MF-H2SO4催化4-甲基-7-羥基香豆素-3-脂肪酸酯的合成

雷英杰，畢 野，李 昊

(1.天津理工大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，天津300384；2.天津生物工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院，天津300462)

4-甲基-7-羥基香豆素是一類重要的雜環(huán)化合物，具有抗菌、抗病毒、殺蟲等生物活性[1-2]，還可作為添加劑和染料廣泛應(yīng)用于食品、化妝品和熒光材料等領(lǐng)域[3-4]。近年研究表明：在C3位引入脂肪酸結(jié)構(gòu)有可能改變香豆素的一些分子特性，例如將4-甲基-7-氨基香豆素-3-乙酸用N-羥基丁二酰亞胺修飾，與蛋白質(zhì)偶聯(lián)能夠產(chǎn)生很大的Stokes位移，可作為蛋白熒光標(biāo)記物[5]；4-三氟甲基-7-羥基香豆素-3-乙酸對CYP2C9酶抑制劑的高通量篩選速率顯著提高[6]；另外，羧基結(jié)構(gòu)對香豆素的解旋酶抑制效應(yīng)也有很大影響，有利于細(xì)菌解旋酶的靶向作用[7]。因此，脂肪酸類取代基的引入為研究和開發(fā)新型香豆素雜芳類衍生物提供了可能[8]。但目前對于該類化合物的合成研究相對較少，以Pechmann縮合反應(yīng)為主[9]，需要使用過量的硫酸或磷酸等催化劑，存在反應(yīng)時(shí)間長，反應(yīng)條件劇烈，后處理復(fù)雜以及環(huán)境污染等問題。鑒于微波反應(yīng)加熱速度快、反應(yīng)收率高等優(yōu)勢，筆者以蜜胺甲醛樹脂負(fù)載硫酸為催化劑，研究了微波輻射下間苯二酚和地衣酚分別與β-酮酸酯作用生成4-甲基-7-羥基香豆素-3-脂肪酸乙酯的反應(yīng)，合成路線見圖1。

圖1 標(biāo)題化合物的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料和儀器

多聚甲醛、三聚氰胺、間苯二酚、地衣酚均為化學(xué)純，天津市江天統(tǒng)一科技有限公司；乙酰丙二酸二乙酯、2-乙酰丁二酸二乙酯和2-乙酰戊二酸二乙酯均為化學(xué)純，Sigma公司；TLC薄層板采用青島海洋化工廠GF254硅膠。

Galanz WD900G型家用微波爐，格蘭仕集團(tuán)；X-5型顯微熔點(diǎn)測定儀，上海予正儀器公司，溫度計(jì)未校正；Nicolet 60SXR-FTIR型紅外光譜儀，美國Nicolet公司，KBr壓片；INOVA 400 MHz核磁共振儀，美國Varian公司，TMS為內(nèi)標(biāo)，DMSO作溶劑。

1.2 MF負(fù)載硫酸催化劑的制備

將三聚氰胺和多聚甲醛按1∶0.76(質(zhì)量比)混合，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至8.5，在85 ℃反應(yīng)形成蜜胺甲醛樹脂，按照1 g樹脂吸附10 mmol硫酸比例，制備MF-H2SO4催化劑[10]。

1.3 4-甲基-7-羥基香豆素-3-脂肪酸乙酯的合成(3a-3e)

稱取適量取代苯酚(1a-1b,1 mmol)和β-酮酸酯 (2a-2c, 1 mmol)與一定量的催化劑(1.2 mmol) 混合，研磨均勻后放入微波爐中，設(shè)置微波功率800 W，輻射時(shí)間5～8 min，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程；反應(yīng)結(jié)束加入乙醇30 mL，靜置后抽濾；濾液經(jīng)減壓濃縮后硅膠色譜柱分離，得到目標(biāo)化合物(3a-3e)；固體物分別用熱水和乙醚洗滌數(shù)次，干燥后得到回收的樹脂。

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)化合物的理化常數(shù)

4-甲基-7-羥基香豆素-3-甲酸乙酯(3a): 白色粉末，m.p. 130～132 ℃。IR(KBr)，σ/cm-1:3 400,2 940,1 721,1 670,1 530,1 480,1 080。1H NMR(DMSO-d6)，δ: 1.18(t,J=9.0 Hz,3H,CH3),2.36(s,3H, CH3),4.05(q,J=7.2Hz,2H,CH2),6.65(d,J=1.8 Hz,1H,Ar-H), 6.76(m,1H,Ar-H),7.52(d,J=9.0 Hz, 1H,Ar-H),10.29(s,1H,OH)。元素分析C13H12O5：計(jì)算值C, 62.90; H,4.87%； 實(shí)測值C,62.78; H, 4.75%。

