氟比洛芬酯在老年患者后路腰椎融合手術(shù)術(shù)后的鎮(zhèn)痛效果觀察

王 強(qiáng),賈瑞芳,孫常太

腰椎后路減壓椎弓根釘內(nèi)固定椎間植骨融合術(shù)是骨科手術(shù)中創(chuàng)傷較大、疼痛程度較重的一種手術(shù)。術(shù)現(xiàn)的疼痛問題不僅給患者造成不愉快的體驗(yàn)，而且使患者因疼痛不能進(jìn)行有效功能鍛煉，劇烈疼痛還增加并發(fā)癥的發(fā)生。特別是對于老年患者術(shù)后疼痛容易誘發(fā)心腦血管意外事件的發(fā)生。目前臨床上一般采用術(shù)后患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia, PCA)。舒芬太尼是目前常用的一種強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥，已廣泛應(yīng)用于自控鎮(zhèn)痛中。但大劑量時常出現(xiàn)呼吸抑制、惡心嘔吐和嗜睡等不良反應(yīng)，增加圍術(shù)期風(fēng)險。氟比洛芬酯是一種新型的非甾體類抗炎藥(non-steroid anti-inflammtory drugs, NSAIDS)，用于術(shù)后鎮(zhèn)痛無中樞抑制作用。為改善術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減少不良反應(yīng)，本手術(shù)組研究了氟比洛芬酯在老年腰椎融合術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用，報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究納入2012年8月～2013年5月北京醫(yī)院骨科行腰椎手術(shù)患者90例。其中男40例，女50例，年齡60～79歲，身體質(zhì)量指數(shù)18～28，美國麻醉醫(yī)師學(xué)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級[1]Ⅰ～Ⅱ級。疾病類型包括腰椎椎管狹窄癥、腰椎椎間盤突出癥、腰椎滑脫癥。均在全身麻醉下行腰椎后路減壓、椎間植骨融合、椎弓根螺釘內(nèi)固定治療。術(shù)前簽署知情同意書，排除術(shù)前持續(xù)應(yīng)用阿片類激動劑、長時間應(yīng)用NSAIDS、對NSAIDS過敏、有消化性潰瘍病史、有重大系統(tǒng)疾病(心力衰竭、肝腎功能不全、凝血功能障礙)及精神疾病患者。

1.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

所有患者按隨機(jī)數(shù)字表分為試驗(yàn)組(F組)和對照組(S組)，試驗(yàn)組又分為F1組和F2組，每組30例。F1組為手術(shù)前后分次靜推氟比洛芬酯100 mg+舒芬太尼(PCA)，F(xiàn)2組為手術(shù)前后分次靜推氟比洛芬酯100 mg+舒芬太尼復(fù)合氟比洛芬酯(PCA)，S組為舒芬太尼(PCA)。所有患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及不良反應(yīng)的評估由對試驗(yàn)不知情的專人進(jìn)行評估。3組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

1.3 用藥方案

所有入選患者均在全麻下接受手術(shù)。麻醉過程：用舒芬太尼0.2 μg/kg，丙泊酚2 mg/kg，順式阿曲庫銨2 mg/kg行麻醉誘導(dǎo)后氣管插管，連接麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，麻醉維持采用吸入七氟烷和間斷給予舒芬太尼，并間斷給予順式阿曲庫銨。縫皮前30 min停用舒芬太尼。手術(shù)結(jié)束前經(jīng)靜脈給予托烷司瓊5 mg。

F1組和F2組在麻醉誘導(dǎo)后手術(shù)開始前0.5 h內(nèi)靜脈給予氟比洛芬酯50 mg，手術(shù)結(jié)束前10 min再次經(jīng)靜脈給予氟比洛芬酯50 mg。

PCA泵的配置方法及設(shè)定：F1組和S組均把舒芬太尼200 μg用生理鹽水稀釋至200 mL。F2組舒芬太尼200 μg加氟比洛芬酯200 mg用生理鹽水稀釋至200 mL?；颊咦钥仂o脈鎮(zhèn)痛劑量3～4 mL, 鎖定時間10 min，背景量1 mL。術(shù)后第1天和第2天經(jīng)靜脈給予托烷司瓊5 mg。如鎮(zhèn)痛泵內(nèi)藥物不足48 h使用，可重復(fù)配置藥液。

1.4 觀察指標(biāo)

