右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮預(yù)防瑞芬太尼麻醉誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的臨床研究*

王智鈞譚素云肖圣華劉永宏韓全國盧釗楷

右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮預(yù)防瑞芬太尼麻醉誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的臨床研究*

王智鈞①譚素云①肖圣華①劉永宏①韓全國①盧釗楷①

目的：研究右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮對預(yù)防瑞芬太尼復(fù)合麻醉患者術(shù)后痛覺過敏的效果。方法：選取60例擇期行鼻內(nèi)鏡下鼻竇手術(shù)的女性患者，ASAI或Ⅱ級，按隨機數(shù)字表法分為瑞芬太尼組（R組）、瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定組（RD組）、瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定+納洛酮微泵注入組（RD+N組），每組各20例。三組患者均應(yīng)用瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）復(fù)合丙泊酚4～12 mg/（kg·h）微泵注入。根據(jù)手術(shù)需要和血流動力學(xué)調(diào)整注入速度。RD組：全麻插管后靜脈泵注右美托咪定0.6 μg/kg，15 min后改為0.4 μg/（kg·h）。RD+N組，在RD組基礎(chǔ)上，聯(lián)合納洛酮0.1 μg/（kg·h）微泵注入至手術(shù)結(jié)束。R組靜脈泵入等量生理鹽水。記錄手術(shù)時間、拔管時間，拔管即刻進行OAA/S評分，術(shù)后15、30 min、l、2、4、12 h VAS評分。結(jié)果：RD+N組各時段VAS評分均明顯減少，拔管時間更早，OAA/S評分更低，并發(fā)癥更少，與其他兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮能有效預(yù)防瑞芬太尼麻醉術(shù)后痛覺過敏，并可縮短復(fù)蘇時間，獲得良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，兩者合用可并可減少惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)等并發(fā)癥發(fā)生。

右美托咪定； 超低劑量納洛酮； 瑞芬太尼； 痛覺過敏

瑞芬太尼是μ阿片受體激動藥，是一種起效快、持續(xù)輸注無蓄積、恢復(fù)迅速，代謝不依賴肝腎、安全性高的新一代短效阿片類藥物，使常規(guī)手術(shù)的麻醉更容易管理，常與丙泊酚復(fù)合麻醉，使術(shù)中循環(huán)更穩(wěn)定，臨床麻醉的安全性得到提高，并發(fā)癥少[1-2]。但在大劑量或長時間應(yīng)用后易誘發(fā)痛覺過敏[3-4]，因疼痛恢復(fù)早而致蘇醒期躁動，其誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏的作用遠較其他阿片類藥物強[5-6]。瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏是一個多因子、多通道共同作用的結(jié)果，其機制錯綜復(fù)雜。研究者在不同層面對RIH機制進行了研究，包括從阿片耐受、受體學(xué)說和趨化因子等方面。如何預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏成為迫切解決的問題。右美托咪定是一種高效和高選擇性的α2腎上腺素能受體激動藥，它除了具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)活動的作用外，還具有較強鎮(zhèn)痛作用。納洛酮是一種純μ受體拮抗劑，超低劑量納洛酮可減輕阿片類藥物所產(chǎn)生的不良反應(yīng)及其耐受和依賴[7]。本研究擬評價右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮對預(yù)防瑞芬太尼復(fù)合麻醉患者術(shù)后痛覺過敏的效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年7月-2014年7月本院耳鼻喉科收治的擇期行鼻內(nèi)鏡下鼻竇手術(shù)的女性患者60例，ASAI或Ⅱ級，年齡16～65歲。排除標準：無酗酒或藥物成癮史，無精神疾病史，肝腎肺功能未見異常，無使用藥品不良反應(yīng)病史，術(shù)前48 h未使用鎮(zhèn)痛藥。將患者按隨機數(shù)字表法分為瑞芬太尼組（R組）、瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定組（RD組）、瑞芬太尼聯(lián)合右美托咪定+納洛酮微泵注入組（RD+N組），每組各20例，各組年齡16～65歲，平均35歲，其中RD+N組平均（35±12）歲，RD組平均（33±12）歲，R組平均（34±13）歲。各組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性。

1.2 方法 所有患者術(shù)前采用術(shù)前用藥魯米那0.1 g和阿托品0.5 mg肌注，患者入室后常規(guī)監(jiān)測HR、SPO2、BP、 PETCO2、BIS。麻醉誘導(dǎo)：三組均采用芬太尼0.004 mg/kg，丙泊酚2 mg/kg，順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg靜注。麻醉維持：三組患者均應(yīng)用丙泊酚4～12 mg/（kg·h），瑞芬太尼0.1～0.3μg/（kg·min）微泵注入，根據(jù)手術(shù)刺激程度和血流動力學(xué)調(diào)整注入速度。術(shù)中維持血壓比入室基礎(chǔ)血壓稍低，但不低于基礎(chǔ)血壓的20%；BIS維持在40～50，PETCO238～42 mm Hg。RD組：全麻插管后靜脈泵注右美托咪定0.6 μg/kg，15 min后改為0.4 μg/（kg·h）。RD+N組：在RD組基礎(chǔ)上聯(lián)合超低劑量納洛酮0.1 μg/（kg·h）微泵注入至手術(shù)結(jié)束。R組：給予輸注等量生理鹽水。