4-甲基-7-羥基香豆素-3-乙酸乙酯(3b): 白色粉末，m.p. 165～167 ℃。IR(KBr)，σ/cm-1:3 450,3 010,1 721,1 665,1 256,764。1H NMR(DMSO-d6)，δ:1.17(t,J=6.6Hz,3H,CH3),2.36(s,3H, CH3),3.64(s,2H,CH2),4.06(q,J=6.9 Hz,2H,CH2),6.68(d,J=1.8 Hz,1H,Ar-H),6.79(m,1H,Ar-H),7.59(d,J=9.0 Hz,1H,Ar-H),10.41(s,1H,OH)。元素分析 C14H14O5: C,64.12; H,5.38%； 實(shí)測值C,63.78; H,5.22%。

7-羥基-4,8-二甲基香豆素-3-乙酸乙酯(3c): 白色粉末，m.p. 197～199 ℃。IR(KBr)，σ/cm-1:3 430,2 980,1 720,1 670,1 245, 780。1H NMR(DMSO-d6)，δ:1.18(t,J=6.7Hz,3H,CH3),2.15(s,3H, CH3),2.34(s,3H,CH3),3.64(s,2H,CH2),4.08(q,J=7.1 Hz,2H,CH2),6.88(d,J=8.8 Hz,1H,Ar-H),7.51(d,J=9.0 Hz,1H,Ar-H),10.38(s,1H,OH)。元素分析C15H16O5: C,65.21; H,5.84%； 實(shí)測值C, 64.92; H,5.56%。

4-甲基-7-羥基香豆素-3-丙酸乙酯(3d): 白色粉末，m.p. 165～167 ℃。IR(KBr)，σ/cm-1:3 420,2 980,1 723,1 670,1 528,1 494,1 080。1H NMR(DMSO-d6),δ:1.17(t,J=6.7Hz,3H,CH3),2.35(s,3H,CH3),2.46(t,J=7.5 Hz,2H,CH2),2.80(t,J=7.2 Hz,2H,CH2),4.06(q,J=7.0 Hz,2H,CH2),6.68(d,J=1.8 Hz, 1H, Ar-H),6.78(m,1H,Ar-H),7.59(d,J=9.0 Hz,1H,Ar-H),10.41(s,1H,OH)。元素分析C15H16O5: C,65.21; H,5.84%； 實(shí)測值C,65.02; H,5.90%。

7-羥基-4,8-二甲基香豆素-3-丙酸乙酯(3e): 白色粉末，m.p. 166～168 ℃。IR(KBr)，σ/cm-1:3 428,3 010,1 722,1 675,1 280, 790。1H NMR(DMSO-d6)，δ:1.16(t,J=6.7 Hz,3H,CH3), 2.15(s,3H, CH3),2.36(s,3H,CH3),2.46(t,J=7.2 Hz,2H,CH2),2.80(t,J=7.5 Hz,2H,CH2),4.05(q,J=7.1 Hz,2H, CH2),6.85(d,J=8.7 Hz,1H,Ar-H),7.46(d,J=8.8Hz,1H,Ar-H),10.28(s,1H,OH)。元素分析C16H18O5: C,66.19; H,6.25%； 實(shí)測值C,65.85; H,6.12%。

2.2 MF-H2SO4催化Pechmann縮合反應(yīng)

作為一種熱固性材料，蜜胺甲醛樹脂耐水和耐熱性能良好，負(fù)載無機(jī)酸等催化劑具有明顯優(yōu)勢，諸如從底物和產(chǎn)品的混合物中容易分離，可回收并重復(fù)使用，本課題組曾利用MF-H2SO4催化劑快速高效合成了1,3,4-口惡二唑類化合物[11]。

本實(shí)驗(yàn)采用等量的取代酚和β-酮酸酯以及過量的MFR負(fù)載硫酸催化劑，設(shè)定微波輻射功率為800 W，通過Pechmann縮合反應(yīng)制備4-甲基香豆素-3-脂肪酸乙酯的合成工藝進(jìn)行探討，結(jié)果如表1所示。

表1 MF-H2SO4催化Pechmann縮合反應(yīng)制備標(biāo)題化合物

從表1可以看出：在微波輔助下MF-H2SO4能夠有效催化Pechmann反應(yīng)，反應(yīng)不超過8 min，合成收率為85%～93%。與常規(guī)室溫反應(yīng)相比，本實(shí)驗(yàn)條件下微波輔助催化的優(yōu)勢明顯，而且沒有副產(chǎn)物生成。

