腎助陽中藥聯(lián)合氯米芬的中西醫(yī)結(jié)合法治療排卵障礙性不孕患者，有效彌補了氯米芬的不足，可以發(fā)揮中西醫(yī)各自的優(yōu)勢，取長補短，協(xié)同增效，有助改善子宮內(nèi)膜厚度，提高臨床妊娠率，此法治療本病療效顯著，值得推廣。

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Clinical Study of Clomiphene Combined with Enriching-kidney-and-enhancing-Yang Therapy for Proper Endometrial Thickness during Inducing Ovulatory Cycle

/WANG Yong-xiao，ZHOU Juan，HE Cai-yun，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（21）：062-065

Objective：To explore the effect of combination therapy of clomiphene and enriching-kidney-andenhancing-Yang therapy on proper endometrial thickness during inducing ovulatory cycle and improving pregnancy rate.Method：60 cases with infertility due to ovulatory dysfunction who satisfied inclusion criteria were randomly dividedinto two groups， each group had 30 cases. The experimental group was treated with clomiphene and enriching-kidneyand-enhancing-Yang therapy， and the control group was treated with consistant clomiphene. Ultrasound was used to monitor the development of follicles， endometrial thickness and pregnancy for both of the groups before and after treatment.Result：The size of dominant follicle in the experimental group was significantly larger than that of the control group （P＜0.05）， and the endometrial thickness before ovulation in the experiment group was thickened obviously than that of the control group （P＜0.05）. The total pregnancy rate and clinical effective rate of the experimental group were obviously higher than those of the control group（P＜0.05）.Conclusion：Clomiphene combined with enriching-kidneyand-enhancing-Yang therapy is more effective than a single clomiphene treatment in treating infertility due to ovulatory dysfunction.

Clomiphene； Enriching-kidney-and-enhancing-Yang method； Ovulatory dysfunction；Infertility； Endometrial

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.21.020

2014-05-27） （本文編輯：蔡元元）

廣東省肇慶市科技計劃項目（2014E137）

①廣東省肇慶市中醫(yī)院 廣東 肇慶 526020

王泳曉

First-author’s address：Zhaoqing Traditional Chinese Medical Hospital，Zhaoqing 526020，China