1.3 觀察指標 （1）記錄手術(shù)時間、拔管時間、喚醒時間；（2）拔管后即刻進行OAA/S評分，1級完全清醒，對正常呼名的應(yīng)答反應(yīng)正常；2級對正常呼名的應(yīng)答反應(yīng)遲鈍；3級對正常呼名無應(yīng)答反應(yīng)，對反復(fù)大聲呼名有應(yīng)答反應(yīng)；4級對反復(fù)大聲呼名無應(yīng)答反應(yīng)，對輕拍身體有應(yīng)答反應(yīng)；5級對輕拍身體無反應(yīng)，對傷害性刺激有反應(yīng)。拔管指征：當患者清醒，根據(jù)指令睜眼，抬頭5 s，PETCO2維持在35～42 mm Hg，SpO2＞95%，可予拔除氣管插管。（3）觀察術(shù)后15、30 min，1、2、4、12 h VAS評分，0分無疼痛，10分疼痛難以忍受。（4）觀察術(shù)后惡心、嘔吐、惡夢、頭暈等并發(fā)癥的情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用 χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組手術(shù)時間、拔管時間及喚醒時間的比較 三組手術(shù)時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。RD+N組拔管時間、喚醒時間均縮短，與其他兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組手術(shù)時間、拔管時間、喚醒時間的比較（±s）

表1 三組手術(shù)時間、拔管時間、喚醒時間的比較（±s）

2.2 三組不同時段VAS評分的比較 RD+N組VAS評分均低于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 三組不同時段VAS評分的比較（±s） 分

表2 三組不同時段VAS評分的比較（±s） 分

組別 術(shù)后15 min 術(shù)后30 min 術(shù)后1 h 術(shù)后2 h 術(shù)后4 h 術(shù)后12 h RD+N組（n=20） 3.05±0.28 2.00±0.18 1.25±0.80 1.00±0.20 0.80±0.30 0.50±0.23 RD組（n=20） 5.04±0.32 3.50±0.35 3.50±0.50 3.00±0.35 2.00±0.55 1.80±0.50 R組（n=20） 7.15±0.35 5.30±0.25 4.30±1.20 3.33±0.85 2.50±1.05 2.00±0.50 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 三組拔管即刻OAA/S分級的比較 RD+N組1 級+2級的總例數(shù)明顯高于其余兩組，術(shù)后喚醒更好（P＜0.05），見表3。

2.4 三組并發(fā)癥的比較 RD+N組惡心、嘔吐、頭暈、惡夢等并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)為3例，RD組、R組分別為6例、9例。RD+N組并發(fā)癥發(fā)生率更低，與其他兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 三組拔管后OAA/S分級比較 例

3 討論

瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏（Remifentanil-Induced Hyperalgesia，RIH）的發(fā)生機制是多通路、多因子共同作用的結(jié)果。針對其機制，多途徑、多靶點聯(lián)合治療應(yīng)可以作為選擇預(yù)防、治療RIH的一種方法。Dirks 等[8]研究認為，阿片類藥物促使中樞敏化而致痛覺過敏，主要與脊髓背角神經(jīng)元敏化，從而上調(diào)環(huán)磷腺苷（cAMP）通路激活大量NMDA受體，致大量具細胞毒作用物質(zhì)如一氧化氮產(chǎn)生，進而通過正反饋提高神經(jīng)元興奮性有關(guān)。瑞芬太尼的效應(yīng)敏感半衰期僅3～5 min，終末半衰期為10～20 min，它的快速代謝使得在停止輸注瑞芬太尼后鎮(zhèn)痛作用消退很快，容易產(chǎn)生急性耐受和痛覺過敏[9]。其次，阿片受體為G蛋白耦聯(lián)受體，持續(xù)大劑量靜注瑞芬太尼可能通過促使Gi蛋白向Gs蛋白轉(zhuǎn)化，增加Ca2+內(nèi)流，促進遞質(zhì)釋放，引起痛覺過敏[10-11]。而且阿片受體可以使中樞內(nèi)源性神經(jīng)肽增多，如強啡肽、cck、p物質(zhì)。在臨床上患者的主觀感覺就表現(xiàn)為手術(shù)后傷口更加劇烈的疼痛，甚至輕度的觸摸都可能引起劇烈疼痛感覺。痛覺過敏發(fā)生的時間主要在手術(shù)后24 h之內(nèi)，且在手術(shù)后2 h內(nèi)尤為明顯[12]。瑞芬太尼的使用導(dǎo)致了痛覺過敏的現(xiàn)象的發(fā)生，此種表現(xiàn)瑞芬太尼在手術(shù)時的鎮(zhèn)痛作用相反，因而增加了患者的痛苦并引起患者術(shù)后的煩躁不安。所以，針對瑞芬太尼使用后產(chǎn)生的痛覺過敏的不良反應(yīng)，本項目研究了右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮對減輕瑞芬太尼引起的痛覺過敏的臨床效果。