①觀察術(shù)后48 h內(nèi)患者的疼痛程度、記錄術(shù)后2 h、6 h、24 h、48 h的疼痛視覺模擬量表(visual analog scale, VAS)評分[2]，0分代表“無痛”，10分代表“可以想象到的最劇烈的疼痛”。如果術(shù)后患者仍有劇烈疼痛主訴且按壓鎮(zhèn)痛泵無效時，予鹽酸哌替啶50 mg肌注。②記錄術(shù)后24 h、48 h舒芬太尼用量。③記錄患者術(shù)后的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、嗜睡、頭暈、心血管意外、消化性潰瘍等。④術(shù)后48 h傷口引流量。

表1 3組患者的一般資料比較

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié) 果

2.1 鎮(zhèn)痛效果

3組患者術(shù)后不同時間點(diǎn)VAS評分見表2。術(shù)后2 h、6 h、24 h、48 h試驗(yàn)組F1組和F2組VAS評分均較對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，F(xiàn)2組術(shù)后24 h和48 h的VAS評分低于F1組的VAS評分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 鎮(zhèn)痛補(bǔ)救和舒芬太尼用量

表3顯示3組患者中對照組有5例患者在術(shù)后48內(nèi)因鎮(zhèn)痛不足，肌注了杜冷丁，F(xiàn)1組和F2組沒有患者術(shù)后要求鎮(zhèn)痛補(bǔ)救(P<0.05)。術(shù)后24 h和48 h 的舒芬太尼，F(xiàn)1組和F2組均少于對照組(P<0.05)，F(xiàn)2組比F1組有減少趨勢，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

分別統(tǒng)計(jì)3組患者術(shù)后48 h內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的情況(見表4)，個別患者用藥過程中同時或先后出現(xiàn)2種或2種以上癥狀，按1例統(tǒng)計(jì)。48 h內(nèi)，實(shí)驗(yàn)組F1組和F2組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組S組(P<0.05)。

表23組患者VAS評分

Tab.2 VAS scores of patients in 3 groups

分組Groups術(shù)后2 hPostoperative 2 h術(shù)后6 hPostoperative 6 h術(shù)后24 hPostoperative 24 h術(shù)后48 hPostoperative 48 hS組Group S4.0±0.94.8±1.34.4±1.34.0±1.2F1組Group F11.8±0.7?2.6±1.1?3.0±1.2?2.9±1.3F2組Group F21.7±0.8?2.5±0.9?1.9±0.8?△1.7±0.9?△

注：*與S組比較，P<0.05; △與F1組比較，P<0.05

Note：*Compared with Group S,P<0.05; △Compared with Group F1,P<0.05

表3 3組患者術(shù)后疼痛補(bǔ)救次數(shù)和舒芬太尼用量的比較

注：*與S組比較，P<0.05

Note：*Compared with Group S,P<0.05

表4 3組患者術(shù)后不良反應(yīng)

注：*與S組比較，P<0.05

Note：*Compared with Group S,P<0.05

2.4 術(shù)后48 h內(nèi)傷口引流量

S組術(shù)后48 h內(nèi)傷口引流量為(350.2±51.9)mL，F(xiàn)1組術(shù)后48 h內(nèi)傷口引流量為(341.3±59.8)mL，F(xiàn)2組術(shù)后48 h內(nèi)傷口引流量為(362.8±60.4)mL。3組患者術(shù)后48 h內(nèi)引流量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

3.1 疼痛產(chǎn)生機(jī)制及其對腰椎患者術(shù)后的影響

疼痛是伴隨著現(xiàn)有的或潛在的組織損傷而產(chǎn)生的一種不愉快的感覺和情緒上的感受。術(shù)后的急性疼痛是主要是由于手術(shù)創(chuàng)傷帶來的傷害性刺激，作用于神經(jīng)末梢后，經(jīng)過傳導(dǎo)束(脊髓)傳至大腦，形成疼痛感覺。

除了上述疼痛產(chǎn)生的機(jī)制外，近年來的研究表明外周敏化和中樞敏化過程在疼痛的發(fā)生機(jī)制中起著重要作用[3-4]。外周敏化是指在組織損傷和炎癥反應(yīng)時，受損部位的細(xì)胞如肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等釋放多種炎癥介質(zhì)。同時，傷害性刺激本身也可導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放。這些因素使平時低強(qiáng)度的閾下刺激也可導(dǎo)致疼痛。中樞敏化是指組織損傷后，鄰近部位未損傷區(qū)對機(jī)械刺激的反應(yīng)也增強(qiáng)，即所謂的繼發(fā)性痛覺過敏。這是因疼痛發(fā)生后，有許多神經(jīng)遞質(zhì)作用于脊髓的多種受體，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生可塑性變化，脊髓背角神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)，也即中樞敏化過程。