2. 3 MF-H2SO4催化劑用量對Pechmann縮合反應(yīng)收率的影響

以間苯二酚和乙酰丙二酸二乙酯的反應(yīng)為例，n(酚)∶n(β-酮酸酯)=1∶1, 微波輸出功率為800 W, 微波輻射時(shí)間7 min,改變催化劑的用量, 考察催化劑的量對4-甲基-7-羥基香豆素-3-乙酸乙酯(3a)合成收率的影響, 結(jié)果見表2。

表2 催化劑用量對化合物3a合成收率的影響

由表2可以看出：Pechmann縮合反應(yīng)的合成收率隨催化劑用量增加而增加，加入1.0倍摩爾量MF-H2SO4時(shí)，化合物3a合成收率為81%，若在此體系中加入1.2倍摩爾量，其合成收率則可以提高到92%，進(jìn)一步增加催化劑用量則收率無明顯變化，因此選擇催化劑用量以1.2倍摩爾量為宜。

2.4 MF-H2SO4催化劑重復(fù)利用次數(shù)的影響

以間苯二酚和乙酰丙二酸二乙酯的反應(yīng)為例，即設(shè)定微波輸出功率800 W輻射時(shí)間7 min，加入1.2倍的新樹脂負(fù)載硫酸催化劑或回收處理活化后的樹脂負(fù)載催化劑，進(jìn)行相同的反應(yīng)，考察MF-H2SO4催化劑的回收再利用效果，結(jié)果見表3。

表3 重復(fù)使用硅膠負(fù)載催化劑對化合物3a合成收率的影響

由表3可以看出：隨著重復(fù)使用次數(shù)的增加，目標(biāo)化合物的合成收率有所下降。但重復(fù)使用3次的合成收率仍然較高，說明MF-H2SO4催化劑在Pechmann反應(yīng)中具有潛在的應(yīng)用前景。

3 結(jié) 論

以蜜胺甲醛樹脂負(fù)載硫酸為催化劑，利用微波輻射技術(shù)，能夠顯著加快取代酚和β-酮酸酯之間的縮合反應(yīng)，合成收率達(dá)到85%～93%，而且該催化劑能夠多次使用，因此在Pechmann反應(yīng)中具有潛在的應(yīng)用前景。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Bhat M A, Siddiqui N, Khan S A, et al. Synthesis of triazolothiazolidinone derivatives of coumarin with antimicrobial activity[J]. Acta Pol Pharm, 2009, 66(6):625-632.

[2] Cacic M, Trkovnek M, Cacic F, et al. Synthesis and antimicrobial activity of some derivatives of (7-hydroxy- 2-oxo-2H-chromen-4-yl)-acetic acid hydrazide[J]. Molecules, 2006, 11:134-147.

[3] Augustinea JK, Bombrunb A, Ramappa B, et al. An efficient one-pot synthesis of coumarins mediated by propylphosphonic anhydride (T3P) via the Perkin condensation[J]. Tetrahedron Lett, 2012, 53(33): 4422-4425.

[4] Chan J, Dodani S C, Chang C J. Reaction-based small-molecule fluorescent probes for chemoselective bioimaging[J].Nature Chemistry, 2012, 4: 973-984.

[5] Egan D, O'kennedy R, Moran E, et al．The pharmacology, metabolism, analysis, and applications of coumarin and coumarin-related compounds[J].Drug Metab Rev, 1990, 22(5): 503-529.

[6] Bambal R B, Elliott R L. 7-Alkoxycoumarins as CYP2C9 substrates and activity assay: U S, 6756209 [P]. 2004-6-29.

[7] Li B, Pai R, Di M, et al．Coumarin-based inhibitors of bacillus anthracis and staphylococcus aureus replicative DNA helicase: chemical optimization, biological evaluation, and antibacterial activities[J]. J Med Chem, 2012, 55(24): 10896-10908.

[8] Chodankar N K, Seshadri S. Studies in the vilsmeier-haack reaction. part ⅩⅩⅤ:synthesis of 3-hetaryl coumarins by the application of the vilsmeier-haack reaction[J]. Dyes and pigments, 1985, 6(5): 313-319.

[9] Garazd M M, Garazd Y L, Khilya V P. Neoflavones 2. methods for synthesizing and modifying 4-arylcoumarins [J]. Chem Nat Compd, 2005, 41(3): 245-271.

[10] Rezaei R, Karami M. Microwave promoted rapid dehydration of aldoximes to nitriles using melamine- formaldehyde resin supported sulphuric acid in dry media[J]. Chin Chem Lett, 2011, 22(7):815-818.

[11] Lei Y J, Liu S Y, Li H, et al．Microwave promoted synthesis of 2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazoles using melamine formaldehyde resin supported sulfuric acid[J]. Asian J of Chem, 2013, 25(18): 10454-10456.