右美托咪定為新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑，右美托咪定除能提供良好的鎮(zhèn)靜外，還有鎮(zhèn)痛作用，可顯著抑制傷害性刺激誘發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)。Faber等發(fā)現(xiàn)右美托咪定具有濃度依賴的抑制NMDA受體介導(dǎo)的低強度的突觸后電位和高強度的突觸后電位的作用，從而抑制了初級傳入纖維介導(dǎo)的突觸傳遞，通過這一機制產(chǎn)生了抗傷害性刺激的作用。另有研究指出，右美托咪定預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏，是通過抑制了瑞芬太尼引起的NMDA受體介導(dǎo)的突觸后電位實現(xiàn)的[13]。而且右美托咪定對瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏具有封頂效應(yīng)[14]。研究表明，右美托咪啶靜脈輸注的常規(guī)劑量為0.2～0.7 μg/（kg·h），因此本研究選擇劑量0.4 μg/（kg·h），手術(shù)結(jié)束時右美托咪啶鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用已達到峰效應(yīng)，本研究結(jié)果顯示患者術(shù)后疼痛有明顯改善[15]。

右美托咪定通過激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)α2受體最密集的區(qū)域腦干的藍斑，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，同時抑制P物質(zhì)和其他傷害性肽類的釋放，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，通過此機制，右美托咪定與納洛酮抑制瑞芬太尼的痛覺過敏反應(yīng)機制有協(xié)同作用。應(yīng)用超低劑量的納洛酮，可阻斷阿片類藥物與Gs耦聯(lián)的阿片受體的結(jié)合，從而完全抑制激動型作用，因此超低劑量的納洛酮可以在不影響阿片類藥物與抑制型C蛋白耦聯(lián)的阿片受體結(jié)合的同時，抑制激動型G蛋白耦聯(lián)的阿片受體活化所產(chǎn)生的阿片類藥物依賴、耐受以及痛覺敏化，從而使術(shù)中輸注超低劑量0.1 μg/（kg·h）納洛酮可減輕大劑量瑞芬太尼誘發(fā)的患者術(shù)后痛覺過敏[16-17]。

綜上所述，右美托咪定聯(lián)合超低劑量納洛酮能有效預(yù)防瑞芬太尼麻醉術(shù)后痛覺過敏，并可縮短復(fù)蘇時間，獲得良好的術(shù)后鎮(zhèn)痛，兩者合用可并可減少惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)等并發(fā)癥發(fā)生。

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Clinical Study of Dexmedetomidine and Ultra-low Dose Naloxone for Prevention and Control Hyperalgesia after Remifentanil Anesthesia

/WANG Zhi-jun，TAN Su-yun，XIAO Sheng-hua，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（21）：045-048

Objective：To research the clinical significance of dexmedetomidine and ultra-low dose naloxone for prevention and control hyperalgesia after remifentanil anesthesia.Method：60 female patients scheduled for endoscopic sinussurgery（ASA I or Ⅱ） were randomly divided into three groups， the remifentanil group （the group R），remifentanil combined dexmedetomidine group （the group RD）， remifentanil combined dexmedetomidine +naloxone micro pump injection group （the group RD+N）， each group had 20 cases. All groups were given intravenous infusion of 0.1-0.3 μg/（kg·min） remifentanil， combined with propofol infusion of 4-12 mg/（kg·h）， which doses were adjusted according to the operation needs and hemodynamics data during operation. The patients in the group RD （remifentanil and dexmedetomidine） were given intravenous injection of 0.6 μg/kg with mini-pump for 15 min utes after the intubation，then reduced to 0.4 μg/（kg·h）. Based on the use in the group RD， the patients in group RD+N （remifentanil and dexmedetomidine combined with ultra-low dose naloxone） were given intravenous infusion of 0.1 μg/（kg·h） until the end of the operation. The patients in the group R （remifentanil） were given intravenous injection of equal normal saline. The surgery duration， extubation time， OAA/s scores after extubation， VAS scores at 15， 30 min， 1， 2， 4， 12 h after operation were record， and incidence of adverse effects were recorded.Result：Compared with the R， RD group，VAS scores in the group RD+N were significantly decreased， time of extubation was earlier， OAA/S sores were lower，fewer complications at each time， the differences had statistical significance （P＜0.05）.Conclusion：Dexmedetomidine combined with ultra-low dose naloxone can effectively prevent hyperalgesia after remifentanil anesthesia， shorten the recovery time， obtain good postoperative analgesia， the combination of both can reduce nausea， vomiting， chills and other complications.

Dexmedetomidine； Ultra-low dose naloxone； Remifentanil； Hyperalgesia

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.21.014

2014-07-02） （本文編輯：蔡元元）

東莞市科技計劃醫(yī)療衛(wèi)生類科研一般項目（2014105101115）

①廣東醫(yī)學(xué)院附屬厚街醫(yī)院 廣東 東莞 523900

王智鈞

First-author’s address：Houjie Hospital Affiliated Guangdong Medical College，Dongguan 523900，China