后路腰椎融合內(nèi)固定手術(shù)的創(chuàng)傷范圍較大，手術(shù)對皮膚、肌肉、韌帶、棘突、椎板及椎間盤等切除剝離，致使局部及血漿中致痛物質(zhì)水平升高，刺激外周感受器，產(chǎn)生外周性疼痛；另外手術(shù)對神經(jīng)根的牽拉和激惹也可直接刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起中樞性疼痛。此外，外周損傷可引起感受器受到炎癥因子刺激，將傷害性感覺沖動上傳到脊髓，大腦，導(dǎo)致術(shù)后早期中樞痛覺敏化，痛閾降低，從而進(jìn)一步加重中樞性疼痛[5-6]。這些特點(diǎn)使得后路腰椎融合內(nèi)固定術(shù)屬于疼痛程度較重的手術(shù)，對這類手術(shù)患者進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛時，常規(guī)劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥可能無法滿足術(shù)后疼痛的需求。對于老年患者大劑量的阿片類鎮(zhèn)痛藥物可能會導(dǎo)致呼吸抑制。

而手術(shù)后的鎮(zhèn)痛不足，可以激活交感系統(tǒng)，增加兒茶酚胺類物質(zhì)釋放，使患者圍術(shù)期血壓升高、心率加快。容易誘發(fā)老年患者的心肌缺血、梗死和心律失常等事件的發(fā)生。術(shù)后的劇烈疼痛，使患者懼怕深呼吸和咳嗽，從而易引起肺炎和肺不張。術(shù)后疼痛還不利于患者早期下床活動，延長住院時間等。由于接受后路腰椎融合內(nèi)固定術(shù)的患者相當(dāng)部分年齡偏大，合并癥較多，對于這些原本就存在一定程度的心血管疾病和呼吸疾病的患者，術(shù)后鎮(zhèn)痛不足的風(fēng)險就尤其明顯。選擇合理的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物和鎮(zhèn)痛策略，對于老年患者后路腰椎融合內(nèi)固定手術(shù)就尤其重要。

3.2 鎮(zhèn)痛藥物和策略

阿片類藥物是目前臨床及麻醉中主要的術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物，作用于中樞阿片受體，產(chǎn)生較強(qiáng)的中樞性鎮(zhèn)痛作用。但此類藥物的一個主要問題是容易引起惡心、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡和胃腸道蠕動減慢等不良反應(yīng)，而且具有成癮性，這是臨床醫(yī)師應(yīng)用此類藥物的一個最大顧慮。舒芬太尼是芬太尼家族中鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)、鎮(zhèn)痛持續(xù)時間最長的阿片受體激動劑，已廣泛應(yīng)用于術(shù)后自控鎮(zhèn)痛中，盡管如此，在應(yīng)用單純舒芬太尼鎮(zhèn)痛時，還是會存在鎮(zhèn)痛不足的情況，單純依靠增加阿片類藥物的劑量，又容易發(fā)生術(shù)后呼吸抑制，尤其是對于高齡患者較多的腰椎手術(shù)患者，這種危險就更高，故應(yīng)采取多種藥物聯(lián)合應(yīng)用的多模式鎮(zhèn)痛方法。

多模式鎮(zhèn)痛即通過使用不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物或不同的鎮(zhèn)痛措施，來提高術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性，并減少阿片藥物用量和不良反應(yīng)[7]。NSAIDs是多模式鎮(zhèn)痛中最常用的一種藥物，它主要是通過抑制末梢前列腺素的早期合成，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，減輕手術(shù)的炎癥反應(yīng)，從而減少末梢的傷害性感受抑制外周痛覺敏化，使手術(shù)引起的炎癥和疼痛得到改善并將這種鎮(zhèn)痛效果延至術(shù)后[8]。NSAIDs藥物在產(chǎn)生消炎鎮(zhèn)痛作用的同時，對患者的意識沒有影響，不產(chǎn)生呼吸抑制，在提高鎮(zhèn)痛效果的同時可以減少阿片類藥物的用量及不良反應(yīng)[9-10]。

不僅如此，在疼痛刺激出現(xiàn)之前，預(yù)防性應(yīng)用NSAIDS，還可以部分阻斷疼痛介質(zhì)和信號向中樞的傳導(dǎo)，抑制中樞痛覺敏化，從而起到超前鎮(zhèn)痛的效果[11-12]，這一作用可能與NSAIDS對N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDA)的抑制有關(guān),后者與中樞敏化的發(fā)生以及外周感受區(qū)域的擴(kuò)大等現(xiàn)象密切相關(guān)[13]。臨床和研究證實(shí)，術(shù)中使用阿片類藥物，也可導(dǎo)致術(shù)后患者的痛覺過敏，這一機(jī)制可能與阿片藥耐受和中樞NMDA激活等有關(guān)[14]。痛覺過敏可以增加患者術(shù)后鎮(zhèn)痛泵的阿片類藥物用量，從而增加相應(yīng)的不良反應(yīng)，而NSAIDS通過抑制前列腺素合成而部分抑制NMDA，而表現(xiàn)出對術(shù)中阿片類藥物導(dǎo)致的痛覺過敏也有抑制作用[6]。

3.3 氟比洛芬酯在鎮(zhèn)痛中的作用

作為NSAIDS的新型藥物，氟比洛芬酯是一種脂微球制劑，氟比洛芬經(jīng)過脂質(zhì)微球包裹，改變藥物在體內(nèi)的分布，使藥物具有靶向性、選擇性地聚集在手術(shù)切口及炎癥部位，隨后被前列腺素合成細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞攝取，氟比洛芬酯從脂微球中釋放出來，在羧基酯酶作用下迅速水解生成其活性代謝產(chǎn)物氟比洛芬，通過降低外周環(huán)氧化酶和前列腺素合成酶敏感性，從而減少痛覺神經(jīng)對內(nèi)源性炎性因子的反應(yīng)，抑制外周和中樞的痛覺敏化而發(fā)揮靶向抗炎鎮(zhèn)痛作用[15-16]。

氟比洛芬酯給藥后5 min水解為氟比洛芬， 6～7 min血藥濃度達(dá)高峰，半衰期為5.6 h。對于創(chuàng)傷不大的手術(shù)，于手術(shù)開始前或術(shù)畢應(yīng)用都可取得較好的效果，而且術(shù)前使用比術(shù)畢使用效果更好[17-18]。由于NSAIDs類藥物在鎮(zhèn)痛時具有封頂效應(yīng)，單獨(dú)使用僅用于輕、中度疼痛治療，對于重度疼痛的治療常需要聯(lián)合阿片類藥物應(yīng)用，可使術(shù)后阿片類藥物用量減少20%～50%[19]。研究證實(shí)，阿片類藥物與氟比洛芬酯聯(lián)合用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，效果確切，阿片類藥物用量減少，不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于單用阿片類藥物者[20]。

本研究于術(shù)前應(yīng)用氟比洛芬酯50 mg，旨在希望發(fā)揮其超前鎮(zhèn)痛的效果。由于氟比洛芬酯半衰期較短，對于后路腰椎融合內(nèi)固定這樣創(chuàng)傷較大，手術(shù)時間較長的手術(shù)，單次應(yīng)用氟比洛芬酯效果可能不明顯，建議術(shù)畢再次應(yīng)用氟比洛芬酯50 mg。本研究中，試驗(yàn)組F1和F2組的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果均優(yōu)于對照組，術(shù)后2 h和6 h試驗(yàn)組F1和F2的鎮(zhèn)痛效果無明顯差異，但在術(shù)后24 h和48 h，試驗(yàn)組F2的效果優(yōu)于F1組，這可能與氟比洛芬酯的作用持續(xù)時間有關(guān)，因此對于疼痛程度較強(qiáng)且持續(xù)時間較久的手術(shù)，建議在鎮(zhèn)痛泵中復(fù)合氟比洛芬酯，以維持其有效血藥濃度[16]。本研究也再次證實(shí)復(fù)合氟比洛芬酯進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，可以降低術(shù)后阿片類藥物的用量，從而減少相關(guān)的不良反應(yīng)，諸如嗜睡和頭暈等。本研究中對照組有3例出現(xiàn)嗜睡，雖然這幾例患者都沒有發(fā)生呼吸抑制，但是這也增加了患者術(shù)后的潛在風(fēng)險。

另外，非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑對凝血功能尤其是血小板的影響一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的問題。腰椎融合手術(shù)往往出血量大，術(shù)后切口引流量通常是影響手術(shù)成敗的重要因素之一，因此要避免或慎用有可能增加術(shù)后出血的藥物。在本研究中術(shù)后48 h傷口引流量3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這也進(jìn)一步證實(shí)了術(shù)后大劑量使用氟比洛芬酯并未出現(xiàn)出血量增加的危險[21]，從而為臨床外科醫(yī)生術(shù)后常規(guī)較大劑量使用氟比洛芬酯提供了客觀依據(jù)。

本研究顯示對于老年腰椎后路融合術(shù)應(yīng)用氟比洛芬酯復(fù)合舒芬太尼進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛，在提高鎮(zhèn)痛效果的同時，可以降低舒芬太尼用量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。鎮(zhèn)痛泵內(nèi)復(fù)合氟比洛芬酯持續(xù)鎮(zhèn)痛的效果較僅術(shù)前預(yù)注和術(shù)畢給予氟比洛芬酯的效果更佳。

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